ISPE无菌生产设施

1、ISPE-无菌生产设施3月第1页目录概念法规、基本标准工艺设备考虑原因建筑布局采暖通风与HVAC系统电气设备公用工程系统123456控制和仪表7屏障和隔离技术8第2页一、概念、基本标准范围：制药工程基准指南系列，第二版，9月。无菌生产施主要用于制药行业内无菌药品生产设施设计、建造、调试和确认。它既不是一个标准也不是GMP法规。其目标不是为了取代适合用于这类设施法律、规范、指南、标准或法规。第3页一、概念、基本标准无菌生产设施囊括了原料药和制剂产品无菌工艺和最终灭菌设施，主要用于非肠道给药药品。也适合用于经过传统化学方式或生物过程生产出原料药进行药品生产。无菌生产设施关注商业规模无菌药品生产。医

2、药器械不包含在内。其内容涵盖无菌原料药设施，但不包括无菌原料药工艺和设备。范围：第4页一、概念、基本标准风险评定：无菌产品需要严格控制微粒、微生物和内毒素等污染。无菌工艺目标是生成出无菌产品，最大程度降低或消除潜在污染风险。最终灭菌工艺目标是在非无菌生产阶段控制和最大程度降低产品生物负荷，然后应用灭菌工艺，确保已灌装并密封产品质量。不适合最终灭菌采取无菌工艺-玻璃酸钠注射液（除菌过滤）第5页一、概念、基本标准影响无菌产品生产设施设计原因：包装规模或产量要求产品怎样进出生产区域是否有亚批货或连续工艺（隧道灭菌）潜在交叉污染，对敏感成份需要早期考虑经过设计或其它控制方法降低风险第6页一、概念、基本

3、标准FDA在21 世纪初公布GMPs (参考文件5附录3）指出：应采取基于风险和科学方法，以确保生产出高质量产品。无菌生产需要特殊步骤来降低风险（尤其是生物污染），应采取适当控制方法，尽可能降低（或消除）微粒和微生物侵入。ICHQ9附录.4中质量风险管理“设施，设备和公用工程质量风险管理”厂房设施f设备设计厂房设施卫生厂房设施设备公用工程确实认设备清洁和环境控制校验/预防维护计算机系统和计算机控制设备第7页一、概念、基本标准无菌生产关键工艺步骤：配料配制和无菌过虑转运至冻干机灌装和加塞（初级密封）直接接触产品容器和胶塞准备，灭菌和除热原已灭菌设备和部件储存和转运工艺储罐和直接接触产品设备清洁和

4、灭菌第8页一、概念、基本标准产品污染路径：经过人员,物料或设备污染污染,经过尘埃粒子污染。造成化学和生物污染其它物质包含：灰尘、污垢、毛屑有毒物质内毒素引发感染物质生物试剂其它药品或药品组分残留物第9页一、概念、基本标准采取办法包含：选择密闭工艺去除污染物起源使用隔离技术,严格控制人流和物流设计和执行有效清洁和灭菌程序人员着装人员培训和生产环境控制第10页一、概念、基本标准第11页一、概念、基本标准环境污染控制方法常规洁净室技术限制进出隔离系统隔离器第12页一、概念、基本标准限 制 性 隔 离 系 统第13页一、概念、基本标准生产无菌产品有两种工艺路线：1. 无菌工艺2. 最终灭菌工艺无菌工艺

5、与最终灭菌工艺，在以下方面有显著区分：厂房设施布局环境级别HVAC系统设计随即环境监控第14页一、概念、基本标准ISPE提议无菌灌装和最终灭菌产品环境分饭，包含美国和欧盟法规比较第15页一、概念、基本标准限制性进入系统无菌生产举例暴露产品和容器应使用单向流进行保护，在7级背景下局部动态5级下进行操作，比如灌装点，已加塞玻瓶转运至冻干机或从冻干机中运出， API 中间体灌装等。为使洁净度5级区域隔离和保护符合要求，生产厂可将限制进出隔离系统周围环境提升到洁净度6级，但这不是常规做法。应为7级和5级环境提供适当原料，设备和公用设施，人员必须合理着装。经过空气过滤，气流流向，合理压差等控制环境条件。

