胰岛素临床医用课件

1、胰岛素的临床应用内分泌科 1什么是糖尿病？糖尿病是一组由遗传和环境因素相互作用而引起的临床综合征。高血糖是其主要特征。糖尿病整个问题的中心是糖分无法在体内被“消化”或“储存起来”，其中的关键是胰岛素的作用出现了问题。表现为胰岛素的绝对或相对不足，以及靶细胞对胰岛素的敏感性降低，导致糖、蛋白质、脂肪等一系列代谢紊乱。2治疗治疗目标（1）纠正代谢紊乱，消除临床症状，维持良好的营养状况及正常的生活质量与工作能力，保障正常的生长发育（2）防止急性代谢紊乱发生（3）预防、延缓慢性并发症的发生、发展治疗措施：饮食、运动、药物、教育、血糖监测3胰岛素结构胰岛素是由51个氨基酸组成的双链多肽激素分子量为573

2、4道尔顿A链：21氨基酸；B链：30氨基酸酸性，等电点为5.3不同物种的胰岛素，氨基酸组成不同5不同物种胰岛素氨基酸组成上的差别B30A8A10人胰岛素苏氨酸苏氨酸异亮氨酸猪胰岛素丙氨酸苏氨酸异亮氨酸牛胰岛素丙氨酸丙氨酸缬氨酸GLyLIeValGluGLnCysThrSerLleCysSerLeuTyrGlnLeuGluAsnTyrCysAsn15101521PheValAsnGlnHisLeuCysGlySerHisLeuValGluAlaLauTyrCysLeuValCysGlyGluArgGlyPhePheTyrThrProLysThr151015202530SSSS6 胰岛素的历史19

3、21年Banting 等人给切除胰腺的狗注射了胰腺提取物，血糖水平有明显下降1922年首例临床使用：14岁的男孩，处于死亡边缘，接受纯化的胰腺提取物注射-血糖正常，生存到27岁开创人类胰岛素治疗的先河，挽救了无数糖尿病病人生命1923年开始生产第一代胰岛素制品（RI），主要是从动物（猪或牛）的胰腺提取并纯化而成。7 胰岛素的历史1935年用重结晶法制备出结晶胰岛素第二代胰岛素1936年制备出中性鱼精蛋白胰岛素Neutral Protamine insulin Hagedorn (NPH)胰岛素与鱼精蛋白结合后，胰岛素的作用持续时间可以被有效地延长，称为中效胰岛素，又将其称为NPH。鱼精蛋白与胰

4、岛素二者的量相匹配，鱼精蛋白无多余，只需加微量的锌使制剂稳定NPH与RI混合应用时，由于无多余的鱼精蛋白，故RI不被吸附，以短效形式存在 8 胰岛素的历史80年代通过基因工程生产出人胰岛素是将人胰岛素基因植入到酵母或大肠杆菌中，酵母或杆菌生长繁殖时就会产生人胰岛素10胰岛素类似物1、速效胰岛素类似物赖脯胰岛素（Lispro，优泌乐） B28脯氨酸与B29位赖氨酸互换，呈单体存在门冬胰岛素 (Aspart，诺和锐) B28以天门冬氨酸取代脯氨酸，皮下注射后迅速成为单体2、长效胰岛素类似物地特胰岛素（Detemir） B链29位上增加一个十四碳烷酰基，与血浆白蛋白结合甘精胰岛素（Glargine）

5、 A链21位以甘氨酸取代天门冬氨酸，B链30位加上两个精氨酸12常规人胰岛素迅速解离胰岛素类似物Aspart，Lispro峰值时间=80120 分峰值时间=4050 分毛细血管壁皮下组织14长效胰岛素类似物 来得时（甘精胰岛素）GlyAsn-A-链15152025151015203010ArgArgB-链延长替换在人胰岛素A21位由甘氨酸替代天门冬氨酸，B31-B32增加了2个精氨酸。15来得时24小时有效的作用机制 澄清溶液 (pH 4.0) 皮下(pH 7.4)注射后沉淀析出 六聚体缓慢释放 作用时间持久达24小时 澄清溶液 pH4pH 7.4微颗粒分解毛细血管胰岛素吸收入血六聚体二聚体单

