多发性骨髓瘤宣讲

1、多发性骨髓瘤第1页多发性骨髓瘤(multiple myeloma)也称浆细胞骨髓瘤(plasma cell myeloma)，骨瘤病(myelomatosis)或Kahler病，属造血系统肿瘤,是浆细胞异常过分增生所至恶性肿瘤。异常浆细胞浸润骨髓及软组织,产生M球蛋白,引发骨骼破坏、贫血、肾功效损害和免疫功效异常等。近年来,多发性骨髓瘤发病有增高趋势。发病率为23/10万, 多见于中老年,以5060岁之间为多,40岁以下者较少见。男性多于女性,男女比约为2:1。 第2页一、病因 不详,可能与以下原因相关。1. 有些慢性感染及炎症,如慢性骨髓炎、慢性肝炎、肾盂肾炎、结核等可伴有浆细胞恶性增生。这

2、可能是因为抗原长久慢性刺激网状内皮系统结果。 2. 动物试验观察, 本病可能直接因病毒感染而引发3. 电离辐射被认为是发病原因之一。自1950年至1976年对日本原子弹爆炸后幸存者研究表明,接收空气量100cGy后本病发病率是正常人4.7倍。 4. 与一些遗传原因相关。染色体异常在隐匿型多发性骨髓瘤为0;新诊疗活动型为18%;进展型为63%;最常见染色体异常为t(11;14) q13;q32)。第3页三、多发性骨髓瘤细胞免疫学改变1.T细胞亚群改变 外周血T细胞绝对数降低,T3+、T4+、细胞绝对数和百分率在、期均降低,T8+细胞绝对数期升高,及期正常,百分率各期均升高。OkT4/OkT8比值

3、在各期均下降。T8+细胞升高被认为是机体早期一个代偿,借以拟制肿瘤克隆增殖。2.T细胞功效改变 Th细胞功效正常,而Ts拟制B细胞活性较正常为高,而且B细胞对多发性骨髓瘤Ts细胞活性愈加敏感。因为T细胞功效缺点,机体正常多克隆免疫球蛋白合成及分泌降低,体内无免疫活性M蛋白异常增多。另外患者粒细胞吞噬杀伤和趋化功效显著低下,抗体依赖细胞毒作用降低,NK细胞活性下降,造成机体对病原微性物易感性提升。第4页3.细胞因子活性改变IL-4(BSF-1)-B细胞刺激因子-1降低造成外周血B细胞降低,从而使正常免疫球蛋白合成受抑制。骨髓瘤细胞能分泌IL-6(BSF-2),其表面又有BSF-2受体,经过本身正

4、反馈作用促进肿瘤增殖。4.B淋巴细胞改变研究表明:外周血B淋巴细胞总数、CD20+细胞绝对数和百分比对应年纪对照组显著减低。所以,与B淋巴细胞对应免疫功效亦低下或缺点。第5页四、临床表现起病多徐缓, 数月至10多年无症状期。在此期,可有血沉增快、M球蛋白或原因不明蛋白尿,此谓“临床前期”。多发性骨髓瘤临床表现复杂多样。主要为骨痛、贫血、发烧、感染、出血、肾功效不全、关节痛、消化道症状、神经系统症状、骨骼变形及病理性骨折等。临床表现主要因为恶性增生浆细胞、骨骼及髓外组织浸润及M球蛋白增多所致。 第6页1.浸润性临床表现(1)骨痛:是早期和主要症状, 以腰骶痛最常见,其次是胸痛、肢体和其它部位疼痛

5、。早期疼痛较轻,可为游走性或间歇性,因而易误为风湿痛。后期疼痛较猛烈,活动、负重加重,休息及治疗后减轻。 (2)骨骼变形和病理性骨折 骨髓瘤细胞侵润,破坏影响皮质血液供给,引发弥漫性骨质疏松，不足骨质破坏并可形成局部肿块。发生棉球样结节,对本病有诊疗意义。骨质破坏处易引发病理性骨折。第7页(3)造血器官损害 肿瘤灶主要在红骨髓中, 贫血常见,可为首发症状,贫血多为中度,后期严重;血小板降低多见。(4)髓外浸涧 受侵器官组织中以脾、肝、淋巴结、肾脏为最常见。呼吸道和口腔中单发软组织骨髓瘤机会较其它部位为多。(5)神经系统病变 可首发或后期出现，最多见为胸、腰椎脊髓受压引发截瘫。多数病例在截瘫前可