6、经过控制人员流动，物料进出，降低潜在化学或生物污染风险。洁净室表面应易清洁，消毒和灭菌，无菌生产区及关键生产区表面要求更高。第16页一、概念、基本标准采取隔离器预防产品生物污染，将人员与操作环境完全隔离。隔离器消毒灭菌通常采取自动化系统，如汽化过氧化氢（ VHP ）等，人不得进入隔离器，物料经过 对接通道或类似方法进入。隔离器放置背景房间（周围环境）空气质量要求比限制性进入系统低。隔离器安装背景环境最低应为8级。第17页一、概念、基本标准生产区域和HVAC系统术语定义特殊工艺区域分级关键标准如：I.定义动态、静态或两种均定义标准。2.准确定义静态标准。3. 微生物学分级标准4. 非活性微粒标准

7、因为FDA更新了无菌工艺指南， ISPE也对本指南进行更新，尽可能与FDA使用专有名词一致，同时考虑其它法规监管当局要求。本指南中5级， 6级， 7级和8级是与ISO5, 6, 7, 8级一致（动态），不过也包含了ISO 中没有静态标准和微生物标准。表2.2和表5.1 汇总并比较了FDA与欧盟标准专有名词使用方法。第18页一、概念、基本标准环境级别术语解释第19页一、概念、基本标准第20页二、工艺设备考量普通无菌制剂工艺步骤列表以下（不包含接触药品设备部件清洁和准备）：备料配制无菌过滤容器准备胶塞准备将组件和设备转移到无菌区灌装和加塞半加塞西林瓶和未轧盖西林瓶在无菌区转运冻干（此步骤不适合用于

8、最终灭菌产品）加盖和轧盖最终灭菌第21页普通无菌原料药生产工艺步骤列表以下（不包含接触药品设备部件清洁和准备）：备料配制无菌过滤元菌加晶种重结晶干燥粉碎和筛分元菌混合容器准备（桶或一次性袋）胶塞密封盖准备灌装和容器密封容器密闭（加盖和轧盖）取样和检验包装二、工艺设备考量第22页灭菌后组件更换零件无菌控制双扉热力灭菌器灭菌器出口处设置5级局部单向气流保护物料与组件应采取双重包装后灭菌隧道，液体化学品，气相过氧化氢或电子束二、工艺设备考量第23页二、工艺设备考量设计一个配制区时，应考虑以下细节：操作者安全性：控制粉末处理时可能产生粉尘，以预防交叉污染降低操作者风险设计应确保生物活性物质不会排放到大

9、气中配料区应易于清洁应建立制度以确保只有清洁设备才能够被使用若配制罐需要灭菌，其空气排放口应配置无菌级空气过滤器第24页二、工艺设备考量除菌过虑是指溶液不能耐受加热处理灭菌时（即热不稳定溶液）所采取一个除菌方式。除菌过虑使料液中微生物负荷按照要求标准降低，使其到达元菌状态。除菌过虑对降低内毒素含量效果有限，所以必须确保过滤前溶液含有较低生物负荷以最大程度地降低内毒素形成。无菌组装系统：此项技术不甚安全，惯用于小规模操作。容器、管道管子和系统组件经过人工清洗或机器清洗（推荐），灭菌柜灭菌后，在5级环境保护下采取全无菌操作进行无菌组装。在线蒸汽灭菌系统（ SIP) ：作为一项首选安全性较高技术，它

10、惯用于大规模操作中，容器及其相关系统推荐在线清洗和灭菌。容器、管道管子和系统组件经过人工清洗或机器清洗（推荐），通常在7级区组装，完成组装系统再用清洁纯蒸汽进行在线湿热灭菌。密闭系统也可选择在线清洗和在线灭菌。第25页当对除菌过滤系统进行选型和设计时，应考虑以下事项：只有当物料不能采取最终灭菌，并证实可采取过滤除菌时才选取除菌过i虑。应核实除菌过滤器相容性，以确保滤液即不会溶出过滤器中化学物质，也不会降解滤膜。应确保过滤器或系统组件既不吸附料液中化学物质，也不释放污染物进入料液从而改变料 液组成。应考虑和验证最不利操作条件（比如最大批量，最长过滤时间，最高压差或最大流速）影响。必须尤其注意验证

