左洛复用于躯体疾病伴抑郁的治疗

1、左洛复用于躯体疾病伴抑郁的治疗躯体疾病伴抑郁是2014年APA关注的话题2本次APA有多个关于躯体疾病伴抑郁的话题，主要涉及：糖尿病伴抑郁心血管疾病伴抑郁帕金森病伴抑郁抑郁可发生在卒中的各个阶段51项研究Meta分析结果2有研究显示，卒中入院后1-2周伴发抑郁的患者比例可高达41%1(卒中后1个月内)(卒中后1-6个月)(卒中后6个月以上)1、Spalletta G, et al. J Neurol. 2002; 249(11):154115512、Hackett ML, et al. Stroke. 2005; 36(6): 1330-1340 1977-2002年期间发表于96种期刊中的5

2、1项临床研究的Meta分析分析结果显示，在卒中后1个月内、1-6个月以及6个月以上，抑郁的发生率分别为32%、34%和34% 睡眠障碍1焦虑、易怒1悲伤、哭泣1,2注意力难以集中，记忆力下降1自杀观念和行为11、Klinedinst NJ,et.al. J Neurosci Nurs. 2012; 44(2): 72-812、Zavoreo I, et.al. Acta Clin Croat. 2009; 48(3): 329-33卒中后抑郁的临床表现兴趣减退1*卒中后抑郁患者日常生活活动能力显著受损Robert G, et al. Neuropsychopharmacology: The F

3、ifth Generation of Progress. Chapter 81: Depression and the Medically Ill. 1179-1185一项对25例卒中后抑郁患者和38例卒中后无抑郁患者的2年随访研究研究结果显示，卒中后抑郁患者的日常生活活动能力的恢复显著低于无抑郁患者*P0.01JHFI：Johns Hopkins Functioning Inventory，约翰霍普金斯功能量表，用于评估日常生活活动能力卒中后抑郁降低卒中患者的生活自理能力BI: 巴氏指数，用于评估患者个人日常生活自理能力。评分范围0-100，0分代表患者在生活自理和活动方面完全依赖他人，10

4、0分代表患者个人生活完全自理一项前瞻性长期研究，评估卒中后抑郁与卒中患者生活自理能力之间的关系，研究纳入医院卒中单元中卒中患者181例研究结果显示，卒中患者的个人日常生活自理能力与卒中后抑郁显著相关Brown C, et al. Acta Neurol Scand. 2011; 1-7. 患者出院后21周(n=181)卒中后30.5个月(n=123)卒中后121个月(n=146)卒中不伴抑郁患者卒中伴抑郁患者*P0.05BI评分卒中后抑郁与卒中患者生活自理能力的关系抑郁增加卒中患者的死亡风险一项84例卒中患者参与的为期15个月的随访研究，评估卒中后抑郁对死亡率的影响研究结果显示，卒中后抑郁患者

5、的死亡率随着抑郁程度的加重而增加Morris PL, et, al. Aust N Z J Psychiatry. 1993; 27(3): 443-449 死亡率(%)卒中后抑郁与死亡率的关系卒中后抑郁早期治疗躯体功能改善程度J Nerv and Ment Dis. 2003; 191(10): 645-652一项为期24个月的临床研究，入选62例卒中抑郁患者，对比早期(卒中1个月内)和晚期(卒中1个月后)抗抑郁治疗对卒中患者躯体功能的改善程度研究结果显示，早期治疗组患者的躯体功能改善程度优于晚期治疗组，并在2年的随访中疗效持续，而晚期治疗组在随访1年左右开始出现恶化FIM：功能独立量表，评

6、估患者日常生活能力45505560 65 70基线3个月早期(卒中1个月内)24个月晚期(卒中1个月后)FIM分值时间(月)12个月早期和晚期抗抑郁治疗的对比研究2010版APA指南：各类抗抑郁剂的疗效大致相当，选用抗抑郁剂主要取决于预期的药物副反应、安全性、患者对药物副反应的耐受性及药理学特点循证证据显示：各类抗抑郁剂的疗效大致相当选用抗抑郁剂主要取决于预期的药物副反应、安全性、患者对药物副反应的耐受性及药理学特点(如：半衰期、对P450酶的作用、其他药物相互作用)等选择抗抑郁剂应考虑患者的躯体状况Practice Guideline for the Treatment of Patient

