TKI耐药后治疗策略

1、非小细胞肺癌一线TKI耐药后治疗标准第1页内容 第二部分：TKI耐药机制 第三部分：TKI耐药后治疗 第四部分：未来展望 第一部分：TKI治疗介绍第2页内容 第二部分：TKI耐药机制 第三部分：TKI耐药后治疗 第四部分：未来展望 第一部分：TKI治疗介绍第3页东亚人肺腺癌驱动基因Seo JS, et al. Genome Res. TKI治疗介绍第4页Tan CS et al. Lancet Oncol TKI治疗介绍第5页八项研究验证了一代二代TKI对于EGFR突变肺癌疗效Mok et al NEJM , Lee et al WCLC , Mitsudomi et al Lancet On

2、col . Maemondo NEJM , Zhou et al Lancet Oncol , Rosell Lancet Oncol . Sequist et al. JCO . Wu et al. Lancet Oncol .IPASSFirst-SIGNALWJTOG3405NEJ002OPTIMALEURTACLUX-Lung 3LUX-Lung 6然而，携带敏感EGFR突变NSCLC接收一代二代TKI一线治疗后PFS为9-11个月，大部分患者出现耐药。TKI治疗介绍第6页内容 第二部分：TKI耐药机制 第三部分：TKI耐药后治疗 第四部分：未来展望 第一部分：TKI治疗介绍第7页原发

3、性耐药机制Inukai M, et al. Cancer Res ; Sos ML, et al. Cancer Res ; Engelman JA, et al. J Clin Invest ; Sharma SV, et al.Cell ; Bivona TG, et al. Nature ; Gong Y, et al. Plos Med T790M突变 PTEN缺失 PI3K/AKT通路激活 IGF1R通路激活 NF-B通路激活 促凋亡蛋白BIM基因多态性缺失EGFR突变患者使用TKI有效率约70%，30%患者无效。其机制为：EGFR突变同时存在：TKI耐药机制第8页TKI取得性耐药定

4、义Jackman D et al. JCO. 1、之前接收单药TKI治疗。2、以下条件中满足一条： A. 含有EGFR敏感突变（G719X，L858R等）。 B. TKI治疗后临床获益：PR、CR或SD超出6个月。3、过去30天内继续TKI治疗后PD。4、停TKI后没有进行系统性治疗。TKI耐药机制第9页取得性耐药机制Camidge DS, et al. Nat Rev Clin Oncol. 取得性耐药机制主要分三类：TKI耐药机制第二位点T790M突变旁路激活表型转换第10页内容 第二部分：TKI耐药机制 第三部分：TKI耐药后治疗 第四部分：未来展望 第一部分：TKI治疗介绍第11页TK

5、I耐药分类Gandara DR et al. CCR. TKI耐药后治疗第12页Morgillo F, et al. ESMO open TKI耐药后治疗单纯脑进展(CNS PD)脑外寡进展(Oligo-PD)系统性进展(Systemic PD)TKI取得性耐药进展分类局部治疗（手术-放疗）+连续TKI局部治疗（手术-放疗）+连续TKI1、迟缓进展：连续TKI2、暴发进展：化疗第13页The Journal of Evidence-based Medicine Vol.13 No.2TKI耐药后治疗连续TKI：ASPIRATION IMPRESS第14页Park K, et al. JAMA

6、Oncol TKI耐药后治疗PD(RECIST)ASPIRATION研究IV期EGFR突变NSCLCPD(医师评定)厄洛替尼厄洛替尼PFS1PFS2第15页TKI耐药后治疗Park K, et al. JAMA Oncol ASPIRATION研究PFS1为11.0月PFS2为14.1月研究表明TKI治疗耐药后连续TKI能将PFS继续延长3.1个月第16页Soria JC et al. Lancet Oncol TKI耐药后治疗*EGFR 突变+IIIB/IV NSCLC*一线吉非替尼治疗后CR/PR 4月或SD6月*研究前疾病进展4周*既往未化疗顺铂+培美曲塞+抚慰剂顺铂+培美曲塞+吉非替尼

7、1:1IMPRESS研究一线TKI取得性耐药患者第17页Soria JC et al. Lancet Oncol TKI耐药后治疗IMPRESS研究两组中位PFS均为5.4个月第18页Mok T, et al. WCLC Oral 17.08.TKI耐药后治疗IMPRESS研究亚组分析两组中位PFS均为5.4个月中位PFS4.6月vs5.3月P=0.88中位PFS6.7月vs5.4月P=0.07血液标本T790M ctDNA生物标识分析第19页Mok T, et al. WCLC Oral 17.08.TKI耐药后治疗IMPRESS研究启示两组中位PFS均为5.4个月1、TKI治疗PD后血液T

8、790M突变阳性患者，二线化疗不提议继续TKI；2、 TKI治疗PD后血液T790M突变阴性患者，二线化疗同时联合TKI可能带降临床获益。第20页取得性耐药机制Camidge DS, et al. Nat Rev Clin Oncol. 取得性耐药机制主要分三类：TKI耐药机制第二位点T790M突变旁路激活表型转换第21页TKI耐药后治疗易瑞沙厄洛替尼埃克替尼阿法替尼奥西替尼(AZD9291)DacomtinibCo1686HM61713 一代 二代 三代抑制EGFR敏感突变+T790M突变，同时防止EGFR野生型相关副反应第22页Mok TS et al. NEJM TKI耐药后治疗*EGF

9、R 突变+和T790M突变+ IIIB/IV NSCLC*一线TKI治疗后CR/PR 4月或SD6月*研究前疾病进展4周*既往未化疗培美曲塞+顺铂或卡铂（n=140）奥西替尼（n=279）2:1AURA3研究第23页Mok TS et al. NEJM TKI耐药后治疗AURA3研究第24页TKI耐药后治疗易瑞沙厄洛替尼埃克替尼阿法替尼奥西替尼(AZD9291)DacomtinibRociletinib(Co1686)HM61713 一代 二代 三代第25页NCCN guidelines Version 8. NSCLCTKI耐药后治疗第26页取得性耐药机制Camidge DS, et al.

10、 Nat Rev Clin Oncol. 取得性耐药机制主要分三类：TKI耐药机制第二位点T790M突变旁路激活表型转换第27页克服取得性耐药策略TKI耐药后治疗第28页Morgillo F, et al. ESMO open NCCN guidelines Version 8. NSCLCTKI耐药后治疗单纯脑进展(CNS PD)脑外寡进展(Oligo-PD)系统性进展(Systemic PD)TKI取得性耐药进展分类局部治疗（手术-放疗）+连续TKI局部治疗（手术-放疗）+连续TKI1、迟缓进展：连续TKI2、暴发进展：化疗或 免疫治疗T790M突变：用第三代TKI奥西替尼等旁路激活：用各通路抑制剂第29页内容 第二部分：TKI耐药机制 第三部分：TKI耐药后治疗 第四部分：未来展望 第一部分：TKI治疗介绍第30页未来展望肿瘤异质性Hlzel M, et al. Nat Rev Cancer. 第31页Mok T, et al. ESMO Abstract 1226O.未来展望FAST-ACT2研