11、过滤器对特定产品溶液中微生物拦截能力，过滤器润湿程度和表面张 力能显著影响除菌级过滤器性能。过滤器使用前后均应采取经过验证完整性测试方法对滤膜完整性及其在滤筒内安装进 行确认，最好是采取在位测试。工艺管道安装应包含进行过滤器完整性测试必需全部紧 固件和连接件。为了降低因过滤器完整性问题而造成灭菌失效几率，除菌过i虑可串联安装两个无菌过滤器（又称冗余过滤）。因为生产容器及其相关管道系统完整性和密封性是对除菌过i虑有效性和保持产品无菌状 态基本确保，所以应采取压力测试方法对完成组装系统应从第一个除菌过滤器人口直至除 菌生产系统末端进行检测。当除菌生产系统和排水管路相连时，应设置隔离装置（包含阀门和

12、空气阻断装置）以将倒灌 引发系统污染风险降至最低。二、工艺设备考量第26页容器准备包含空产品容器清洗灭菌和除热原（适合用于注射用产品），工艺应控制四种污染形式以下：生物负荷：活性微生物计数（菌落形成单位CFU）内毒素：由微生物生长和降解而产生细胞壁物质热源3. 外来微粒：固体颗粒物质，通常产生于容器生产、包装和储存过程（如玻璃碎片）4. 外来化学物质：如：过量表面处理化学品二、工艺设备考量第27页无菌灌装机设计应包含以下技术特征：在可能情况下，灌装机应位于5级RABS（限制进出隔离系统）或者隔离器中，因为这么能够将无菌操作环境下操作者与产品、产品接触表面、容器、胶塞接触减到最小， （关于无菌操

13、作系统详细要求见本指南第九章）接触胶塞表面应采取不锈钢，接触面设计和表面抛光应适当，以预防产品、容器和胶塞生物污染。机器设计应易于清洁，没有积累化学或生物污染裂缝或死角可能。应尽可能防止使用螺纹接头。设备应满足产品容器灌装精度要求。接触产品和l胶塞部件（以及在关键区域其它设备部件）应能承受重复清洁和灭菌。运动部件应有密闭外壳以预防暴露在无菌环境中。应尽可能降低润滑剂使用，润滑剂应在无菌区外使用，而且是制药行业允许使用。当不可防止要在无菌区使用润滑剂时，必须采取无菌或者经过适当处理而到达无菌状态。（如伽马射线照射）二、工艺设备考量第28页设备设计应方便改变批量，清洁和灭菌设备设计应能够在进行中间

14、品取样时不干扰生产线操作。关键区域设计应有利于实现最正确单向流模式灌装机RABS（限制进出隔离系统）门和机器周围防护装置设计应能在打开和关闭时降低粒子进入风险设备安装方式应允许从灌装区外对其进行日常处理和保养人机工程学理想设备设计应该使全部接触产品部件在装配后能够在位灭菌，但因为当前技术限制，不能够进行在位灭菌时（比如粉末灌装机），设备设计应该尽可能降低灭菌后装配操作和人工接触无菌表面（包含采取无菌手套接触）。在灌装机装配和灌装过程中，应限制操作者对灌装机操作环境干扰，最好使用手套箱操作。辅助系统可能是颗粒污染源，比如，西林瓶灌装机中胶塞斗设计应能预防颗粒污染。胶塞盘和传送斜槽不能实现在位灭菌

15、，应该易于拆卸方便高压灭菌。灌装机屏障围护结构设计应允许灭菌部件传人或传出灌装机，并保持灌装机内ISO 5级环境连续性。半加塞后去i东干西林瓶应在5级单向气流保护下，采取传送带或转运小车送入冻干机内。二、工艺设备考量第29页吹灌封（BFS)a 经过挤压塑料颗粒制成瓶坯b 在模具中吹制成瓶c 灌装产品d 瓶封口e 出瓶并检验完整性（灯检）二、工艺设备考量第30页吹灌封工艺优点以下：相比传统向预成型容器中灌装，该工艺中产品容器暴露在环境中时间极短容器设计愈加自由，比如可制备带胶塞、方便屡次使用产品容器最大程度降低操作人员干扰保持灌装区域周围是带有屏障保护元菌环境吹灌封工艺缺点以下：生产速度低于高速

