药理学药效学

1、药理学研究内容药品代谢动力学（Pharmacokinetics） 药品效应动力学 （Pharmacodynamics） 第1页第二章 药品效应动力学 Pharmacodynamics研究药品对机体作用及作用机制第2页本章内容介绍药品基本作用作用机制药品剂量与效应关系药品作用机制（药品与受体）第3页第一节 药品基本作用第4页药理效应(pharmacological effect) 指药品作用结果，通常引发机体生理、生化功效或形态改变。一、药品作用与药理效应药品作用(drug action): 是指药品造成效应初始反应第5页 药理作用靶点结合 药品作用机制(action mechanism) 效应

2、(effect) 机体生理、生化功效或形态改变action药品作用与药理效应不严加区分，通常统称为药理作用第6页药理作用性质 兴奋（excitation）兴奋药（stimulant）抑制（inhibition）抑制药（depressant）第7页药品作用选择性 （selectivity）选择性基础： 靶组织中特异受体存在机体生化机能不一样：如磺胺药机体结构上差异：如细菌细胞壁存在药品在体内各组织器官分布不一样在一定剂量下，药品对不一样组织器官表现作用差异性。 选择性是药品分类基础，又是临床用药时选择药品和制订治疗方案主要依据。第8页二、 药品作用临床效果 -治疗作用与不良反应药品作用临床效果有

3、两重性(dualism)，现有对机体有利作用（治疗作用），又有对机体不利作用（不良反应）第9页 符适用药目标、有利于防治疾病药品作用对因治疗（etiological treatment） -用药目标在于消除原发致病因子，彻底治愈疾病。对症治疗（symptomatic treatment） -用药目标在于缓解症状，不能根除病因。如症状严重时、病因不明疾病治疗。“急则治其标，缓则治其本，标本兼治”（一）治疗作用Therapeutic effect第10页（二）不良反应（adverse drug reaction，ADR）指与用药目标无关并给患者带来不适或痛苦反应药品作为致病因子引发功效或组织结构损

4、坏而出现一系列临床症状，称药源性疾病, （drug-induced disease）。严重着可致死。药品不良反应汇报和监测管理方法全国各个省、自治区、直辖市及解放军均建立药品不良反应监测中心。第11页原因：药品作用选择性低，效应范围广较轻微，可预料可自动消失可随治疗目标改变而改变ADR1、副作用（side effects, side reaction) 治疗剂量时产生与治疗目标无关作用第12页普通毒性：急性毒性 （acute toxicity）：短时间内过量慢性毒性（chronic toxicity）：长久用药特殊毒性（慢性毒性）： 致畸胎(teratogenesis)致癌(carcinoge

5、nesis)致突变(mutagenesis)2、毒性反应（toxic reaction） 剂量过大或用药时间过长造成药品在体内蓄积过多（到达中毒浓度）所引发较严重不良反应。ADR第13页ADR3、后遗效应（after or residual effect）停顿用药后血药浓度降至阈浓度以下残余药理效应4、停药反应（withdrawal reaction） 指长久用药突然停药出现原有疾病加重现象，又称“回跃”反应 rebound reaction（如高血压患者长久使用受体阻断剂后突然停药，血压和心率反跳性升高）。第14页ADR5、变态反应（allergic reaction） 药品引发各种免疫反应

6、，致敏原包含药品本身、代谢产物、制剂中杂质。临床表现为各型变态反应；常见于过敏体质患者，但反应严重程度相差很大；反应性质与药理效应无关，用药理性拮抗药解救无效；与剂量无关（注意类过敏反应）第15页6、特异质反应(idiosyncratic reaction)ADR少数特异体质患者对一些药品反应尤其敏感，反应性质也可能与常人不一样。反应严重程度与剂量成百分比。遗传异常所致。红细胞内缺乏葡萄糖-6-磷酸脱氢酶患者，体内还原型谷胱甘肽不足，服用一些药品如伯氨喹、阿霉素和一些磺胺类药品，易引发溶血反应；又如琥珀胆碱、各种吸人性麻醉药以及镇静药引发恶性高热。第16页ADR7、依赖性（drug depen

7、dence) 长久用药造成一个强迫要求连续用药行为或其它反应。生理依赖性（physiological dependence)：又称躯体依赖性（physical dependence），停药出现生理功效紊乱，即戒断综合征（withdrawal syndrome），造成药品成瘾（addiction） ；精神依赖性（psychological dependence）:又称习惯性（habituation），精神上对药品有一个连续使用强烈欲望，停药无显著生理功效紊乱。第17页不良反应与药品浓度关系示意图图中 ：代表连续给药维持期间side reactiontoxic reactionafter effe

