天然有机化学

1、天然有机化学国计民生的重要学科周维善天然有机化学是一门既古老而又充满生机的学科，犹如一棵古树，在中科院上海有机所这块沃土上，根深叶茂，硕果累累，分外绚丽。它是有机所最先开展研究的课题之一，五十年来在生物碱、甾体、萜类、昆虫激素、前列腺素等方面，展示出一系列有影响的创新成果。有机所成立之初，朱子清、陆仁荣、黄文魁等三位先生在过去工作的基础上，继续开展生物碱的研究；1955年刘铸晋先生从国外回来也加入这一研究行列。他们从事浙贝母、川贝母和西贝母生物碱的分离、纯化以及各种物理常数和化学结构推断等工作。证明它们是变型甾族生物碱，初步探讨含氧官能团的性质和立体结构。他们首先提出的生物碱基本骨架被国际化学

2、界所接受。这项研究成果于1957年获中科院科技成果三等奖。五十年代，他们又相继开展萝芙木生物碱和钩吻生物碱研究。由于受当时实验条件的限制，仅研究了它们的化学性质和部分结构。七十年代末，刘铸晋等重新研究钩吻生物碱的结构，根据分析数据和模型观察，推断出钩吻素-子的完整结构。钩吻素-子是我国有机化学界老前辈赵承嘏先生于1931年分离纯化并给出正确分子式的一个复杂天然产物，刘铸晋等测出它的结构，具有重大学术意义，研究论文发表在上，引起国际同行瞩目。刘铸晋不满足于这个化合物新型六环笼状结构的阐明，再接再厉，带领研究生完成了钩吻素-子的仿生合成和全合成探索，取得有意义的结果。钩吻素子的化学研究于198年获

3、中科院自然科学二等奖。在八十年代，陆仁荣先生等开展了华陀豆甲、乙、戊三种生物碱的分离鉴定工作，证明是含一个芳杂环的新型生物碱，具有明显止痛作用而又无成瘾之缺点，在新药开发上颇有前景，该项研究成果已获准中国专利。刘铸晋和陆仁荣等还进一步作结构测定和合成研究，从而丰富了华陀豆生物碱化学。“中草药华陀豆止痛有效成份的化学研究”1988年获中科院科技进步三等奖。1955年黄鸣龙先生从解放军医学科学院转到中国科学院上海有机所工作，领导一支科研队伍开辟甾体药物合成和甾体化学研究的新天地，作出了杰出的贡献，被誉为我国甾体激素药物工业的奠基人和甾体口服避孕药的创始人。黄鸣龙先生及其课题组以合成有疗效的甾体化合

4、物并促成工业化生产为目的，把应用研究与基础研究有机结合，既研究开发出一系列填补我国空白的甾体激素药物，又丰富了甾体化学理论。1958年他带领周维善、王志勤等人，以薯芋皂素为原料，开创了七步反应合成甾体激素药物可的松的捷径，比国外文献报导的十四步反应简化了一半，并且协助工业部门很快投入生产。同时被他们研究并已推上工业生产的还有激素药物1a甲基地塞米松、抗盐代谢的螺旋内酯甾和抗异体组织排斥的药物a甲基可的唑1丁二酸酯钠盐等。由于他们的出色工作，使我国原来安排在第三个五年计划投产甾体激素药物的目标提前在六十年代初期实现，因而我国从该类药物的进口国一跃而成为出口国。为了适应计划生育的需要，黄鸣龙先生于

5、1964年开始领导科技人员开展计划生育药物的研究，不到一年时间就合成了甾体女用口服避孕药炔诺酮（即1号避孕药）和甲地孕酮，并很快落实到药厂生产。甲地孕酮是我国首创的口服避孕药，它加上配伍成份乙炔雌二醇是我国广为应用的2号口服避孕药。在此期间，周维善与张丽青协作，采用微生物催化方法，一步把合成炔诺酮的中间体转化生成雌甾酚酮，它的衍生物乙炔雌二醇是各种口服避孕药的配伍药物，已在全国各药厂从19年生产至今。黄鸣龙教授在开展应用研究的同时，十分重视基础性的研究，开展合成方法和反应机理的研究，发现了合成a甲基地塞米松甾体药物的新方法，系统研究了甾体化合物的，消除反应和的双键重排反应，把黄鸣龙改良的还原法