16、玻璃西林瓶灌装机。该工艺相对复杂，因而可能愈加适合大批量生产操作二、工艺设备考量第31页采取吹灌封机应考虑以下细节：灌装间排风应该能够处理灌装机产生颗粒和挤出机产生热负荷。能够将灌装间划分为灰区、白区。应评定挤出工艺在减小生物负荷或者内毒素含量有效性，通常权威机构认可降低许为三个对数单位（ 3-log)最适合连续生产工艺，即连续不停地进行分批灌装任何人工干预对无菌操作无菌性可能产生重大风险，在人工干预后应彻底检验然后决定是否继续生产因为灌装时间比普通灌装机生产时间更长，所以要注意确保上游工艺不利于微生物生长二、工艺设备考量第32页手工灯检：重点考虑原因包含光线和灯检区域背景，操作者培训以及操作

17、者人机工程学。应该降低分散操作者注意力事物。（人员视力要求与工作时间限制，GMP要求视力必须到达4.9以上）。半自动灯检机：半自动灯检机内有检验区域，产品送至该区域并保持旋转，同时操作者对产品进行检验。操作者标识不合格产品，然后该产品被人工或者机器剔除。需要重点考虑原因包含光线、产品角度、镜子角度以及检验区域背景。检验区域按照能放大瑕疵方式设置。其它主要原因包含操作者培训、检验速度、瓶旋转速度以及操作者人机工程学。机器不合格品剔除功效应定时进行测试。全自动灯检机：全自动灯检机包含有一个或者多个摄影工位，对每个产品容器拍摄一张或者多张相片，然后采取计算机进行偏差分析。需重点考虑原因包含光线、镜子

18、以及产品背景。其它主要原因包含产品输送和旋转，不合格品剔除系统和检验能力。在设定缺点界限和进行验证时，要求各项产品缺点和产品合格标准非常主要。要求缺点应该尽可能多包含各种缺点类型，而且要关注关键缺点。优先关注在生产中出现缺点。假如产品存在最终灯检挑战原因（比如琉泊色玻璃，容器不透明，产品为冻干粉或者悬浮液）则需要增加额外自动或者是手动检验操作。二、工艺设备考量第33页检漏方法应具备适当灵敏度，惯用检漏方法包含真空法、染色挑战试验和针孔检测：真空法：将容器放在一个腔体内，并对腔体抽真空。假如容器有泄漏，腔体内压力会上升。这种方法在检验少许液体泄漏时可能存在问题，但已经有基于相同原理改进方法，能够

19、用于检测液体泄漏。染色挑战试验：将成品加压置于染色溶液中一段时间。然后清洗容器外壁，再检验是否有色水渗透产品中。因为这种方法处理过程很长同时它是一个破坏性试验，因而在正常生产过程中是不可行。不过提供了一个伎俩去证实其它检漏设备正确功效。针孔检测仪高压检测：这是一个相对来说快速又经济有效检测针孔和裂痕方法。要注意这种方法在检测产品检验面较大，和液体中含有气泡或者气体间隙时有困难。这种方法可能不适合低电导率产品。压缩空气：容器被放置在超压环境中，同时测量压力衰减。假如容器泄漏，压力将衰减。这种方法不适合软包装容器。顶部空间分析：这是一个快速，元破坏性，经济有效方法，它利用激光吸收光谱法检测氧气含量

20、。这些系统仅限于容器内充氮气保护或者抽真空产品。二、工艺设备考量第34页无菌产品包装是对已经密封内包装容器进行外包装操作。在生产线外包装还包含检验和贴标签。这一阶段中，产品生物污染不作为主要风险进行考虑。从GMP （药品生产质量管理规范）角度来看，主要应考虑问题包含：包装操作不应破坏或改变产品本身及其内包装。内包装产品存在相互混同风险，尤其是当内包装产品未被做标识或贴标签情况下。在最终包装之前，产品内包装、包装材料、标签等部位应作出对应标识。在包装上应正确而清楚地印有各类信息，如批号、有效日期等。正确地完成最终包装二、工艺设备考量第35页接触部件清洗当对器具灭菌柜进行确认时，需要验证以下几点：

