内科郭剑津巨人症和肢端肥大症

1、内科郭剑津巨人症和肢端肥大症内科郭剑津巨人症和肢端肥大症第1页罗伯特沃德洛2.72(1918-1940)无可争议最高人8岁-1.8810岁-1.9814岁-2.24快速长高原因是脑垂体瘤内科郭剑津巨人症和肢端肥大症第2页中国近代史上著名巨人传言到达3.19米清代人詹世钗 (1841-1893)1880年摄于香港未经过当代医学考证内科郭剑津巨人症和肢端肥大症第3页曾金莲 2.48世界女子身高最高纪录1964年生于湖南14岁时2.34米15岁查出垂体瘤1982年逝世，年仅18岁。垂体瘤出血。 内科郭剑津巨人症和肢端肥大症第4页姚德芬 2.361972-安徽舒城 15岁身高2.051987年视力下降

2、，确诊垂体瘤瑞金医院 内科郭剑津巨人症和肢端肥大症第5页孙明明 2.361983出生于黑龙江年确诊垂体瘤 年接收了脑垂体肿瘤切除手术内科郭剑津巨人症和肢端肥大症第6页法老小说埃及法老 阿克汉顿（公元前1372-1354年）历史对他容貌记载： 突出颧骨，前伸下巴和嘴唇，很大鼻子，宽厚手掌。他是谁？内科郭剑津巨人症和肢端肥大症第7页生长激素持久过分分泌引发软组织、骨骼及内脏增生肥大，以及内分泌代谢紊乱。发生于青春期前、骺部未融合者为巨人症；发生于青春期后、骺部已融合者为肢端肥大症；少数青春期起病，成年后继续发展形成肢端肥大性巨人症。 一、定义内科郭剑津巨人症和肢端肥大症第8页巨人症Gigantis

3、mGigantism一词源于希腊神话小说里巨灵之神（Gigantes），身材巨大青春期前因为体内生长激素过分分泌，出现身高过分生长。表现为儿童期过分生长，身材高大，四肢生长尤速，食欲亢进，臂力过人，晚期（衰退期）体力日渐衰弱。男性身高大于2.0m，女性身高大于1.85m 内科郭剑津巨人症和肢端肥大症第9页肢端肥大症Acromegaly垂体瘤中第二位。发病在青春期以后，骨骺已融合时长久过分分泌生长激素造成全身软组织、骨和软骨过分增生表现为面容改变、手足末端肥大、皮肤粗厚、内脏增大、骨关节病变内科郭剑津巨人症和肢端肥大症第10页生长激素分泌过多垂体性：90%，包含GH细胞腺瘤或增生、GH和PRL混

4、合细胞瘤、促催乳生长激素细胞腺瘤、多激素分泌细胞腺瘤，偶可为多内分泌腺瘤病型组成个别。垂体外性：罕见，包含异位GH分泌瘤(如胰腺癌、肺癌)，GHRH分泌瘤(下丘脑错构瘤、胰岛细胞瘤、支气管和肠道类癌等)。绝大多数由垂体瘤分泌过多GH所致。二、病因及发病机制内科郭剑津巨人症和肢端肥大症第11页生长激素Growth Hormone (GH)191个氨基酸，相对分子质量22124道尔顿。 受下丘脑激素调整还受性别、年纪和昼夜节律影响。内科郭剑津巨人症和肢端肥大症第12页 GH 呈脉冲式释放,昼夜波动大，深 睡一 小时后进入高峰，晚上10时至凌晨1时为分泌高峰期。内科郭剑津巨人症和肢端肥大症第13页生