7、s With Major Depressive Disorder . 2010治疗卒中后抑郁时， 需要考虑抗抑郁剂与抗凝剂(抗血小板)之间的相互作用治疗发生在卒中后的抑郁症状时，需考虑抗抑郁剂与抗凝剂(包括抗血小板药物)之间的相互作用Practice Guideline for the Treatment of Patients With Major Depressive Disorder . 2010抑郁合并躯体疾病及老年患者用药，需注意药物相互作用Practice Guideline for the Treatment of Patients With Major Depressive D

8、isorder . 2010老年人用药需注意药物相互作用及不良反应识别老年患者躯体状况非常重要，关系到对抗抑郁药物的选择老年患者可能对部分不良反应较敏感(如低血压、抗胆碱能作用)抑郁合并躯体疾病需注意药物相互作用认识及确认患者的躯体情况与抑郁之间的相互作用非常重要临床评估应考虑抗抑郁药物及治疗躯体疾病的药物之间任何可能的相互作用药物CYP 2D6CYP 2C9CYP 2C19CYP 1A2CYP 3A4舍曲林0000西酞普兰0000艾司西酞普兰0000氟西汀氟伏沙明帕罗西汀文拉法辛0000度洛西汀0000常用抗抑郁药物对P450酶的影响抗抑郁药对CYP(450)异构酶的抑制作用0=可忽略不计；

9、+轻度影响；+中度影响；+ 重度影响Rene Schellander, et al. Pharmacology 2010; 86(4): 203215CYP450酶是药物代谢重要的环节，对P450酶的抑制作用将影响药物相互作用一项病例对照研究，从美国5个州(加利福尼亚、弗罗里达、纽约、俄亥俄州及宾夕凡尼亚州)的医疗保险及医疗补助中心取得1999年至2005年的数据进行分析，纳入430455例华法林服用者，评估使用抗抑郁剂是否增加华法林服用者因胃肠道出血住院的风险药物名称OR(95%CI)西酞普兰1.73(1.25-2.38)艾司西酞普兰1.19(0.82-1.71)氟西汀1.63(1.11-2

10、.38)帕罗西汀1.64(1.27-2.12)舍曲林1.18(0.90-1.56)文拉法辛1.43(0.88-2.31)阿米替林1.47(1.02-2.11)去甲替林1.45(0.68-3.12)米氮平1.75(1.30-2.35)0.6 1 1.4 1.8 2.2 2.6 3 3.4 华法林服用者起始应用抗抑郁剂与胃肠道出血住院风险的相关性(校正后)有研究显示，舍曲林对心内科常用药华法林的胃肠道出血风险影响相对小Schelleman H, et al. PLoS One. 2011; 6(6): e21447第一次处方(0-29天)结果显示，起始使用米氮平、西酞普兰、帕罗西汀、阿米替林和氟西

11、汀增加华法林使用者的消化道出血风险, 差异有统计学意义。排除护理院的患者后，起始使用艾司西酞普兰与胃肠道出血住院的风险相关性也有了统计学意义华法林服用者起始应用抗抑郁剂与胃肠道出血住院风险的相关性(排除护理院患者)药物名称OR(95%CI)西酞普兰1.83(1.18-2.86)艾司西酞普兰1.60(1.01-2.55)氟西汀1.88(1.16-3.07)帕罗西汀1.58(1.14-2.19)舍曲林1.37(0.98-1.94)文拉法辛1.48(0.78-2.81)阿米替林1.50(1.01-2.23)去甲替林1.81(0.84-3.87)米氮平2.57(1.60-4.11)0.6 1 1.4

12、1.8 2.2 2.6 3 3.4 3.8 4.2 第一次处方(0-29天)舍曲林可做为卒中后抑郁患者的佳选Lynne Turner-Stokes, et al. Clin Rehabil. 2002; 16(3): 248-260 有关卒中后抑郁治疗的证据回顾发现：由于舍曲林镇静作用小，而且与华法林没有相互作用的报道，理论上可作为治疗卒中后抑郁的佳选之一舍曲林可改善卒中后抑郁HAMD量表：汉密尔顿抑郁评分量表 MESSS量表：改良爱丁堡-斯堪的那维亚卒中量表朱喜红. 中国临床康复. 2004; 8(18): 3641舍曲林组对照组舍曲林组对照组治疗前治疗后HAMD量表评分MESSS量表评分抑