21、进入灭菌柜蒸汽品质灭菌周期合理设计温度分布定位最小负荷与最大负荷最不利工况，尤其是难于灭菌部件二、工艺设备考量第36页蒸汽灭菌与消毒位于无菌区设备采取在位灭菌系统进行灭菌时，应将蒸汽引人洁净室，并用管道将剩下蒸汽及蒸汽冷凝水排出。化学灭菌和消毒：使用熏蒸（如气态过氧化氢）为房间或设备表面进行去污染时应考虑到以下方面：为提升消毒效率，消毒剂必须能够直接与目标表面接触，有些消毒剂是对环境有浴在危害物质，需要对其残留进行监测。熏蒸系统应考虑到以下方面：供给管连接分散方法回风和排风系统熏蒸剂充分分散和维持所需浓度安全系统房间完整性构建材料二、工艺设备考量第37页三、建筑和布局开放生产周围环境设计应该有

22、办法能够防止或减轻环境对产品污染：要求经过房间洁净级别、区域划分和监测来保护产品，其中空调系统性能尤为关键。人员更衣区域和物料气锁区域提供从低级别区域到更高级别洁净区域过渡区域。洁净级别越高，在不一样洁净区域之间过渡也越多。房间清洁水平应足够能够去除上一次开放工艺遗留下来潜在化学或生物污染。房间建筑装修和细节要求应是产品保护一个原因。包含墙角，墙，吊顶交接处应有利于房间清沽，以保护产品不受残留化学或生物污染。 “嵌入式处理”是指防止房间水平表面和不易于清洁区域，这么更有利于房间清洁。物料、工艺、人员、废弃物和设备经过路径被称为“流”。开放工艺设施设计应确保这些“流”不能使可能污染产品残留污染物

23、扩散。传统开放系统元菌工艺系统例子包含：暴露于房间环境开放系统无菌灌装，其处于单向气流保护下，并带有传统限制隔离。暴露于房间环境开放式、无过滤（除尘）但带有传统限制隔离称量配料系统。第38页三、建筑和布局应用隔离器技术开放系统无菌工艺房间洁净级别、区域划分和监视要求能够降低至一定程度，空调系统可不再认为是关键原因。作为密闭工艺以及房间级别降低回报，更衣水平要求也降低了。人员更衣区域和物料气锁区域数量也对应降低。房间清洁水平或程度也降低了。隔离器系统下产品保护将不再包含对房间墙壁消毒。房间装修和细节要求也得到降低。地板、墙和吊顶交接处弧角不再作要求。弧角利于房间 清洁，可作为“开放”工艺下产品保

24、护一个原因，而隔离器保护下开放工艺则不然。 不再需要嵌入式处理。注意：物料、工艺、人员、废弃物和设备移动路径，以及这些路径相互隔离不适合用于真正密闭系统。密闭系统产品储罐和密闭系统废弃物容器能够相邻放置。密闭系统内 物品不会被相邻密闭系统污染。每个储罐外表团应该清洁以预防残留物污染扩散。它们 移动路径和储存区域不需要相互隔离。第39页三、建筑和布局灌装线示意图经过依据设施区域明细表要求进行系统性安排，将全部必须建筑模块组合在一起，最终形成概念性布局。这就需要将设备要求、人口和人、组件等流动要求进行整合以进行有效布局设计。第40页三、建筑和布局产品流、物料流和设备流应重视相关问题：布局应该预防产

25、品交叉污染、环境污染，并重视产品操作人员界面暴露开放工艺中应用单向流是预防交叉污染一个路径应采取办法防止双向流同时经过工艺用房之间共同区域（如气锁），如采取视窗及协议、门互锁、指示灯、警报或者类似伎俩等。也能够代之以设置相互分开进出路径。生产或运行废弃物被传出无菌区时不应该污染产品，既不能直接接触产品，也不能经过产品暴露区域应设置在制品存放区域产品部件应合理流动以预防混同第41页三、建筑和布局进入和处于洁净关键区人流应重视以下问题：符合更衣区理念为人员移动提供足够空间，并有明确指导，应专门考虑疏散，以符合建筑和生命安全法规符合GMP和HVAC区域规范除非经过可控更衣区，不然禁止人员进出洁净区（