5、长激素促生长作用直接作用于细胞发挥生物效应间接作用：大个别功效经过刺激肝脏及周围组织分泌胰岛素样生长因子-1(insulin-like growth factor，IGF-1)介导。促进骨、软骨、肌肉和其它组织细胞分裂增殖和蛋白质合成，从而加速骨骼和肌肉生长发育。内科郭剑津巨人症和肢端肥大症第14页生长激素和下丘脑-GH-IGF轴 下丘脑垂体生长激素GHRH(+)生长激素释放激素SRIF(-)生长激素释放抑制因子IGF直接作用甲状腺性腺内科郭剑津巨人症和肢端肥大症第15页常始于幼年，生长较同龄显著高大，连续长高直至骨骺闭合，身高可达2m或以上，肌肉发达、臂力过人，性器官发育较早，血糖偏高，少数

6、患者有垂体性糖尿病。当患者生长至最高峰后，逐步开始衰退，表现精神不振，四肢无力，肌肉松弛，毛发脱落，性欲减退，外生殖器萎缩，体温下降，心率迟缓，血糖降低。多数可因心血管疾病死亡。三、临床表现（一）巨人症 内科郭剑津巨人症和肢端肥大症第16页男女百分比约为1：1平均年纪在31岁40岁 起病隐匿，迟缓进展主要决定于垂体瘤本身大小、发展速度、生长激素分泌情况以及对正常垂体组织压迫影响。垂体肿瘤局部压迫和GH过分分泌三、临床表现（二）肢端肥大症内科郭剑津巨人症和肢端肥大症第17页1. 垂体肿瘤压迫症状 常为大腺瘤头痛：多数患者诉头痛，早期压迫鞍隔、硬脑膜或血管而致眼后部、额部或颞部疼痛。晚期致颅内压升

7、高； 视物含糊、视野缺损、复视：垂体肿瘤对视神经或血管压迫，视神经萎缩造成视力障碍。视交叉被压，造成视野缺损； 三、临床表现（二）肢端肥大症内科郭剑津巨人症和肢端肥大症第18页1. 垂体肿瘤压迫症状 腺垂体功效减退症：压迫正常垂体，引发促性腺激素（LH、FSH）、TSH、ACTH分泌降低等；高PRL血症：压迫垂体柄及垂体门脉系统，使PRL抑制素不能抵达腺垂体，常有闭经、溢乳 下丘脑功效障碍：肿瘤向上压迫下丘脑时可出现一系列下丘脑症群，食欲亢进、肥胖、睡眠障碍、体温调整异常、尿崩症及颅内压升高等表现三、临床表现（二）肢端肥大症内科郭剑津巨人症和肢端肥大症第19页2. GH过分分泌表现 骨、软骨和

8、软组织生长过分特殊面貌：颜面皮肤及软组织增厚，头围增大，额部多皱折，眉弓和颧骨过长，唇肥厚，鼻宽舌大，下颌增大前突，牙齿稀疏，咬合困难三、临床表现（二）肢端肥大症内科郭剑津巨人症和肢端肥大症第20页2. GH过分分泌表现 声带变粗厚，发音低沉手脚粗大肥厚、手指足趾变粗皮肤粗糙增厚，色素从容皮脂溢出，多汗，毛发增多三、临床表现（二）肢端肥大症内科郭剑津巨人症和肢端肥大症第21页2. GH过分分泌表现 骨关节病和关节痛发生率较高。足跟垫增厚，肌软弱无力，甚至表现肌痛。腕部软组织增生，压迫正中神经，引发腕管综合征。腰椎肥大可压迫神经根而有猛烈疼痛。三、临床表现（二）肢端肥大症内科郭剑津巨人症和肢端肥

9、大症第22页3. 并发症 预后较差，病残和死亡率较高，平均寿命降低10年（1）糖代谢紊乱：表现胰岛素抵抗，糖耐量减低（29%45%）乃至继发性糖尿病（10%20%）。（2）肺部疾病：肺功效异常，上呼吸道和小气道狭窄，从而增加呼吸道感染和呼吸困难，睡眠呼吸暂停综合征。三、临床表现（二）肢端肥大症内科郭剑津巨人症和肢端肥大症第23页（3）心血管疾病：心肌肥厚、心脏扩充、左室功效减退、心力衰竭、冠心病和动脉粥样硬化。（4）其它并发症：肠钙吸收增加和高尿钙、尿结石增加。高磷血症，与肾小管磷再吸收增加相关。骨转换增加，造成骨质疏松。结肠息肉发生率高，且结肠、直肠癌发生率增高，与皮垂增多相关。三、临床表现

