抗菌药物pkpd专题知识讲座

1、抗菌药物pkpd专题知识讲座抗菌药物pkpd专题知识讲座第1页 内容介绍 一、抗菌药品药代动力学 ( Pharmacokinetics, PK ) 二、抗菌药品药效学 ( Pharmacodynamics, PD ) 三、抗菌药品PK/PD综合参数 四、PK/PD对不一样类抗菌药品给药方案 指导意义抗菌药物pkpd专题知识讲座第2页一、抗菌药品药代动力学1.吸收： 吸收半衰期(T1/2)、生物利用度(F)、 达峰时间(Tmax)、 血药峰浓度(Cmax)等。2.分布： 表观分布容积(Vd)、血浆蛋白结合率。3.代谢： 肝微粒体细胞色素P-450酶系统是药品生物转 化主要酶系。4.排泄： 大个别

2、抗菌药品经肾排泄，个别经肝胆系统排出 主要参数为：血浆消除半衰期(T1/2) 消除速率常数(Ke) 药品去除率(CL)。 抗菌药物pkpd专题知识讲座第3页二、抗菌药品药效动力学参数1、MIC、MBC 通常以MIC50、MIC90、MBC50、MBC90来表示 MBC与MIC值较靠近时提醒该药可能为杀菌剂。2、累积抑菌百分率 以MIC试验中药品浓度为横坐标，累积抑菌百分率为纵坐标描记量效曲线，可用于比较不一样抗菌药品效价强度。抗菌药物pkpd专题知识讲座第4页二、抗菌药品药效动力学参数 3、杀菌曲线 是抗菌药品药效动力学曲线。以药品作用时间为横坐标，以细菌计数为纵坐标描记时效曲线。 曲线普通分

3、三个时相：延迟期、杀菌期和恢复再生长久。可比较不一样抗菌药品杀菌速度和连续时间。抗菌药物pkpd专题知识讲座第5页抗生素杀菌曲线抗菌药物pkpd专题知识讲座第6页 二、抗菌药品药效动力学参数B药4、联合药敏指数（FIC）（Fractional inhibitory concentration index）FIC指数=MICA药联用/MICA药单用+MICB药联用/MICB药单用FIC0.5-1 相加效应FIC1-2 无关效应FIC2 拮抗效应抗菌药物pkpd专题知识讲座第7页二、抗菌药品药效动力学参数 抗生素后效应（postantibiotic effects， PAE）系指细菌与抗菌药品短暂

4、接触，当药品去除后，细菌生长依然受到连续抑制效应，是抗菌药品对其作用靶细菌特有效应。5. 抗生素后效应（PAE）抗菌药物pkpd专题知识讲座第8页 二、抗菌药品药效动力学参数 6、抗生素后促白细胞效应（PLAE） 指细菌与抗菌药品短暂接触后，产生非致死性损伤，因为细菌形态改变，可增加吞噬细胞识别、趋化和吞噬作用，从而产生抗菌药品与吞噬细胞协同杀菌效应，使细菌恢复再生长时间延长。PLAE是抗生素体内PAE时间较长主要机制。Craig WA. Eur J Clin Microbils Infect Dis, 1993;12 (Suppl 1): 6-8 抗菌药物pkpd专题知识讲座第9页服药后时间

5、MICMPC血清或组织中药品浓度MSW7、 MPC-防细菌变异浓度（mutant prevention concentration，MPC） 抗菌药品治疗时，当治疗药品浓度高于MPC，不但能够治疗成功，而且不会出现耐药突变；药品浓度低于MIC，自然不能到达预期治疗成功，但也不会选择耐药菌株。但药品浓度假如在突变选择窗内，即使临床治疗成功，也将可能出现耐药突变。抗菌药物pkpd专题知识讲座第10页三、抗菌药品PK/PD研究基础理论 抗菌药品治疗传统上以体外药效学数据MIC、MBC、FIC、PAE等为指导。 然而上述参数虽能在一定程度上反应抗菌药品抗菌活性，但因为其测定方法是将细菌置于固定抗菌药品

6、浓度中测得，而体内抗菌药品浓度实际上是连续改变，所以不能表达抗菌药品杀菌动态过程。 抗菌药品PK/PD研究将药代动力学与药效动力学参数合二为一 。抗菌药物pkpd专题知识讲座第11页浓度依赖性药品氨基糖苷类、氟喹诺酮类、酮内酯类、两性霉素B等。其对致病菌杀菌作用取决于峰浓度，而与作用时间关系不亲密。能够经过提升Cmax来提升临床疗效，但Cmax不能超出最低毒性剂量，对于治疗窗比较窄氨基糖苷类药品尤应注意。用于评价浓度性药品杀菌作用参数主要有： SBA FBA AUC0-24/MIC(AUIC) Cmax/MIC等抗菌药物pkpd专题知识讲座第12页 SBA或FBA 指给药后能够杀灭99.9%细

