医学前列腺癌的内分泌治疗

1、医学前列腺癌的内分泌治疗医学前列腺癌的内分泌治疗第1页前列腺癌内分泌治疗奠基人 查尔斯-霍金斯Charles Brenton Huggins 19011998University of Chicago Gold Medals, AMA, 1936,1940 American Cancer Society, 1953 Rudolf Virchow Society, 1964 Charles L. Meyer Prize, 1943 Comfort Crookshank Prize, 1957 Cameron Prize, 1958 Valentine Prize, 1962 Hunter Awa

2、rd, 1962 Laurea, 1964医学前列腺癌的内分泌治疗第2页Endocrine-induced regression of cancers内分泌治疗诱导癌细胞凋亡诺贝尔医学奖 Nobel Prize in Medicine 1966 结论：前列腺癌细胞是激素依赖性,当供给激素去除后癌细胞会死亡.Studies on prostatic cancer II The effect of castration, of estrogen and of androgen injection on the serum phosphatases in metastatic carcinoma o

3、f the prostate. Cancer Res, 1941, 1: 293-9.医学前列腺癌的内分泌治疗第3页前列腺癌内分泌治疗基础睾酮LHRH垂 体皮质醇肾上腺雄激素前列腺睾 丸肾上腺下丘脑LHACTHCRH睾酮90%LHRH:促黄体生成激素释放激素 LH:黄体生成激素 CRH:促肾上腺皮质素释放激素 ACTH:促肾上腺皮质激素医学前列腺癌的内分泌治疗第4页 内分泌治疗目标降低体内雄激素浓度。抑制肾上腺起源雄激素合成。抑制睾酮转化为双氢睾酮。阻断雄激素与其受体结合。医学前列腺癌的内分泌治疗第5页内分泌治疗可选方式1、去势治疗（Castration）2、抗雄激素（Anti-androge

4、n）医学前列腺癌的内分泌治疗第6页一 . 去势治疗睾丸切除术：去除睾酮及DHT（双氢睾酮）主要起源药品去势（ LHRHa）：抑制LH分泌雌激素（乙烯雌酚）：下调LHRH分泌，抑制雄激素活性目标：使血清睾酮到达去势水平医学前列腺癌的内分泌治疗第7页什么是LHRHa促黄体生成素释放激素类似物与垂体LHRH受体连续作用，造成受体下调抑制垂体分泌LH，从而抑制睾丸分泌睾酮使用前需注意Flare现象（或点火效应），可经过服用抗雄激素加以预防代表药品：戈舍瑞林（诺雷得）、亮丙瑞林、曲普瑞林医学前列腺癌的内分泌治疗第8页 FLARE 现象在注射LHRHa后睾酮水平逐步升高，在1周时到达最高点，然后逐步下降，

5、至3-4周是可达去势水平（但也有10%患者睾酮不更到达去势水平）。因睾酮一过性升高可能会造成病情加剧，所以首次使用时应在注射前2周或当日开始使用抗雄药品。医学前列腺癌的内分泌治疗第9页使用方法皮下注射或植入，每1月一次使用前需注意Flare现象（点火效应）医学前列腺癌的内分泌治疗第10页LHRHa？睾丸切除？医学前列腺癌的内分泌治疗第11页不一样方法到达睾酮抑制时间睾丸切除术：手术后312小时己烯雌酚：用药后2160天LHRHa：用药后3周医学前列腺癌的内分泌治疗第12页根本目标：睾酮去势水平048122436480248101214161820时间 (周)血清睾酮浓度(nmol/L)LHRH

6、 (n=148)睾丸切除术 (n=144)Peeling 1987睾酮抑制能力与睾丸切除术相同医学前列腺癌的内分泌治疗第13页小 结在睾酮抑制、存活率以及不良事件方面， LHRHa与睾丸切除术相同LHRHa能够代替睾丸切除术LHRHa是可逆性治疗，可用于间歇性内分泌治疗LHRHa较睾丸切除术昂贵医学前列腺癌的内分泌治疗第14页二 . 抗雄A.纯抗雄激素（非甾体类）： 与雄激素受体竞争性结合，到达抑制雄激素作用，如Flutamide (氟他胺)、Nilutamide （尼鲁米特）、Casodex （康士得）等。B.混合性抗雄激素（甾体类）： 除与雄激素受体竞争性结合外，还在下丘脑及垂体水平分别抑