6、应用到甾体激素的合成，微生物催化方法达到简化合成路线。这些有益的研究促进了甾体化学理论和应用的发展，发表了数十篇研究论文。在七十年代，周维善、王中其、张丽青等完成了甲基炔诺酮和甲基二烯炔诺酮用酵母还原的不对称全合成，并促成其工业化生产。甲基炔诺酮与乙炔雌二醇配伍是一种长效避孕药；甲基二烯炔诺酮有抗着床作用，与甲基前列腺素合用可以抗早孕，它们都在计划生育中发挥着不可替代的作用。黄鸣龙及其课2题组人员在甾体药物的合成和应用方面的成就，得到社会的公认和极高评价，多项成果获奖，其中“醋酸可的松七步合成法”于，9年获国家发明奖，“甾体口服避孕药”于，97年8获中科院重大科技成果奖，“甾体激素的合成与甾体

7、反应的研究”于，98年2获国家自然科学二等奖，“微生物转化地塞米松中间体的新工艺”，于，98年5获国家科技进步二等奖，“口服避孕药甲基炔诺酮”于年获中科院重大科技成果二等奖，并于年获国家计生委科技进步一等奖。五十年代后期，黄维垣研究员曾采用化学转化进行构型相互联系的方法，测定植物甾醇绝对构型。油菜甾醇内酯是一种新型甾体植物生长调节剂，生理活性极强，在极低的浓度下可显著促进植物生长。由于在天然植物中含量甚微，结构复杂，因此合成这类化合物成为研究的热点。八十年代以来周维善教授指导研究生在国际上率先以我国丰富的猪去氧胆酸为原料对油菜甾醇内酯及其一类物的合成进行了系统的研究，发展了甾醇类侧链的合成方法

8、，设计合成的数十个油菜甾醇内酯类化合物中有不少个为新化合物，大多具有较好的生理活性，几个结构简化了的新化合物已在田间试用并取得了显著效果。该项研究成果在国内外刊物发表论文40篇，于年获中科院自然科学二等奖。此外，年周维善和王中其等完成了羟基维生素的合成，并通过中科院上海分院组织的鉴定。萜类化合物普遍存在于植物体中并具有特殊功效的生理活性，对它们的分离、结构测定、化学全合成及其应用研究是有机化学工作者的又一热点课题。上海有机所周维善、刘铸晋等一批科研人员在这学科领域作出不懈努力，取得可喜成绩。青蒿素是从植物青蒿中分离提取得到的抗疟有效成分，它及其衍生物已被世界卫生组织推荐为新一类抗疟药物。，97

9、年4开始周维善、吴照华、吴毓林等运用化学反应和、等现代测试手段，测定了青蒿素奇特的结构，发现它是含有一个罕见的过氧基团和7个手性中心的新型倍半萜内酯。这是在国内率先正确完整测得的青蒿素结构，它为医药单位深入研究青蒿素的抗疟活性提供依据，证明了过氧基团是抗疟的有效基团。研究成果“抗疟新药棗青蒿素”于，9年与协作单位一起获国家发明二等奖。，97年9初周维善、许杏祥等人开始进行青蒿素的全合成研究。他们以从青蒿中提取的青蒿酸经双氢青蒿酸为起始物选择a低温下烯醇醚的单线态氧反应成功地引入叔碳过氧基团，终于在1983年1月6日完成青蒿素的合成棗独立地与瑞士化学家几乎同时到达合成的终点。随后他们再接再厉从香

10、草醛起步，逐一构造所需的四个手性碳，于1984年2月又成功地合成了双氢青蒿酸，实现了青蒿素的全合成。这项成就具有重要的学术意义和应用价值。全合成的成功充分证明了结构测定的正确性，全合成的成果为青蒿素结构的改造和活性的过氧化合物的合成反应奠定了基础。这同样说明有机所科技人员从事复杂天然产物的合成已达到相当的水平，在国际合成化学领域占有一席之地。“青蒿素及其一类物的全合成、反应和立体化学”于1988年获得国家自然科学二等奖。从植物鹰爪中分离的另一个具有抗疟作用的过氧倍半萜类鹰爪素，与青蒿素不同的是，该过氧桥是以1，3-双竖键方式区域性地成键在一个多手性的环己烷上。许杏祥、周维善等于1988年初着手