6、聚体10-3 M10-5M10-8 M16目前临床常用的胰岛素分类按来源不同分类按药效时间长短分类按胰岛素纯度分类按胰岛素浓度分类17常用胰岛素剂型 按来源不同分类动物胰岛素人胰岛素（基因胰岛素）猪胰岛素（普通胰岛素，长效胰岛素）牛胰岛素诺和灵（丹麦）优泌林（美国）甘舒霖（中国）胰岛素类似物超长效胰岛素类似物（来得时）超短效胰岛素类似物（诺和锐）双相胰岛素类似物（诺和锐30） （我国不用）18结晶胰岛素 从猪或牛胰腺中提取并经结晶方式生产纯化胰岛素单峰胰岛素 从猪或牛胰腺中提取并经过层析分离获得单组分胰岛素人胰岛素 人工生物合成 常用胰岛素剂型 按胰岛素纯度分类20U-40 40U/ml，用于

7、常规注射U-100 100U/ml，用于胰岛素笔或胰岛素泵常用胰岛素剂型 按胰岛素浓度分类21常用胰岛素制剂和作用特点胰岛素制剂起效时间峰值时间作用持续时间短效胰岛素（RI）1560min24h58h速效胰岛素类似物（门冬胰岛素）1015min12h46h速效胰岛素类似物（赖脯胰岛素）1015min11.5h45中效胰岛素（NPH）2.53h57h1316h长效胰岛素（PZI）34h810h长达20h长效胰岛素类似物(甘精胰岛素)23h无峰长达30h预混胰岛素（HI 30R,HI 70/30）预混胰岛素（HI 50R）0.5h0.5h2-12h23h1424h1024h预混胰岛素类似物 ( 预

8、混门冬胰岛素30) 1020 min1-4h1424h预混胰岛素类似物 (预混赖脯胰岛素25) 15min1.53h1624hJoslin糖尿病学（第14版）23胰岛素治疗胰岛素治疗是控制高血糖的重要手段胰岛素治疗的患者需加强教育坚持生活方式干预自我血糖监测低血糖危险因素、症状和自救措施24胰岛素治疗的方案补充治疗替代治疗短程治疗26晚睡前补充胰岛素的建议继续白天口服降糖药物。晚10点注射中效或长效胰岛素。初始剂量为 0.2 U/kg监测血糖 3日后调整剂量，每次调整量在 2-4u空腹血糖控制在 4-8 mmol/L(个体化)27胰岛素治疗的方案补充治疗替代治疗短程治疗28替代治疗的方案选择

9、两次注射/日方法：起始的胰岛素剂量一般为0.4-0.6 U/kg体重/日，按1:1的比例分配到早餐前和晚餐前优点：简单，午餐前不注射，适合上班上学者缺点：1）早餐后2h血糖满意时11Am左右低血糖； 2）午饭后血糖很难控制3）晚餐前NPH过量前半夜低血糖 NPH不足FPG控制不满意两次预混或自己混合R中长效30接近生理状态,上午和下午控制好。 缺点： 量大时 12Am-3Am低血糖 NPH晚餐前 量小时 FBG控制不好替代治疗的方案选择三次注射/日早餐前 午餐前 晚餐前 R R R + NPH (30R或50R)31替代治疗的方案选择经典的胰岛素替代模式。缺点：注射次数过多， 患者不愿接受，

10、难以长期坚持。四次注射/日早餐前 午餐前 晚餐前 睡前 R R R NPH32两次NPH占3050日剂量，三次R占其余部分。皮下注射给药方式中最符合生理模式的给药方式。替代治疗的方案选择五次注射/日早餐前 午餐前 晚餐前 睡前 R R R NPH NPH需要更多次数的胰岛素注射给药：胰岛素泵治疗。33胰岛素治疗的方案补充治疗替代治疗短程治疗34胰岛素的短程治疗目前主要用于糖尿病初诊、高血糖的治疗多应用胰岛素替代的强化治疗方案应用胰岛素强化治疗34周，可诱导T2DM“蜜月期”，以后停用胰岛素，生活方式控制和少量口服降糖药，可以维持较长时间血糖良好控制 35胰岛素初始剂量的确定与分配一日总量（空腹