10、（二）肢端肥大症内科郭剑津巨人症和肢端肥大症第24页1. 血清GH水平正常人GH脉冲式分泌，具昼夜节律性，峰值可高达30ug/L，峰谷多小于0.2ug/L，正常人在运动、应激及低血糖时，GH显著升高。患者GH分泌丧失昼夜节律，24小时总GH水平增高。基础血浆GH测定：正常血浆GH 05g/L，510g/L时结合临床能够考虑肢端肥大症，10g/L则诊疗价值大。患者随机GH通常保持在2-10ug/L，与正常人GH脉冲式分泌难以区分。随机GH价值有限，且不能反应病情活动程度。四、辅助检验内科郭剑津巨人症和肢端肥大症第25页2. 血IGF-1半衰期长，浓度较为稳定，能够反应测定前24h分泌GH生物作用

11、；绝大个别患者IGF-1浓度增高；能可靠反应慢性GH过分分泌，是诊疗本病主要指标。血清IGF-1水平正常值随人性别和年纪不一样而改变。高于同龄、同性别正常人均值2个标准差以上，判断为水平升高。肢端肥大症时IGF-I升高约10倍，与正常人不重合。四、辅助检验内科郭剑津巨人症和肢端肥大症第26页3.血IGF结合蛋白-3（IGFBP-3）在肢端肥大症活动期，IGFBP-3升高。在判断疾病是否处于活动期以及手术疗效方面，血IGFBP-3比IGF-1更有价值。大多数正常成人血IGFBP-3浓度为24mg/L，而病情活动本病患者常超出10mg/L。四、辅助检验内科郭剑津巨人症和肢端肥大症第27页4. 葡萄

12、糖负荷试验-葡萄糖抑制生长激素试验临床确诊最常见试验，亦为判断疗效依据。原理：葡萄糖负荷后，经过下丘脑糖受体抑制GHRH分泌或兴奋生长抑素(SS)分泌，使垂体GH分泌降低。3小时OGTT试验：患者口服75g葡萄糖，分别于0min，服葡萄糖后30、60、120和180min采血测血糖和GH浓度。本病GH呈自主性分泌不受抑制，多数患者GH水平对葡萄糖无反应或不能抑制到1ug/L以下四、辅助检验内科郭剑津巨人症和肢端肥大症第28页5.其它动态试验 GHRH兴奋试验 不能改变 GH 水平TRH兴奋试验GH 反常升高（正常人无GH分泌反应，垂体GH瘤细胞不成熟）GnRH兴奋试验 GH 反常升高多巴胺抑制

13、试验 多巴胺(经过下丘脑)间接促进GH分泌，GH瘤多巴胺后GH分泌受抑制精氨酸抑制试验 精氨酸经过抑制SS使GH分泌增加，GH瘤表现为抑制反应。对诊疗有一定价值，均不如口服葡萄糖抑制试验。四、辅助检验内科郭剑津巨人症和肢端肥大症第29页6.骨、软组织影像检验：颅骨增厚、下颌骨升支伸长、体部前突；手足骨末节指骨骨丛增生，并有手足骨增粗、骨皮质增厚、关节间隙增宽。跟垫软组织增厚，X线测量大于23mm有临床意义。四、辅助检验内科郭剑津巨人症和肢端肥大症第30页7. 垂体肿瘤定位影像检验：颅骨平片:蝶鞍扩充，鞍底双重轮廓垂体MRI和CT:MRI对垂体微腺瘤发觉、肿瘤大小及与临近组织关系上优于CT四、辅