8、ct withdrawal reaction 最小有效浓度最小中毒浓度 Drug concentrationtime第18页 第二节、药品剂量与效应关系 （量效关系） Dose-effect/response relationship第19页 药理效应与剂量在一定范围内成百分比，即药品剂量（或浓度）增加或降低时，药品效应随之增加或降低，这种药理效应与其剂量（或浓度）之间关系称为量-效关系。惯用量效曲线表示。以药理效应强度为纵坐标，药品剂量（或浓度）为横坐标绘图所得曲线即为量效曲线(dose/concentration-effect curve) 。1、量效关系概念第20页药理效应性质分为量反应

9、（graded response）和质反应（quantal response or all-or-none response） 。量效关系由此分为：量反应量效关系和质反应量效关系2 量效关系类型第21页药品效应强弱呈连续增减改变，能够用连续性详细数量值或最大反应百分率表示反应，如：血压或心率升降、平滑肌舒缩张力改变等。（1）Graded dose-response relationship直方双曲线图对称S型曲线图Graded responses (y axis as a percentage of maximal response) expressed as a function of th

10、e concentration of drug第22页量反应量效曲线特定位点最小有效量或最小有效浓度（minimal effective dose/ concentration):是指能引发药理效应最小剂量或最小药品浓度，也称阈剂量（浓度）（threshold dose/concentration)半最大效应浓度 concentration for 50% of maximal effect, EC50)：引发50%最大效应浓度。Effect(% of maximal responses)100500lgC（D）EC50斜率(slope)阈浓度最大效应最小有效量Emax第23页量反应量效曲线特

11、定位点斜率（slope): S型曲线在20%-80%最大效应部分呈直线，此部分与横坐标夹角正切值，药品效应随剂量改变最敏感部分，斜率大药效猛烈。Effect(% of maximal responses)100500lgC（D）EC50斜率(slope)阈浓度最大效应最小有效量Emax第24页量反应量效曲线特定位点Effect(% of maximal responses)100500lgC（D）EC50斜率(slope)阈浓度最大效应最小有效量Emax效价强度（potency intensity）：能引发等效反应（惯用50%效应）相对浓度或剂量，其值越小，强度越大。最大效应（maximal

12、effect, Emax): 当效应增加到一定程度后若继续增加浓度或剂量其效应不再增加，这个药理效应极限称最大效应或效能（efficacy） 第25页Potency and efficacy第26页Potency and efficacy第27页(2）Quantal dose-response relationship药品效应指标非连续性量改变，而是性质改变，以全或无（all-or-none）形式表现，如阳性或阴性、有效或无效，这种药理效应称质反应。第28页效应频数 常态曲线累积效应 S型曲线横坐标用剂量组，纵坐标用阳性反应频率为常态分布曲线，假如纵坐标改为累加频率，则呈对称S型第29页质反应

13、量效曲线分析 半数有效量(median effective dose，ED50) 是指引发50%实验对象出现有效（或阳性）反应药物剂量。 半数致死量(median lethal dose，LD50)当效应为死亡时（即引发50%试验对象死亡药品剂量），反应药品急性毒性大小。斜率（slope）：反应阳性反应离散趋势（即个体差异程度）。第30页治疗指数（therapeutic index, TI） 半数有效量ED50半数致死量LD50TI=第31页第32页安全范围LD1ED99值或LD5ED95之间距离表示药品安全性，称为安全范围 (margin of safety)。第33页第三节 药品作用机制

14、-药品与受体第34页药品作用机制指药品作用起始到效应产生过程，多数药品首先与生物大分子结合，最终引发生理、生化功效改变。第35页受体 （receptor） 50%酶（enzyme） 20%离子通道（ion channel）6%转运体（transporter）免疫系统（immune system）基因（gene）: 基因治疗（gene therapy)概念其它：简单理化作用 药品作用机制第36页John Newport Langley, 1878一、药品受体由来Ay和by量取决于a和b相对质量，以及他们对y亲和力。唾液腺中存在一个能与药品特异性结合物质。Pilocarpine唾液分泌Atropi

15、nea ay Yb by+-第37页抗体产生侧链学说 (side-chain theory)Ehrlich(德国免疫学家）, 1897提出受体有两个特点：其一是含有特异性识别与之相结合药品能力；二是药品-受体复合物可引发生物效应。第38页受体(receptor)是一类介导细胞信号转导功效蛋白。能识别周围环境中某种微量化学物质，与之特异性结合，经过中介信息放大系统，触发后续生理反应或药理效应。多数受体存在于细胞膜上，少数存在细胞内。受体可由一个或多个亚单位组成。与受体特异性结合生物活性物质称为配体(ligand)，内源性配体：神经递质、激素、抗原等；外源性配体：药品、毒素；配体与受体大分子一小部

16、分结合，该部位称结合位点或受点（binding site)。二、受体概念和特征第39页配体与受体结合特征高敏感性（high sensitivity)特异性（specificity）饱和性（saturability）竞争性（competitive)可逆性（reversibility）多样性（multiple-variation）第40页三、药品-受体相互作用 Clark, 1933， 受体占领学说 (occupation theory)Ariens, 1954， 内在活性学说 (intrinsic activity theory)Paton, 1961， 速率学说（rate theory)二态模