11、此项合成研究，经多次失败后巧妙地先引入一个“暂时性”的不饱和酮基，通过串联的单线态氧反应和过氧对不饱和酮的加成反应架设了过氧桥，并精心选择反应条件，确保对还原剂较为敏感的过氧基团经受了金属还原试剂、催化氢化以及砷叶立德反应等的考验而安然无恙，于1990年10月成功地实现了天然鹰爪甲素的全合成。而后，许杏祥课题组又合成了含过氧的鹰爪丙素。“鹰爪素类化合物的立体选择性合成研究”1996年获中科院自然科学三等奖。刘铸晋领导的课题组在六十年代初和八十年代两段时间里，以精油和香料为对象从事萜类化学研究，取得一系列有意义的科研成果。他们从1959年下半年开始，经过两三年的努力，从植物中提取到树兰油、岗松油

12、、臭草油、丝枝杜鹃油、马尾松节油、香薷油、青香茅油等近十种产品，测定证实了树兰烯的结构与国外研究者从金粟兰中分离到的烯的结构相同，确定了香薷联腙的结构和顺式辣薄荷醇的立体化学构型，实现了薄荷脑的一步合成和立体专一合成，进行了P紫罗兰酮的改良合成。这些工作具有一定的实用意义或潜在实用意义，比如薄荷脑的合成曾在香料所进行中试研究。在八十年代，刘铸晋等在开展国家重点攻关项目“维生素中间体芳樟醇的合成与生产研究”中，以a蒎烯为原料，模索出合适的合成反应条件，提高了主产物芳樟醇产率，工艺路线曾转移到产业部门中试和生产。他们还开展了新铃兰醇的合成；重新分离鉴定树兰花精油，肯定了六十年代所报告的四种主要倍半

13、萜烯成分，又鉴定出更多的倍半萜成分，发现了树兰香气的主要成分茉莉酮酸甲酯；探索了茉莉酮和除虫菊酮的简易新合成方法，完成二氢茉莉酮酸甲酯的合成。“新铃兰醛”于1984年获中科院科技进步二等奖。周维善、陈毓群、吴毓林等还完成了一些二萜类和三萜类化合物，如海洋二萜群柱内酯和群柱虫素、云南香茶菜不育红二萜、苦玄参植物三萜、黄芪三萜及甙等的结构测定，以及冬凌草甲素和毛萼乙素等二萜化合物的合成。周维善和研究生在研究对映贝壳杉烯二萜的还原反应时，发现一个重排反应。从七十年代初开始，刘志煜、吴毓林、蔡祖恽等着手进行前列腺素的全合成，至八十年代初已合成了消旋的前列腺素、和15甲基前列腺以及15甲基前列腺素甲酯、

14、11甲醚前列素等1经过拆分，全合成了光学活性的前列腺素15甲基。与上海国际妇婴保健院、上海中山医院协作开展15甲基前列腺素抗早孕研究，发现前列腺素与甾体化合物如、丙酸睾丸素配伍提高了抗早孕成功率，用药剂量和副反应却明显降低，科研成果“15-甲基前列腺素F”于1984年获中科院科技进步二等奖。他们还将前列腺素用于促家畜的同期发情和治疗奶牛持久黄体症，因此“国产前列腺素在畜牧业的应用”于198年5获中科院科技进步二等奖。刘志煜等为了提供更多的样品进行临床试用，在原有合成工作的基础上经过多次试验，探索成功一条只需12步反应即可合成前列腺素的新路线，比国际上目前的17步合成路线大为缩短，并在上海五洲药