6、出现对应灼性神经根疼痛。颅骨肿瘤可直接压迫引发对应临床症状。周围神经病损以进行性,对称性四肢远端感觉运动障碍为主。第8页2.大量M蛋白及其多肽链引发临床表现(1)肾功效损害 半数左右患者有肾功效损害。肾脏病变可作为首先症状,尿蛋白常有本一周蛋白存在。M蛋白及其多肽链可致肾小管变性,造成肾功效衰竭。肾功效衰竭可为慢性或急性,是仅次于感染死亡原因。(2)易感染性 正常免疫球蛋白形成降低和r球蛋白分解代谢增加,是易感染主要原因。感染较正常人高15倍。近年来以革兰氏阴性杆菌感染为主;病毒(如节状疱疹)感染也有所增多感染常是本病致死主要原因。第9页(3)高粘稠性综合征 血液粘滞度增高后影响血液循环和毛细

7、血管内灌注,引发组织器官淤血和缺血、缺氧改变。其中以脑、眼、肾、肢端最为显著。(4)出血倾血 为本病常见, 血小板生成降低、M蛋白造成血小板功效障碍、M蛋白直接拟制因子活性等都是引致出血原因。第10页3.其它(1)伴有其它肿瘤 尸检约有19%可合并其它肿瘤, 尤其是乳房癌、脑癌、胆道肿瘤。也有汇报合并何杰金氏病、淋巴肉瘤、网状细胞肉瘤、骨髓纤维化、Kaposi肉瘤等。(2)与淋巴细胞、本身免疫性疾病关系亲密 Golderberg等汇报其风湿性关节炎发生率远远高于普通居民发生率。也有报道伴发皮肌炎等疾病者。第11页五、试验室检验1.周围血象 贫血普通为中度，可见少许幼粒、幼红细胞。晚期常有全血细

8、胞降低。红细胞沉降率显著增快。2.骨髓检验 含有特异诊疗意义，当浆细胞在10%以上,伴有形态异常,应考虑本病可能。依据1957年第六届欧洲血液学会议,骨髓瘤细胞分为4级:级:成熟(小)浆细胞型。级:幼浆细胞型。级:原浆细胞型。级:网状细胞型。怀疑本病但穿刺阴性，宜做多部位、定时穿刺。因为胸骨易受累,必要时胸骨穿刺应是主要诊疗步骤。可结合X线于病变部位穿刺以期较高阳性率。第12页第13页第14页3.异常球蛋白(1)本一周(凝溶)蛋白 5080%本周氏蛋白阳性。早期, 常间歇出现,晚期才经常出现。其它疾病如骨骼转移癌、多发性肉瘤、纤维囊性瘤等各种疾病亦可呈阳性反应。(2)高球蛋白血症和M蛋白出现

9、约95%患者,血清球蛋白增多,白球蛋白百分比倒置。应用免疫电泳可分为:IgG型占50%60%。IgA型占20%25%。凝溶蛋白或轻链型占20%。IgD型占1.5%,常伴有入轻链。IgE型和IgM型,仅占0.5%和0.1%,。“非分泌型”骨髓瘤，其血清中不能分离出蛋白，约占1%。4.其它 高钙血液;晚期及肾功效不全患者,血磷可显著升高。血清碱性磷酸酶大多正常或轻度升高,此与骨转移癌有区分。血清尿素氮和肌酐增高。第15页六、X线检验1. X线检验常无阳性改变，放大摄影有利于较早期发觉。2.广泛性骨质疏松改变 出现骨质疏松部位易发病理性骨折,尤以肋骨、脊椎易发。3.多发性骨质破坏，有以不几个表现形式