26、非紧急情况下）经过气锁、带有横越凳脱衣区、穿洁净服区、时间延迟或其它警报及门互锁等设计，来防止同时双向进出到各个单独空间当产品有暴露在室内环境潜在风险时，推荐采取单向人流。交叉污染预防、员工安全和卫生应得到确保。关注进入关键程度较低区域时无菌衣可能受到污染法规尤其关注或健康和安全方面需要专门控制区域，应该考虑采取专门门禁系统应有尽可能降低对关键关键区干扰相关要求第42页三、建筑和布局设施区域被分为五个常规功效区：I. 产品或组件无菌生产区2 与上述区域直接相邻区域，由物料人员气锁组成3. 与无菌生产区紧密相关准备区4. 与以上区域直接相邻区域，由物料气锁、人净更衣、次级包装以及其它相关区域（“

27、药级”区域）组成5.普通辅助支持功效区域，包含仓储、办公、舒适性设施用房以及周转区。这类区域可要求更普通区工作服，除此之外无其它保护要求。第43页三、建筑和布局更衣室：更衣室设计应该符合更衣理念以及依据工艺操作要求确定更衣制度。人员应依据符合逻辑程序从普通工作服更衣区经过，再到洁净更衣区或无菌更衣区。在进入包含RABS开放系统无菌生产区时，更衣室应尽可能设计为进出隔离通道，以预防对洁净衣服化学或生物污染。洁净和无菌生产更衣区能够次序并独立布置， HVAC和人员流动应高度可控。所以，更衣设施将涵盖从医药级到7级或者更高级别，更衣区域标准和装修应与经过其进入生产区最高洁净等级相适应。库房中物料储存

28、区：库房中物料储存区普通应远离洁净关键区。然而，一定量巾问体、产品和部件需要储存在制备区和无菌生产区。这些区域物品存放应有专用面积，可能还需要提供专门HVAC。第44页三、建筑和布局洁净室建筑细节方面需要重视关键原因包含：房间主要功效是提供封闭空间来容纳确定活动及其相关设备。饰材料必须是无脱落、无孔并能抵抗微生物连续增加。表面应光滑并易于清洗，突出部分、接缝应尽可能少，无难以接触到角落，尤其是靠近产品及生产设备区域。隔离器使用能够显著地降低这类建筑要求。装修表面应能经受不一样化学品重复清洗、消毒并能抵抗表面氧化。应着重注意处理任何设施与设备、公用管线接触面。应仔细考虑门用五金件易清洁性。应尽可

29、能采取“免手接触”靠近感应式开门器。通常第45页三、建筑和布局洁净区房间装修应明确地考虑到：平衡安装成本和维护成本，且易于维修和替换装修应方便楼宇设施安装，如格栅、控制开关和管线穿人装饰必须要满足这些固定装置和配件整合，比如闭路电视，对讲面板，键座，电话，喷淋头，盖子和紧急冲淋防火方面要求必须得到满足，并与建筑装饰相结合，还应考虑诸如表面火焰扩散，耐火建筑（包含门和可视面板）和探测器，喷淋头，警报器安装等问题房间构件，尤其是门处及自动喷淋头四面气密性，以及装修材料选择不会受消毒用化学品影响等可清洁性应考虑到清洗方法和所使用清洁剂频率，以及关注设备表面附件和地漏等细节。地漏在无菌生产区域中是不允

30、许。在其它区域如准备区域，应尽可能降低地漏且应小心防止任何化学或生物污染问题（如工艺排水管道上应有U型弯且最小有2英寸空气隔断）第46页三、建筑和布局转换区域物料应去除污染物，除去外包装并转移到洁净室专用托盘上。完成该操作区域应该适合其用途，方便清理，且控制从两侧进行并强调其耐久性。传送带应与气锁或受控进出流相结合，并纳入建筑装修进行专业设备安装。传送带不能穿过离不一样空气质量区域墙体。这种情况下，可经过使用“转换板”来实现。设备应经过诸如安装在结构与装修中湿热灭菌柜等进入关键区域。装载系统和门结构规格是确定湿热灭菌柜两端空间分配关键原因。预灭菌设备和组件应经过配置有自动表面消毒系统，如VPH