11、血糖克数0.1）23 体重公斤数1型病人按0.50.8u/Kg体重；2型初始剂量按0.30.8u/Kg体重 一般从每日1824 单位开始开始胰岛素治疗时宜用短效胰岛素，初始剂量宜小根据具体病情估计，做到个体化36胰岛素治疗方案的调整主要依据血糖监测 空腹、三餐后2小时、睡前22:00（五点监测法） 必要时监测其他时间点调整幅度： 每次调整26单位调整目标：空腹血糖4.46.1 mmol/L （老年人7.8）餐后血糖4.47.8 mmol/L （老年人11.1）睡前血糖5.67.8 mmol/L37胰岛素治疗常见的不良反应低血糖反应：剂量过大，进食少或运动过敏反应胰岛素引起局部反应：注射部位皮肤

12、红肿、发痒、皮下硬结屈光不正胰岛素浮肿体重增加38传统注射器 笔形注射器 高科技电子给药器 胰岛素注射系统的发展 1922年1985年1999年胰岛素泵39胰岛素强化治疗系统：胰岛素泵持续皮下胰岛素输注Continuous Subcutaneous Insulin Infusion CSII胰岛素泵能模拟正常胰腺的胰岛素分泌模式，持续24小时向患者体内输入微量胰岛素40胰岛素泵发展历程在过去的20年中，超过30家公司进行过胰岛素泵的研制和生产414243世界上最小的带泵者 -5周大的婴儿44传呼机大小，轻便。接收来自葡萄糖感应探头的信号，将每五分钟的平均血糖值存储起来。每天用四次以上的指血值加

13、以校准佩带三天 (72 hrs)每天自动记录288个血糖值 血糖记录器 CGM45血糖监测和胰岛素分泌的联动46双C 闭环发展的四个阶段:双C体外开环系统双C体外半闭环系统双C人工胰-外置闭环双C人工胰-内置闭环47植入下腹部的皮肤下面，并向腹膜腔输送胰岛素植入式传感器 (位于静脉内) 与一个植入式泵连接 植入式泵 系统预期具备一种高级算法，自动调节血糖控制能力植入式人工胰腺长期传感器系统1 Investigational use only. Not reviewed for safety and efficacy by the United States Food and Drug Admi

14、nistration.2 Future product concept not currently available for investigational use. Has not been reviewed by the U.S. FDA.系统预期将会使用实时读数控制胰岛素的输注 植入式泵和长期传感器CGM+CSII: 双C人工胰-内置闭环48胰岛素的非注射剂型吸入胰岛素把药制成极细的粉末，再使用特殊的装置吸到肺中。由于胰岛素是外来的蛋白质，容易造成气管损伤。吸入型胰岛素2年前已经在美国上市了，但让人遗憾的是，由于存在肺癌风险，该药被美国食品和药品管理局（FDA）加了黑框警告，已于去年退

15、出了市场。目前还有新的产品在研发之中。49胰岛素的非注射剂型口服胰岛素胰岛素是蛋白质多肽类药物，如果口服，在消化道内会被蛋白水解酶分解、消化，失去生物学活性；口服胰岛素制剂的研究结果表明，如果把药物分子适当包裹，就能起到保护作用并能促进药物吸收利用。已有商品型胰岛素在进行各临床试验。口服胰岛素的生物利用度仅仅是注射方式的1%现阶段难以获得突破性进展。50From Evolution to Revolution CSII Insulin DeliveryCGM Glucose Monitoring199920032005198519831992199619981999200220032004MiniMed Paradigm 515/715 Introduced the Medtronic CareLink Therapy Management System for Diabetes web-based software.MiniMed Paradigm 512/712 Introduced the Bolus Wizard calculator which calculates patients recommended bolus amount.MiniMed Paradigm 511 New E-Z path menu system is even