13、郁症状神经功能缺损一项探讨舍曲林治疗卒中后抑郁的疗效及对神经功能康复作用的研究，共纳入68例卒中后抑郁患者，对照组采用常规治疗，舍曲林组采用常规治疗加左洛复 50mg/d治疗，治疗8周研究结果显示，舍曲林可改善卒中后抑郁，舍曲林组MESSS量表评分的改善优于对照组(MESSS量表评估患者神经功能的缺损程度，分值减低表明患者的神经功能有所恢复)舍曲林有效治疗卒中后抑郁舍曲林组治疗4周、8周及12周后，与治疗前比较，*P0.05、*P0.01;舍曲林组治疗4周、8周及12周后，与对照组比较，#P0.05、#P0.01Zung：抑郁自评量表 ADL：日常生活能力量表谢瑞满, 等. 中国临床神经科学.

14、 2005; 13(3): 294-297一项为期5个月、探讨舍曲林治疗老年卒中后抑郁疗效和对卒中康复影响的研究，共纳入老年卒中后抑郁患者130例，随机分为对照组和舍曲林组，对照组采用常规治疗(脑出血患者应用脑复康、银杏叶和维生素E治疗，脑梗死患者给予尼莫地平、银杏叶和维生素E治疗)，舍曲林组除常规治疗外加服左洛复 50mg/d，治疗12周研究结果显示：舍曲林治疗老年卒中后抑郁有效，患者ADL量表的改善情况显著优于对照组，P0.05(ADL量表评分提高，表明患者的日常生活能力改善)Zung量表评分治疗前4周后8周后12周后*#*#*#对照组ADL量表评分治疗前4周后8周后12周后*#*#*#左

15、洛复组舍曲林组改善卒中后抑郁的疗效优于对照组日常生活能力变化舍曲林可改善抑郁患者认知功能Newhouse PA, et al. J Clin Psychiatry. 2000; 61(8): 559-568 数字符号替换试验：包含视觉跟踪、编码和运动能力评分研究，用于测试认知功能水平0281012双盲治疗时间(周)评分相较于基线平均变化值舍曲林50-100mg/d(n=117)氟西汀 20-40 mg/d (n=119)P=0.019*P=0.037024681046数字符号替换试验*中患者评分相较于基线的变化一项为期12周的随机、双盲、舍曲林与氟西汀治疗门诊老年抑郁患者的对照研究研究结果显示

16、，在第6周和第12周，舍曲林组数字符号替换试验改善情况优于氟西汀组，差异有统计学意义Glassman, JAMA. 2002; 288(6): 701-709 舍曲林具有高等级的心血管安全性循证证据研究方法随机、双盲、多中心研究，持续24周纳入369例伴有急性心梗或不稳定心绞痛的抑郁症患者大多数患者有2个以上心血管危险因素(高血压、糖尿病、高血脂、肥胖、吸烟)所有患者都接受了心血管药物治疗，两个治疗组平均合并用药11种，其中包括5种心血管药物(舍曲林组合用阿司匹林91、他汀类85、受体阻断剂78、硝酸盐类66、ACEI 53%)研究结果主要终点：左室射血分数舍曲林组与安慰剂组没有统计学差异舍曲

17、林对其他心脏功能指标的影响(心率、血压、PR间期、QRS时间，QTc、VPC等) 与安慰剂没有统计学差异舍曲林组的严重心血管事件的发生次数少于安慰剂组舍曲林组CGI-I有效率高于安慰剂组，差异有统计学意义 Sertraline treatment of major depression in patients with acute MI or unstable angina(SADHART)ACEI:血管紧张素转化酶抑制剂；PR：p-r间期；QRS：QRS 波；QTc：QT间期； VPC：室性早搏复合波；CGI-I：临床总体印象改善量表抑郁是原发性帕金森病(IPD)最常见的精神疾病共病19Ha