15、厂试生产成功，获得结晶产品，解决了制备高纯度产品的关键难题。于198年6获得中科院科技进步二等奖和国家计生委“六五”科技攻关成果二等奖。他们与中山医院、瑞金医院等医疗单位协作，用他们制备的前列腺素与米菲司酮和炔诺酮配伍，临床应用表明，完全流产率达到95以%上，前列腺素对于抢救产后出血的危急产妇也有显著疗效。刘志煜等还相继完成国家计生委“七五”科技攻关项目“光学活性前列腺素胺盐”的研制和上海市科委攻关项目米索前列醇的试制，前者获国家计生委科技成果三等奖，后者已实现工业生产，替代进口产品与国产米菲司酮合并用于抗早孕。昆虫中含有一种生理作用专一性高的微量物质棗昆虫性信息素和昆虫激素，引起有机所科技人

16、员的关注。从七十年代初开始，林国强等人在周维善的指导下，对它进行系统研究。采用雌虫腺体漂洗法收集到昆虫性信息素，分离测定其化学结构，通过不对称合成方法，在实验室实现了昆虫性信息素的合成。相继测定、合成棉红铃虫、枣粘虫、桑毛虫、白杨和葡萄透翅蛾等20多种性信息素。由于昆虫体中性信息素含量极微，收集、分离检测和合成都要采用超微量技术。他们无论是为建立超微量实验装置，还是摸索超微量操作方法，都进行了创造性工作，付出艰辛的劳动，填补了一些实验技术空白，发展了手性合成方法学。在应用不对称环氧化试剂合成光学活性昆虫性信息素时，发现在该试剂中加入催化量的和硅胶，大大缩短反应时间，而化学和光学产率均与改良前相

17、同。林国强课题2组同样重视昆虫性信息素的应用工作。198年5，在山西柳林、交城等六县对24万亩枣园采用了以枣粘虫性信息系测报与防治为主的试验，使红枣大面积增产，产生可观的经济效益。应用棉红铃虫性信息素在大面积棉田进行虫害测报和防治，取得良好效果；桑毛虫透翅蛾、午毒蛾等性信息素也都在防治农作物和树林虫害中得到推广应用，为农业和林业的发展发挥积极作用。该课题研究硕果累累，多项获奖，其中有：“棉红铃虫性诱剂的合成及其用于测报的剂型”，获198年0国家发明三等奖；“若干昆虫性信息素结构、合成及应用”，获198年7国家科技进步二等奖；“棉虫种群动态及其综合防治研究”和“杨干透翅蛾性信息素结构鉴定、合成及

18、应用”分别于198年8和199年5获国家科技进步三等奖；一系列昆虫性信息素的合成和应用研究还获得十二项中科院或部、委、省级科技进步奖。该课题组徐锦文和陈毓群等在七十年代制备了保幼激素73和从植物中提取到P蜕皮激素，并且将它们成功地应用于蚕丝的增产，科研成果于年获国家科技进步二等奖。此外，有机所科技人员在天然有机化学领域还开展了多方面的研究工作，为国计民生、为学科本身的发展做出积极贡献。在药物研究方面，五十年代梅斌夫、汪猷等开展了秦皮素的分离提纯和结构研究；八十年代，吴毓林等合成了过敏反应和炎症的重要化学介质白三烯甲酯；九十年代后期姜标、马大为、许杏祥分别承担的“手性药物高效降血脂新药关键中间体

19、的合成”、“石杉碱的合成”、“抗肿瘤新药紫杉醇的半合成”等中科院“九五”重大项目于19年通过中科院专家的中期评估，得到较高评价，尤其是紫杉醇棗九十年代初开发的新型抗癌药，已完成了全部半合成工艺、质量标准和制剂研究，在制药企业的协作下，样品通过了药检和卫生部门的初审，不久的将来作为抗癌药造福于民。“九五”期间，刘志煜在国内率先开展埃坡霉素的合成研究。这是因为已证明此药的抗肿瘤机理和活性与紫杉醇差不多，但毒副作用小得多。目前已经按自己设计的合成路线合成了四个片段，并研制了几个具有知识产权的埃坡霉素新类似物，申请了三份专利。在农用药物研制方面，六十年代初梅斌夫等研究开发出大蒜素类似物棗我国独创的广谱抗菌剂4