14、助检验内科郭剑津巨人症和肢端肥大症第31页8. 垂体外肿瘤定位影像检验：垂体外GHRH肿瘤十分罕见。在MRI检验未发觉垂体腺瘤或术后垂体病理检验为垂体GH细胞增生时，应检验是否可能来自胸部、腹部或盆腔非垂体瘤引发生长激素释放激素（GHRH）分泌肿瘤。多数GHRH分泌肿瘤可表示生长抑素受体，采取111铟或123碘标识奥曲肽显像有利于诊疗GHRH分泌肿瘤。四、辅助检验内科郭剑津巨人症和肢端肥大症第32页 特殊面貌：面部增加变阔眉弓及双颧隆起巨鼻大耳舌大唇厚下颌突出牙列稀疏皮肤增厚指趾粗短肥大五、诊疗内科郭剑津巨人症和肢端肥大症第33页五、诊疗对怀疑肢端肥大症患者首先应该做定性诊疗（血GH随机值，葡

15、萄糖GH抑制试验，GH谷值和IGF-1）；同时应做定位诊疗（鞍区MRI或CT）；应对垂体功效进行全方面评定（FSH、LH、E2、T、血ACTH、 F、 TSH、 T3、 T4、 PRL等），同时进行并发症评定。内科郭剑津巨人症和肢端肥大症第34页（一）体质性巨人常有家族史，可能与遗传相关。身高即使远远高于正常人，但身体各部发育较匀称。性发育无异常，骨龄无延迟，蝶鞍不扩充。血浆GH不增高，无代谢障碍。四、判别诊疗内科郭剑津巨人症和肢端肥大症第35页姚明是巨人症吗？身高2.26米，臂展只有2.20米父亲身高2.08米，母亲1.88米，姚明身高在遗传正常范围内；高强度运动，脚步灵活；每年体检未发觉过

16、异样内科郭剑津巨人症和肢端肥大症第36页鲍喜顺2.36 世界自然生长第一高人1951年出生在内蒙古身体各器官均无任何异常，属于自然生长而成年取得吉尼斯世界纪录证书 内科郭剑津巨人症和肢端肥大症第37页（二）青春期发育提前其特征是生长发育快速，身高超出正常标准，性发育提前，过早出现第二性征，女性乳腺发育与月经初潮均提前。无内分泌及神经系统病征，最终生高与正常人相近。四、判别诊疗内科郭剑津巨人症和肢端肥大症第38页（三）性腺发育异常疾病：性腺功效减退患者可因为骨骺不闭合致骨骼过分生长，身材高，四肢细长，与躯体百分比不相当，形成瘦高身材；性早熟患儿能够出现生长过快，身高骤增，骨发育提前，身高高于同龄

17、人，但骨龄会显著提前，有对应性腺轴激素表现，最终生高低于正常人。四、判别诊疗内科郭剑津巨人症和肢端肥大症第39页（四）综合征：Marfan综合征 先天性结缔组织疾病，身材高、四肢细长、关节和韧带松驰、晶体脱位及先天性心脏病Beckwith-Wiedemann综合征McCune-Albright综合征Sotos综合征Weaver综合征Carney复合征四、判别诊疗内科郭剑津巨人症和肢端肥大症第40页（五）类肢端肥大症 体质性或家族性，本病从幼婴时开始，有面貌改变，体型高大类似肢端肥大症，但程度较轻，蝶鞍不扩充血中GH水平正常。四、判别诊疗内科郭剑津巨人症和肢端肥大症第41页（六）手足皮肤骨膜肥厚

18、症以手足、颈、脸皮肤肥厚而多皱纹为特征，脸部多皮脂溢出、多汗，胫骨与桡骨等远端骨膜增厚引发踝、腕关节部显著肥大症，但无内分泌-代谢紊乱，血中GH水平正常。蝶鞍不扩充，颅骨等骨骼改变不显著为主要判别依据。四、判别诊疗内科郭剑津巨人症和肢端肥大症第42页治疗目标去除或破坏肿瘤或抑制其生长，消除压迫症状；恢复正常GH作用，GH、IGF-1基础值降至正常；尽可能减轻肢端肥大症症状、体征及代谢改变；预防肿瘤复发；消除并发症。五、治疗内科郭剑津巨人症和肢端肥大症第43页治疗目标GH水平控制到随机GH水平2.5ug/L，且在口服葡萄糖负荷后GH水平低于1ug/L肢端肥大症患者OGTT GH1ug/L以下时，