18、le Yapici-Eser, et al. DETERMINANTS AND NEUROANATOMICAL CORRELATES OF MAJOR DEPRESSION THAT IS COMORBID WITH PARKINSONS DISEASE. APA 2014 poster. NO.21 一项关于抑郁共病IPD的社会心理因素和神经解剖学的相关性的研究，纳入55例IPD患者发率率(%)PD患者较健康者具有明显的抑郁症状20Perspectives on the Neuropsychiatry of Parkinsons Disease. Slides present at APA,

19、 2014. GDS：老年抑郁量表患者比例(%)P=0.008对5-HT、DA、NE三种通路的抑制均可显著改善帕金森伴抑郁患者的抑郁症状21HAMD评分变化均值P=0.028P=0.022P=0.005NE通路抑制剂治疗帕金森伴抑郁患者BID评分P=0.01DA通路抑制剂治疗帕金森伴抑郁患者安慰剂普拉克索0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 周5-HT通路抑制剂治疗帕金森伴抑郁患者周HAMD评分变化均值安慰剂帕罗西汀文拉法辛抑郁对心血管疾病的发生、发展及结局均有影响22Depression in Cardiac Patients. Slides present at APA

20、, 2014.无冠心病冠心病心梗幸存者抑郁与CAD的发生相关抑郁与CAD的疾病进展相关抑郁与死亡率相关(心梗后、冠状动脉旁路移植术后、充血性心衰)AHA指出：舍曲林是冠心病患者的一线抗抑郁药之一舍曲林和西酞普兰对冠心病患者是安全的，且能有效治疗中度、重度或复发性抑郁症舍曲林和西酞普兰是冠心病患者的一线抗抑郁治疗药物23Circulation. 2008;118:1768-1775.中国指南推荐：舍曲林治疗心血管疾病伴抑郁安全性良好24抑郁障碍防治指南. 2006中国抑郁障碍防治指南指出：心血管疾病伴严重抑郁患者需进行药物治疗在选择药物治疗方面，SSRIs、SNRIs及NaSSAs治疗心血管疾病

21、伴有的抑郁障碍较为安全的，尤其是SSRIs中的舍曲林舍曲林显著改善伴有抑郁症的冠心病患者的胸闷、失眠、疲乏、情绪低落和抑郁症状25李振宁. 实用心脑肺血管疾病杂志;2011;19(5):781-2.研究纳入84例伴有抑郁症的老年冠心病患者，随机分为舍曲林治疗组(口服50-100mg/d)和常规治疗组，各42例，治疗6周治疗后症状改善的患者比例(%)*P0.05 vs 常规治疗组治疗后HAMD评分变化*P0.05 舍曲林显著改善伴有抑郁症的冠心病患者的心电图结果26李振宁. 实用心脑肺血管疾病杂志;2011;19(5):781-2.研究纳入84例伴有抑郁症的老年冠心病患者，随机分为舍曲林治疗组(

22、口服50-100mg/d)和常规治疗组，各42例，治疗6周有效率(%)治疗前后心电图ST段的变化有效率P0.05有效定义为具备下述三项：ST段压低减少1mm或恢复到基线ST段压低总时间减少50ST段压低单次最长时问减少50无效定义为具备下述任何一项：ST段压低回升不到1mmST段压低总时间减少50ST段压低单次最长时间减少50Glassman AH, et al. JAMA. 2002; 288(6): 701-9. ACEI:血管紧张素转化酶抑制剂；PR：p-r间期；QRS：QRS 波；QTc：QT间期； VPC：室性早搏复合波；CGI-I：临床总体印象改善量表; *STDHART: Ser

23、traline treatment of major depression in patients with acute MI or unstable angina. 舍曲林治疗急性心梗或不稳定心绞痛伴发抑郁舍曲林具有高等级的心血管安全性循证证据(SADHART*研究)研究方法随机、双盲、多中心研究，持续24周纳入369例伴有急性心梗或不稳定心绞痛的抑郁症患者大多数患者有2个以上心血管危险因素(高血压、糖尿病、高血脂、肥胖、吸烟)所有患者都接受了心血管药物治疗，两个治疗组平均合并用药11种，其中包括5种心血管药物(舍曲林组合用阿司匹林91、他汀类85、受体阻断剂78、硝酸盐类66、ACEI 5

