精神分裂症的非抗精神病药物治疗课件

1、精神分裂症的非抗精神病药物治疗周东丰1基本病理机制假说神经发育异常神经传递异常神经退行性变2hypothalamusdcNucleus accumbensTegmentumbSubstantia nigraBasal Gangliaa神经传递异常的表现DOPAMINE PATHWAYS10-7Stahl S M, Essential Psychopharmacology (2000)3发育异常遗传和环境相互作用 遗传方式尚不清楚，多基因遗传可能性大5发育异常的表现选择异常迁移异常突触连接异常6good neuronal selection= healthy neuron= defective

2、neuronbad neuronal selection4-6选择异常7bad migrationgood migration4-7迁移异常8正确连线10abnormal DNAabnormal DNA11错误连线4-9Stahl S M, Essential sychopharmacology (2000)12too much neurotrans-mission.can lead to dendritic death4-21Stahl S M, Essential Psychopharmacology (2000)14“pruning” out of controlA disease ma

3、y let the normal process of pruning get out of control. The disease can cause the neuron to be “pruned to death.”4-22DA过度传递引起细胞凋亡15神经退行性变细胞死亡GABA神经元发育不足，谷氨酸神经元过渡释放先天因素和后天因素导致免疫过度激活神经过度兴奋的毒性作用钙离子大量内流自由基大量生成细胞死亡16over excitation due to glutamate10-27Stahl S M, Essential Psychopharmacology (2000)17exce

4、ss calcium activates enzyme10-28Stahl S M, Essential Psychopharmacology (2000)18free radicals begin destroying the cell10-30Stahl S M, Essential Psychopharmacology (2000)20finally, free radicals destroy the cell10-31Stahl S M, Essential Psychopharmacology (2000)21精神分裂症治疗药物治疗，主要改变传递异常，不能改变发育异常和阻断退行性变

5、针对退行性变的非抗精神病药物治疗免疫调节剂自由基俘获剂或清除剂非药物治疗2324迄今为止尚不清楚两个主要假说多巴胺增敏神经退行性变TD的病理机制25多巴胺增敏假说TD 是继发于大脑对神经阻滞剂的反应DA突触后受体被上调，即为增敏DA过度激活在临床上表现为 TD26多巴胺增敏假说的局限性服用神经阻滞剂患者中只有部分发生TD 在减停神经阻滞剂后TD反而加重 现有针对DA增敏的治疗不能改善TD症状27TD的神经退行性变假说接受神经阻滞剂患者运动环路发生神经兴奋性毒性作用，涉及机体的两个系统自由基氧化代谢异常神经保护系统28神经保护因素机体自身有神经保护机制BDNF, NGF等具有保护神经元防止细胞凋

6、亡和坏死，促进神经元的可塑性，包括防止凋亡和促进再生30精神分裂症和 TD的关系TD 是由抗精神病药物使用产生的副作用随着疾病进程可使TD增加，原有TD症状加重有文献报道从未使用抗精神病药物的首发精神分裂症患者表现出TD症状，提示患者自身抗氧化防御机制有缺陷TD随年龄增长而加重，提示老化可以加重运动环路神经元损害31有待解决的理论问题神经阻滞剂是否导致过度氧化？神经阻滞剂对运动环路神经元的损害是否由于药物导致过度氧化？服用抗氧化剂是否有神经保护作用并通过减低氧化应激水平而减轻TD症状?32目的：给TD模型动物维生素E和有抗氧化作用的中药治疗记录动物运动，考察抗氧化药物是否减轻TD模型的多动行为

7、比较对照、模型和治疗动物脑运动环路神经元雕亡程度测定血浆 SOD和自由基代谢产物 MDA浓度在治疗前后的变化，考察药物治疗是否通过抗氧化发挥神经保护作用并减轻TD动物实验33TD 动物模型 Diana 1990SD大鼠Haloperidol (2mg/kg I.P.) 9周 测量口部空嚼行为（VCMs）34治疗程序所有药物或对照物均通过灌胃5ml/kg/day. 32 大鼠分为4组如下：对照：溶剂 + 盐水 模型：溶剂 +氟哌啶醇 治疗1：中药 +氟哌啶醇 治疗2: Vitamin E + 氟哌啶醇 35生化和免疫组化9周疗程结束后乙醚麻醉取腹主动脉血浆测SOD活性，血清测自由基代谢产物 MD

8、A浓度脑切片Bcl2/Bax免疫组化，观察额叶和基底结36The curve of VCMsCompared with the model group, * p0.0537The changes of plasma SOD in TD model rats after medication of VitE and CMCompared with the model group, * p0.0538The changes of serum MDA in of TD model rats after medication of VitE and CMCompared with the model

9、group, * p0.0539 Bax positive neurons40 目的：TD患者是否比非TD者认知损害更严重TD于非TD患者自由基代谢酶 SOD、Gpx、CAT 活性和自由基代谢产物MDA比较维生素E和中药对TD疗效以及治疗前后以上酶和代谢产物的变化探讨自由基代谢和TD的关系和对TD可能的抗氧化治疗临床研究41方法用PANSS评临床精神病理症状The severity of AIMS 评TD测定治疗前后血浆 SOD, GPx, CAT, 血清 MDA, BDNF 42双盲对照治疗随机分组：维生素E 39例，中药36例，安慰剂38例固定剂量，外观相同胶囊，其中VE T.I.D治疗1

10、2周43结果 TD 比非TD认知损害更重TD比非TD自由基代谢异常严重，而精神分裂症患者均比正常人氧化应激水平高神经保护因子BDNF水平和TD严重成度负相关两种治疗均改善TD症状和氧化应激水平44The plasma SOD, Gpx in the patients with TD, non-TD and normal controls *compared with NCT, p0.05 # compared with the TD, p0.0545*compared with NCT, p0.05 # compared with the TD, p0.05The plasma CAT and

11、 MDA levels in the patients with TD, non-TD and normal controls46The serum BDNF levels in the patients with TD, non-TD and normal controls# p0.05; * p0.01; * p0.00147The relationship between the severity of TD and the serum BDNF levels in the patients with TDr=-0.359 P0.00148Result 3.Effect of Vitmi

12、nE, CM and Placebo on the patients of AIMS total scoresComparison between before treatment and after , * P治疗后左侧边缘叶和扣带回 65认知矫正治疗认知矫正治疗（CRT）：研究证实能显著改善精神分裂症的认知缺陷；改善灵活性和记忆；66 精神分裂症认知矫正治疗（CRT）的前期研究：谭淑平博士课题：手册式认知矫正治疗的引进和初步疗效验证，证明其对慢性精神分裂症认知缺陷有效，社会功能有改善，同时对工作记忆相关脑区的认知激活情况有改善。工作基础 CRT研究67对妄想症状有效（Medalia,2002）；提高自知力及药物依