31、P循环传递舱进入无菌区。人员气锁中应该有明确定义更衣区域，并设有跨越凳、洗手设施、衣物存放柜、穿衣镜和进入控制。卫生间不应安排在这类区域中。第47页四、采暖通风与空调系统（HVAC）通洁净区里最常见HVAC参数包含：空气中微粒（空气洁净度）包含附着在非活性微粒中活性微粒可能影响产品温度空气温度可能影响产品湿度空气相对湿度第48页空气洁净度（空气中微粒水平）取决于：内部活动（控制产生自操作者和生产过程微粒进入区域）从外区域进入微粒，以及能够把这些外部污染物屏蔽在外能力单向流区域内气流流型普通房间空气流型稀释（送风）气流数量（7级、8级）引入区域空气洁净度（质量）四、采暖通风与空调系统（HVAC）

32、第49页自净时间:欧洲药品管理局指南附录一要求对有洁净级别区域进行自净时间测试。一个洁净区（等级7 、8）从动态情况到静态情况自净时间，取决于稀释效率和换气次数（空间内空气替换频率，以每小时换气次数表示）。“自净时间”和“换气”这两个术语并不适合用于单向流（通常5级）；因为单向流流型会自然产生非常多换气次数。四、采暖通风与空调系统（HVAC）第50页经典在风险评定中显示药品质量可能被影响暖通空调系统中监测点有：室温监视系统房间湿度检测系统终端高效过滤器完整性送风监测系统（针对空气处理器或单向流动罩）房间压差监测系统微粒监测系统5级区（单向）气流流型定时验证，和7级区、8级区常规房间气流流型四、

33、采暖通风与空调系统（HVAC）第51页微粒污染起源：内部起源与外部起源洁净区内部微粒起源包含：人员生产过程及生产设备暖通空调系统高效空气过滤器下游风管进入洁净区污染物为洁净区服务公用工程人员：人是微粒污染最大起源，人员造成污染程度取决于他们所穿洁净服和对应舒适度，以及他们怎样操作。干预（人员进入无菌工艺区域）会使把微粒带入该区域。微粒能够是无微生物活性物（服装），也能够是微生物活性物（细菌、霉菌）。使用屏障技术（限制进出隔离系统或者隔离器）可最大程度上减小或消除对5级环境干预。四、采暖通风与空调系统（HVAC）第52页四、采暖通风与空调系统（HVAC）工艺和设备：假如对设备进行正确地清洗和储存

34、，那么从设备释放出污染物通常是无微生物活性。清洗活动可能会释放大量微粒。假如有干燥步骤，溢出液体物料可能漂浮在空气中。应保持工作表面清沽，这么能移除沉积微粒。假如移除微粒能够传输到关键地点，那么房间气流流型显得更为关键。空气中产品本身也可能成为另一个产品交叉污染物。从生产过程中产生大量微粒能够经过就地排风、气流流型和物理分离得到控制。第53页四、采暖通风与空调系统（HVAC）外部起源：1.正压差（DP）能够帮助阻隔外部污染物，降低从更污染区域经过房间结构及门缝隙侵入。不一样洁净度房间经过门相连肘，应采取互锁门以确保通往潜在化学或生物污染通道中最少一扇门关闭。从而维持互锁门相邻房间之间压差。2.用于维持房间压差及操作者健康新鲜空气中微粒会进入暖通空调系统但可经过空调系统过滤系统去除。而终端高效空气过滤器位置和性能对于有效去除微粒十分主要。预过滤器经惯用来延长终端（关键）空气过滤器使用寿命。第54页环境要求：空气中微粒水平温度（美国药典15-25，中国GMP18-26）相对湿度（45%-65%）环境污染物其它潜在暖通空调系统关键参数四、采暖通风与空调系统（HVAC）第55页合理