24、3%)舍曲林平均剂量：68.8 40.1mg/d研究结果主要终点：左室射血分数的变化左洛复组与安慰剂组没有统计学差异舍曲林对其他心脏功能指标的影响(心率、血压、PR间期、QRS时间，QTc、VPC等) 与安慰剂没有统计学差异舍曲林组的严重心血管事件的发生次数少于安慰剂组舍曲林组CGI-I有效率高于安慰剂组，差异有统计学意义27舍曲林治疗ACS伴抑郁患者显著降低血小板/内皮细胞的活化，具有潜在的抗血小板和内皮保护功能28Serebruany VL, et al. Circulation. 2003 Aug 26;108(8):939-44.SADHART研究的血小板亚组研究， 64例住院期间确诊

25、ACS(急性心梗或不稳定心绞痛)伴抑郁的患者随机分为舍曲林或安慰剂组，研究中允许患者使用抗凝药、阿司匹林、ADP受体抑制剂，在基线、第6周和16周测定血小板/内皮细胞标志物的水平。结果显示，舍曲林治疗16周较安慰剂显著减少血小板/内皮相关的生物标志物-TG和E-选择素的释放治疗16周后E-选择素变化(ng/mL)P0.05治疗16周后-TG变化(IU/mL)P0.05ACS合并抑郁患者支架置入术后应用舍曲林显著降低患者的心血管事件，且不影响冠脉支架再狭窄发生率29刘新兵, 等.实用诊断与治疗杂志;2007;21(7):507-509研究纳入急性冠状动脉综合征合并抑郁并接受支架置入的患者115例

26、，随机分为两组， 一组在基础治疗上加用舍曲林进行干预作为治疗组，另一组为基础治疗组作为对照组术后1年心血管事件发生率(%)P0.05 心血管事件总发生率(%)*P0.01 P0.05 舍曲林显著改善伴有抑郁情绪的老年高血压患者的的抑郁情绪30成静, 等. 中国行为医学科学;2007;16(6):500-501研究纳入老年高血压患者115例，均口服硝苯地平，非抑郁患者为C组，抑郁患者随机分为A、B组，其中A组患者加服舍曲林片HAMD评分治疗前后HAMD评分变化*P0.05 vs 治疗前*舍曲林显著改善伴有抑郁情绪的老年高血压患者的的降压疗效31成静, 等. 中国行为医学科学;2007;16(6)

27、:500-501研究纳入老年高血压患者115例，均口服硝苯地平，非抑郁患者为C组，抑郁患者随机分为A、B组，其中A组患者加服舍曲林片降压有效率(%)P0.01P0.05P0.05有研究显示，舍曲林对QT间期影响相对小Castro VM, et al. BMJ. 2013; 346: f288: 美沙酮是已知会引起QT间期延长的类阿片物质，纳入以检验分析的敏感性一项纳入38,397例在1990年2月-2011年8月期间处方过抗抑郁剂或美沙酮的成年患者的电子数据研究，对处方抗抑郁剂后14-90天心电图记录的校正QT间期与剂量的关系进行分析结果显示：西酞普兰显示出剂量相关的QT间期延长(P0.01)

28、艾司西酞普兰显示出剂量相关的QT间期延长(P0.001)舍曲林未显示出剂量相关的QT间期延长舍曲林(mg)艾司西酞普兰(mg)*西酞普兰(mg)*平均QT间期(ms)* 根据完全校正线性模型(取0.05作为显著性检验的标准)，剂量与QT间期显著相关 根据完全校正线性模型(取0.05作为显著性检验的标准)，指定剂量的QT间期与前一个剂量QT间期之间有显著性差异32抗抑郁药对CYP(450)异构酶的抑制作用药物CYP 2D6CYP 2C9CYP 2C19CYP 1A2CYP 3A4舍曲林0000西酞普兰0000艾司西酞普兰0000氟西汀氟伏沙明帕罗西汀文拉法辛0000度洛西汀0000有研究显示，舍曲林对