10、:穿凿状，以颅骨为最多见。蜂窝状。鼠咬状。皂泡状。蛋壳状:见于长骨端。4.硬化性骨质改变:极少见。第16页七、其它辅助检验CT扫描优点:均能证实全部X线检验结果。病变更大范围尤其是髓外浸润病灶范围能更加好确定。发觉X线检验阴性多发性骨髓瘤病灶尤其是病变早期等。 第17页临床分型、分期1.普通分型 孤立型、多发型、弥漫型、髓外型、白血病型等5型,各型间可相互转化。2.依据免疫球蛋白分型 分为:IgG型5070、IgA型2027、IgD型、轻链型、IgE型、非分泌型等。3.特殊类型 冒烟性骨髓瘤,孤立性骨髓瘤,两种以上M蛋白骨髓瘤,半分子IgA多发性骨髓瘤等。 第18页4.分期 按Durie分期标

11、准以下:期：须符合以下条件：血红蛋白100g/l(10g/dl)血钙正常,骨骼X线正常或呈孤立型溶骨病变,M球蛋白IgG50g/l(5g/dl)、IgA30g/l (3g/l),尿轻链4g/d,骨髓瘤细胞总数0.61012个/m2。期：须符合以下一项或多项,血红蛋白0.26mmol/l(1.3mg/dl),显著多发性溶骨损害；M球蛋白显著增多IgG70g/l(7g/dl),IgA50g/l(5g/dl),尿轻链12g/d,骨髓瘤细胞1-21012个/m2。期：处于、期之间。第19页诊疗标准 1.骨髓中浆细胞15，并有异常浆细胞（骨髓瘤细胞）或骨髓活检为浆细胞瘤。为主要诊疗依据。 2.血清中出现

12、大量单克隆免疫球蛋白（M蛋白），IgG35g/L；IgA20g/L；IgD2.0g/L；IgE2.0g/L；IgM15g/L或尿中出现单克隆免疫球蛋白轻链，轻链排出1g/二十四小时。 3.无其他原因溶骨病变或广泛性骨质疏松。 八、诊疗与判别诊疗第20页判别诊疗。1.骨髓穿刺活检发觉大量浆细胞增多可见于类风湿关节炎,骨髓内肿瘤转移、慢性炎症等很多疾病, 浆细胞普通不超出10%,且无形态异常。2.骨质破坏性改变 肿瘤骨转移、老年性骨质疏松、甲状旁腺机能亢进等相判别。3.高球蛋白血症 转移癌、巨球蛋白血症、多发性肉瘤等。 第21页九、治疗 尚无根治方法,全身化疗和支持治疗等对骨髓瘤细胞降低,临床症状

13、及体征改进,健康情况恢复已较以往有显著进展。第22页一、单药治疗有效药品美法仑(苯丙氨酸氮芥，MEL)、环磷酰胺(CTX)、氮芥(HN2)、泼尼松(PDN)、卡氮芥(卡莫司汀，BCNU)、洛莫司丁(CCNU)、阿霉素(ADM)、长春新碱(VCR)、6-巯基嘌呤(6-MP)等。第23页二、联合化疗普通缓解有效率在60左右。(一)MP方案 1、适应证：骨髓瘤最惯用一线化疗方案。 2、剂量与使用方法：MEL 8 mg/（m2d) 口服，连用4日；PDN 60 mg/（m2d) 口服，连用4日。34周为一周期。 或MEL 8 mg/（m2d) 口服，连用4日；PDN 40 mg/（m2d) 口服，连用

14、7日。每46周重复一疗程，如无治疗反应剂量每5周可增加20，直到患者不能耐受为止。 3、注意事项：肾功不全者用美法仑会加重骨髓抑制。 4、临床评价：经典治疗方案，RR50%，对老年或体质差者尤为适用第24页（二）M2方案 1、适应证：应用最广泛骨髓瘤多药联合方案，惯用一线化疗方案。 2、剂量与使用方法：BCNU 0.51mg/kg 静注，第1日;CTX l0 mg/kg 静注，第2日;MEL 0.25 mg/(kgd) 口服，第14日;或0.1 mg/(kgd)口服，第17日;VCR 0.03 mg/kg(不超出2mg)静注，第1日;PDN l mg/(kgd)口服，第l14日。35日为一周期