7、菌最大血清或体液稀释倍数，它与血药浓度成正比，与MBC成反比，是反应PK/PD综合参数。 研究表明,对于细菌性心内膜炎、菌血症、中性粒细胞降低伴发烧等严重感染，峰值SBA应大于8，临床治疗方有效。 FBA可反应给药后脑脊液、胸腹水、胆汁、胰液、尿液等体液杀菌效价，为控制局部感染设计给药方案参考依据。1、王睿主编，临床抗菌治疗手册.第一版.人民军医出版社，1994；79-82 2、Lorian V. Antibiotics in Laboratory Medicine. 4th edit,Williams & Wilkins抗菌药物pkpd专题知识讲座第13页 AUIC指给药24h内AUC与MI

8、C比值氟喹诺酮类或氨基糖苷类药品对G-杆菌AUIC应最少125 SIT -1 h ，对G+球菌分为30 SIT-1h。 (SIT：serum inhibitory titre) Cmax/MIC氨基糖苷类和氟喹诺酮类药品Cmax/MIC至8-10之间，临床才能到达较高有效率。Schentag JJ. J Chemother 1999 Dec;11(6):426-39Lister PD. et al. J Antimicrob Chemother 1999 Jan;43(1):79-86抗菌药物pkpd专题知识讲座第14页时间依赖性药品 -内酰胺类、林可霉素类、磺胺类等。 抗菌作用与同细菌接触时

9、间亲密相关，而与峰浓度关系较小，主要评价参数为: TMIC AUCMIC 时间依赖性药品TMIC大于给药间隔时间50%，临床疗效很好。抗菌药物pkpd专题知识讲座第15页时间依赖性且抗菌活性连续时间较长抗菌药品 阿齐霉素等个别大环内酯类 、链阳菌素类、碳青霉烯类、糖肽类、唑类抗真菌药等。 主要评价指标： AUC/MIC， TMIC T1/2 PAE 如氟康唑，AUC0-/MIC=20可取得很好疗效。Craig WA. Beijing international symposium on antibiotics(post congress of the 7th WPPCCID,.)抗菌药物pkp

10、d专题知识讲座第16页 给药方案设计 为确保药品在体内能最大地发挥药效，杀灭感染灶病原菌，应依据药代动力学和药效学相结合标准给药。 青霉素类、头孢菌素类和其它内酰胺类、红霉素、克林霉素等消除半衰期短者，应一日屡次给药。 氟喹诺酮类、氨基糖苷类等可一日给药一次(重症感染者例外)。 抗菌药品临床应用指导标准 抗菌药物pkpd专题知识讲座第17页四. PK/PD对不一样类抗菌药品给药方案指导意义抗菌药物pkpd专题知识讲座第18页1、氨基糖苷类药品PK/PD研究 氨基糖甙类抗生素对治疗细菌引发严重感染有很好疗效，其抗菌谱广，抗菌活性强，然而因为其耳、肾毒性较大，限制了其在临床广泛应用。多年来PK/P

11、D研究与个体化给药方案和临床治疗药品监测研究进步，开创了氨基糖甙类抗生素新应用前景，只要合理设计给药方案，能够使氨基糖甙类抗生素较安全有效应用于临床。抗菌药物pkpd专题知识讲座第19页氨基糖苷类日剂量单次给药 1、提升抗菌活性 氨基糖苷类属于浓度依赖型抗生素，氨基糖苷类Cmax/MIC与临床疗效呈正相关。 在日剂量不变情况下，单次给药能够取得较屡次给药更高Cmax，使Cmax/MIC比值增大，从而显著提升抗菌活性和临床疗效。但应注意Cmax不得超出最低毒性剂量。2、降低耐药性发生 Gould IM,Milne K and Jason C. Drug Exp Clin Res.1990;16:

12、6218.3、降低肾毒性 Verpooten GA,Giuliano RA,Verbist L,et al. Clin Pharmacol Ther 1989;45:22-274、降低耳毒性 Fishman D N ,Kaye K M. Infect Dis Clin Nirth Am ,，14(2):475抗菌药物pkpd专题知识讲座第20页2、氟喹诺酮类药品PK/PD研究 图 环丙沙星对铜绿假单胞菌浓度依赖性杀菌曲线 抗菌药物pkpd专题知识讲座第21页 时间依赖性抗菌药品，当药品浓度到达较高水平后，再增加浓度，并不能增加其杀菌作用 。不一样浓度头孢曲松对肺炎链球菌体外杀菌曲线 3、-内酰胺类抗生素抗菌药物pkpd专题知识讲座第22页4、大环内酯类PK/PD研究4种大环内酯类药品对肺炎链球菌杀菌曲线结果表明2种酮内酯类药品Telithromycin和ABT-773呈浓度依赖性大环内酯类为时间依赖性，但其中酮内酯类属浓度依赖性。抗菌药物