7、制LHRH及LH释放，如甲羟孕酮、环丙氯地孕酮等，含有心血管毒性。医学前列腺癌的内分泌治疗第15页纯抗雄激素作用机制雄激素受体抗雄激素睾酮双氢睾酮竞争性抑制，有受体结合活性为 1:5:50015500医学前列腺癌的内分泌治疗第16页纯抗雄激素比较氟他胺尼鲁米特康士得每日服用一次乳房触痛 70乳房肿胀 55性欲维持 100每日服用一次暗适应延迟 40酒精不耐受 10恶心呕吐 6间质肺炎 3每日服用3次乳房发育 61腹泻、腹痛 15肝功效损害 10罕见淤胆性肝炎资料表明各种纯抗雄激素之间存在治疗效果上差异1 Schellhammer PF, et al. Urology 1997; 50: 330

8、-336.2 PCTCG, Lancet ; 355:1491-1498. 3 Klotz L, et al. BJU International ; 93:1177-1182.医学前列腺癌的内分泌治疗第17页缓解治疗（晚期、转移PCa） 减轻症状，改进生活质量辅助治疗（不足、局部晚期PCa） 手术或放疗后预防复发 治疗残留肿瘤新辅助治疗（不足、局部晚期PCa） 在手术或放射治疗前应用 缩小肿瘤，改进肿瘤分期PC内分泌治疗种类及定义医学前列腺癌的内分泌治疗第18页缓解治疗医学前列腺癌的内分泌治疗第19页适应症转移性前列腺癌，包含N1和M1。医学前列腺癌的内分泌治疗第20页内分泌治疗方式去势最大

9、程度雄激素阻断MAB间歇内分泌治疗IHT医学前列腺癌的内分泌治疗第21页MAB理论基础单纯去势治疗只能阻断睾丸雄激素作用全雄阻断同时阻断了肾上腺雄激素作用当前常见方法为去势治疗抗雄激素其它包含肾上腺切除术及抗肾上腺药品医学前列腺癌的内分泌治疗第22页方法：LHRHa + 非类固醇抗雄药品（氟他胺、康士得）最大程度雄激素阻断 (MAB)：MAB与单纯去势相比 可延长总生存期36个月 平均5年生存率提升2.9% * 死亡风险降低20, 对应延长无疾病进展生存期* * Lancet, ; 355:1491-8*BJU Int, ; 93:1177-82医学前列腺癌的内分泌治疗第23页间歇内分泌治疗I

10、HT治疗模式：多为MAB，也可药品去势。停顿标准：PSA0.2ng/ml后，连续3-6m。重新开始标准：PSA4ng/ml。间歇性内分泌治疗基础是药品去势潜在风险：是否加速雄激素依赖性向非激素依赖性发展； 在治疗间歇期肿瘤是否会进展医学前列腺癌的内分泌治疗第24页IHT意义可保持前列腺癌细胞激素依赖性，延缓前列腺癌细胞进展到非激素依赖性进程。医学前列腺癌的内分泌治疗第25页辅助治疗医学前列腺癌的内分泌治疗第26页辅助内分泌治疗指对于前列腺癌根治性切除术后或者根治性放疗后辅以内分泌治疗。辅助内分泌治疗适应症：1.病理切缘阳性 2.pN+3.pT3或 pT2伴高危原因(Gleason7，PSA 2

11、0ng/ml);4.局部晚期放射治疗后定 义CUA前列腺癌诊疗治疗指南版医学前列腺癌的内分泌治疗第27页辅助内分泌治疗 目标：治疗切缘残余病灶治疗残余阳性淋巴结治疗微小转移病灶提升长久生存率CUA前列腺癌诊疗治疗指南版医学前列腺癌的内分泌治疗第28页辅助内分泌治疗 方式：最大程度雄激素阻断药品或手术去势抗雄激素治疗甾体类非甾体类 诺雷得康士得CUA前列腺癌诊疗治疗指南版医学前列腺癌的内分泌治疗第29页辅助内分泌治疗时机与时限治疗时机： 多主张术后或放疗后即刻开始治疗时限： 依据病理分期、副作用和患者经济情况而定CUA前列腺癌诊疗治疗指南版医学前列腺癌的内分泌治疗第30页手术后辅助治疗 ECOG