15、。 3、注意事项：高剂量卡莫司汀可引发骨髓抑制和肾功损伤，用药期间应定时检验血象。 4、临床评价：标准治疗方案，RR72%,五年生存率26%，年轻体质好适用第25页（三）COMP方案 1、适应证：可作为一线化疗方案应用于初治患者。 2、剂量与使用方法：CTX 500mg/m2 静注，第1日；MEL 810 mg/m2 口服，第15日；VCR 1.4 mg/m2 静注，第1日；PDM 60mg/(m2d)，与美法仑同服。 3、注意事项：肝肾功效异常可使环磷酰胺毒性加强，泼尼松对环磷酰胺代谢和活性都有影响。第26页（四）ABCM方案 1、适应证：可作为一线化疗方案应用于初治患者。 2、剂量与使用方

16、法：ADM 30 mg/m2 静滴，第1天；BCNU 30 mg/m2 静滴第1天；CTX 100mg/(m2d) 静注，第2225天；MEL 6 mg/(m2d) 口服，第2225天。每6周一疗程。 3、注意事项：应按时作心电图检验，监测心律失常出现。第27页（五）VBAP方案 1、适应证：可作为一线化疗方案应用于初治患者。 2、剂量与使用方法：VCR 1mg/m2 (每日不超出1.5mg)静脉冲入，第1日;BCNU 30 mg/m2 静滴，第1日; ADM 30 mg/m2 静脉冲入，第1日;PDM 60 mg/m2 口服，第l4日。34周一疗程。 3、注意事项：因为长春新碱对局部有较强刺

17、激作用，静注时应防止外渗。第28页（六）PCAB方案 1、适应证：也可作为一线化疗方案应用于初治患者。 2、剂量与使用方法：PDN 60mg/m2口服，第1-5日；CTX 600 mg/m2 静注，第一日；ADM 30 mg/m2 静注，第一日；BCNU 30 mg/m2静注，第一日。每4周重复一次。 3、注意事项：用药期间应定时复查血象。第29页（七）VAD方案 1、适应证：一线方案化疗后复发或抗拒病人，对M2方案不敏感者可选取本方案。 2、剂量与使用方法：VCR 0.4mg/d 连续静滴，第14日;ADM 9mg/(m2d) 连续静滴，第14，13;DXM (地塞米松)40mg/d顿服，第

18、14日、912日、1720日。34周为一周期。 3、注意事项：服用大量地塞米松应注意对胃肠道粘膜保护。 4、临床评价:适合用于肾功不全及血象低第30页（八）大剂量皮质激素 泼尼松60m/(m2d)，连续5天，或地塞米松40mg/d，连用4天等疗法，均可取得部分疗效。第31页（九）CE方案 1、适应证：一线化疗方案后复发或应抗拒病人，对M2方案不敏感者可选取本方案。 2、剂量与使用方法：VP-16 180mg/(m2d) 静滴，第15日；CTX 600 mg/(m2d) 静滴，第14日。每34周一疗程。 3、注意事项：用药期间应严格检测血象，VP-16静滴速度最少在半小时以上，防止出现低血压。第32页（十）VM-26-DC方案 1、适应证：一线化疗方案后复发或应抗拒病人，可选取本方案作为第二线化疗方案。 2、剂量与使用方法：VM-26 30mg/m2 静滴，第12天；DXM (地塞米松)10mg 静滴，第17天；CTX 200mg/m2 静滴，第17天。 3、注意事项：环磷酰胺代谢物对尿路有刺激，应多饮茶水。第33页（十一）MOCCA方案 1、适应证：一线化疗方案后复发或应抗拒病人，可选取本方案作为第二线化疗方案。 2