17、型学说(two model theory)（一）药品-受体相互作用学说第41页占领学说(occupation theory)受体只有与药品结合才能被激活并产生效应，而效应强度与被占领受体数量成正比，全部受体被占领时出现最大效应。第42页 A + R AR responseBindingAA + KdoccupancyK1K2response占领学说第43页占领学说缺点占领学说只能说明受体激动剂（agonist）作用，却不能说明受体拮抗剂（antagonist）和部分激动剂（partial agonist）作用第44页对占领学说修饰1954年Ariens在占领学说中引入内在活性 (intrins

18、ic activity) 概念：药品与受体结合时产生效应能力称为intrinsic activity。 Intrinsic activity大小用一个介于01之间系数值来表示。 完全激动药： =1 完全拮抗药: =0 部分激动药: 0 1 药品与受体结合需要有亲和力，而激动受体产生效应则需要有内在活性。第45页（二） 受体与药品反应动力学在公式中代号为：A：药品； R：受体；AR：药品受体复合物，E：效应，KD是解离常数 , RT为受体总量（ RT = R+AR）。引入内在活性后公式第46页解离常数KD 是引发50%最大效应时所需药品剂量，此时AR=50%RT即50%受体被占领。 KD反应药品

19、-受体之间亲和力，二者成反比，即KD越小药品与受体亲和力越大。亲和力指数pD2: 解离常数KD负对数(lgKD)为pD2， pD2值与药品和受体之间亲和力成正比。解离常数KD与pD2第47页四、作用于受体药品分类1、激动药 (agonist)现有亲和力又有内在活性药品，它们能与受体结合并激动受体而产生效应。完全激动药(full agonist)：有较强亲和力和较强内在活性(=1)；部分激动药(partial agonist)：有较强亲和力和有较弱内在活性(0 1)。第48页2、拮抗药 (antagonist)为有较强亲和力，而无内在活性(=0)药品。它们本身不产生作用，但因占据受体而拮抗激动剂

20、效应。 竞争性拮抗药(competitive antagonists) 非竞争性拮抗药(noncompetitive antagonists)第49页竞争性拮抗能与激动剂竞争相同受体，与受体之间结合是可逆，增加激动剂剂量（浓度）使量-效曲线平行右移，能够到达最大效应（即效能不变）。第50页拮抗参数pA2PA2定义：当激动药与拮抗药适用时，若2倍浓度激动药所产生效应恰好等于未加拮抗药时激动剂效应，所加入拮抗药摩尔浓度负对数值。pA2越大，表示拮抗作用越强。第51页非竞争性拮抗剂减活指数pA2pA2使激动剂量效曲线“压低”50%时拮抗剂摩尔浓度负对数非竞争性拮抗当拮抗药与激动药适用时，量-效曲线不

21、但右移，而且效能降低。第52页五、药品受体分类G蛋白偶联受体离子通道受体酪氨酸激酶受体细胞内受体第53页1、G蛋白偶联受体(G-Protein-coupled receptors，GPCRs) 第54页异三聚体G蛋白分类_a亚单位 组织分布 偶联受体 效应蛋白/功效_Gsas 广泛 b受体, 腺苷酸环化酶aolf鼻腔上皮 嗅觉受体 腺苷酸环化酶Giai1,ai2,ai3 广泛 a2受体 腺苷酸环化酶 M2受体 K+通道aoA，at1 (transducine)，ag， azGqaq 广泛 a1受体 磷脂酶C-b M1,3,5受体a11,a14,a15,a16G12a12,a13广泛_第55页（

22、二） 离子通道受体（ ion channel receptor）电压门控离子通道配体门控离子通道第56页(三） 酪氨酸激酶受体Tyrosine-protein kinase receptorDiagram showing the mechanism of activation of a receptor tyrosine kinase and a cytokine receptor第57页（四 ）细胞内受体（intracellular receptors，nuclear receptors）甾体激素受体存在于细胞浆内，受体与激素结合形成复合物，以二聚体形式进入细胞核，调整基因转录。甲状腺激素存

23、在细胞核内。第58页第59页六、 细胞内信号转导第60页细胞信息转导体系中信使物质第一信使物质：指传递生物信息细胞外信使物质，如多肽类激素、神经递质及细胞因子(包含白细胞介素和生长因子两大类)等。第二信使(second messenger)是胞外信息与细胞内效应之间必不可少中介物，为靶受体激活后信息在胞质内依次向下效应器传递过程中产生信息分子。第三信使是指将信息继续向细胞核内转导物质，包含生长因子、转化因子等。第61页第一信使受体换能、放大第二信使激酶激活磷酸化、效应受体激活及细胞内信号转导第62页细胞内第二信使分子（ second messagers）环磷酸腺苷(cAMP)环磷酸鸟苷(cGMP)二酰甘油(diacylglycerol，DAG)三磷酸肌醇(inositol trip