12、 7887 根治性前列腺切除术+ 淋巴结清扫(淋巴结阳性 n=98)随机分组即刻内分泌治疗(70% 诺雷德 戈舍瑞林,30% 双侧 睾丸切除术)Messing et al N Engl J Med, , 7: 472-9病情观察到复发N47N51医学前列腺癌的内分泌治疗第31页ECOG 7887 :总生存率P0.040102030405060708090100110120020100406080时间 (月)生存概率%即刻内分泌治疗 (n=47)延迟内分泌治疗 (n=51)9070503010Messing et al N Engl J Med, , 7: 472-9中位随访时间：7.1年医学前

13、列腺癌的内分泌治疗第32页T1-2 或T3-4 ，N0-1 M0(n=415)随机分组放射治疗 + 诺雷德 (戈舍瑞林) 3.6 mg (n=207)单纯放射治疗(n=208)病情进展时激素治疗Bolla M et al Lancet, ；360：103-8放疗后辅助治疗 EORTC 22863 医学前列腺癌的内分泌治疗第33页EORTC 22863: 5年总生存率生存概率%01234678910502040608010062%(52-72%)78%(72-84%)时间 (年)放射治疗 + 诺雷德 (戈舍瑞林) 3.6 mg (n=207) 单纯放射治疗 (n=208)9070503010Bo

14、lla M et al Lancet, ；360：103-8P=0.0002医学前列腺癌的内分泌治疗第34页结 论药品去势可作为根治性前列腺切除术及前列腺癌放疗有效辅助治疗伎俩应用辅助治疗，可显著提升总生存率及无病生存率，改进患者预后医学前列腺癌的内分泌治疗第35页新辅助治疗医学前列腺癌的内分泌治疗第36页 在前列腺癌根治术或放射治疗前，应用激素治疗（主要是药品去势）伎俩，缩小肿瘤体积，降低肿瘤分期，以到达提升手术或放疗效果，改进患者预后目标。定 义医学前列腺癌的内分泌治疗第37页适应症及治疗时间适应症：T2c、T3a期。治疗时间：3-9个月。医学前列腺癌的内分泌治疗第38页方法MAB更优单用

15、LHRHa或抗雄药品医学前列腺癌的内分泌治疗第39页激素非依赖PC治疗篇激素非依赖PC概念: 雄激素非依赖PC (AIPC) 激素非依赖发生早期有些患者对二线内分泌治疗仍有效， 称为雄激素非依赖性前列腺癌 激素难治性PC (HRPC) 对二线激素治疗无效或二线激素治疗后病变继续发展则称为 素难治性前列腺癌激素难治性(HRPC)定义: 应最少同时具备以下 血清睾酮达去势水平 间隔两周连续3次PSA升高 抗雄激素撤退治疗4周以上 二线内分泌治疗期间PSA进展 骨或软组织转移病变有进展CUA前列腺癌诊疗治疗指南版医学前列腺癌的内分泌治疗第40页激素非依赖PC治疗 维持睾酮去势水平 (适应于AIPC和HRPC) 二线内分泌治疗 加用抗雄，撤退抗雄，更换抗雄、 肾上腺雄激素抑制剂、低剂量雌激素激素非依赖PC治疗篇CUA前列腺癌诊疗治疗指南版医学前列腺癌的内分泌治疗第41页激素非依赖PC治疗激素非依赖PC需维持睾酮去势水平原因: 1.即使在激素非依赖阶段，雄激素受体仍有活性12. 临床经验：如不维持睾酮至去势水平，患者病情进展很快 3.EAU、NCCN及CUA等很多指南推荐2 3 41.Can Res，；68（4）：112835.2.EAU PC guideline （欧洲泌尿外科学会）.3.NCCN PC guideline V2（美国癌症综合