19、患者生存概率与正常人相同，可达90%；GH介于1ug/L-2ug/L患者，即使只升高了1ug/L，生存概率却从90%将至60%。五、治疗内科郭剑津巨人症和肢端肥大症第44页手术、放射、药品选择何种方案，主要取决于病情和客观条件五、治疗内科郭剑津巨人症和肢端肥大症第45页手术治疗大个别垂体GH腺瘤首选腺瘤切除。分为经颅垂体瘤摘除术和经蝶垂体瘤切除术。当前大多数采取经口鼻蝶窦入路手术方法。内科郭剑津巨人症和肢端肥大症第46页手术治疗经鼻蝶手术能够使85%微腺瘤和50%大腺瘤病例取得治愈。可能出现手术并发症如脑脊液鼻漏、动脉损伤、出血、术后视力缺失、尿崩症、术后痴呆、副鼻窦炎、鼻炎、鼻中隔穿孔等内科

20、郭剑津巨人症和肢端肥大症第47页内科郭剑津巨人症和肢端肥大症第48页药品治疗1 多巴胺激动剂：抑制GH分泌 一代 溴隐亭 (1.25mg,qn)(2.5mg,qn)(10mg,tid) 二代 卡麦角林2 生长抑素类似物 善宁（奥曲肽） （50ug,bid)(100ug,tid，ih)3 长期有效生长抑素类似物： 兰瑞肽（ 20mg, q15d，im) 内科郭剑津巨人症和肢端肥大症第49页药品治疗4 GH受体拮抗剂培维索孟（Pegvisomant）作用在外周GH受体，阻断GH作用，从而使肝脏和其它组织合成IGF-1降低。可改进患者临床症状(如出汗、软组织水肿等)缺点是不降低GH水平，治疗早期反而

21、升高其临床长久使用安全性还未得到全方面评定。内科郭剑津巨人症和肢端肥大症第50页治愈标准 OGTT抑制试验中，GH1g/L IGF-I到达与年纪及性别相匹配正常值 影像学检验肿瘤消失，无复发内科郭剑津巨人症和肢端肥大症第51页引自中国肢端肥大症诊治规范内科郭剑津巨人症和肢端肥大症第52页治疗后每4-6个月应定时随诊重新评价垂体功效，必要时做鞍区影像学检验。不论病情是否控制良好，都应该终生随诊。推荐常规每年检验1次，适时调整改疗方案及相关并发症处理。治疗后随访内科郭剑津巨人症和肢端肥大症第53页恐矮时代话增高伴随生活水平提升，咱们周围青少年平均身高也正在逐步升高，家长和社会观念对孩子身高期望值更

22、是“节节高”，咱们进入了一个“恐矮时代”，然而，一个人身材多高是有客观规律。内科郭剑津巨人症和肢端肥大症第54页矮小定义相同生活环境同种族、性别、 年纪身高（Ht） 正常人群 -2 SD or 第3百分位数内科郭剑津巨人症和肢端肥大症第55页PUMCH 2073例以矮小为主诉矮小症患者病因组成 内科郭剑津巨人症和肢端肥大症第56页生长激素缺乏症定义： 因为垂体或下丘脑缺点，垂体生长激素（GH）分泌不足，造成患儿生长迟缓，身材均匀性矮小症状，患儿身高在同年纪、同性别正常健康儿童生长曲线第3百分位数以下，或低于2个标准差。内科郭剑津巨人症和肢端肥大症第57页GHD病因（一）特发性(原发性)：垂体、下丘脑无显著病灶 下丘脑功效缺点原因多见遗传性 GH-1基因(单纯性GHD)Pit-I转录因子缺点(各种垂体激素缺乏)Laron综合症：原发性GH不敏感Py