卤代反应讲稿

1、关于卤代反应第一张，PPT共八十二页，创作于2022年6月卤化02卤化反应的目的在药物分子中引入卤素可改善其药理活性，制备具有不同生理活性的含卤素的有机药物卤化物是药物合成重要的中间体，可从卤素进行多种官能团转化 提高反应的选择性，卤素原子可作为保护基等第二张，PPT共八十二页，创作于2022年6月卤化03卤化反应机理亲电加成（大多数不饱和烃的卤加成反应）亲电取代（芳烃和羰基位的卤取代反应）亲核取代（醇羟基、羧羟基和其他官能团的卤置换反应）自由基反应（饱和烃、苄位和烯丙位的卤取代反应、某些不饱和烃的卤加成反应、羧基和重氮基的卤置换反应）第三张，PPT共八十二页，创作于2022年6月卤化04卤化

2、反应的类型不饱和烃的卤加成反应烃类的卤取代反应羰基化合物的卤取代反应醇、酚、醚的卤置换反应羧酸的卤置换反应其他官能团的卤置换反应第四张，PPT共八十二页，创作于2022年6月不饱和烃加成01第一节 不饱和烃的卤加成反应不饱和烃和卤素的加成反应不饱和羧酸的卤内酯化反应不饱和烃和次卤酸（酯）、N-卤代酰胺的反应卤化氢对炔烃的加成反应不饱和烃的硼氢化-卤解反应 反应机理：亲电加成反应 主要卤代试剂：卤素、卤化氢、次卤酸（酯）、N-卤代酰胺等第五张，PPT共八十二页，创作于2022年6月不饱和烃加成02一、不饱和烃和卤素的加成反应卤素对烯烃的加成：烯烃加成生成二卤代烷烃 氟与烯烃的加成过于剧烈，产物复

3、杂，实用意义不大。 二碘化物对光极为敏感，稳定性差，在药物合成中也不常用。 氯和溴对烯烃的加成在药物合成上较为重要。 第六张，PPT共八十二页，创作于2022年6月不饱和烃加成03反应机理：亲电加成(electrophilic addition, EA ) 亲电试剂（带正电基团）进攻不饱和键引起的加成反应环鎓离子机理 ：溴碳正离子机理、离子对机理：氯第七张，PPT共八十二页，创作于2022年6月不饱和烃加成04立体化学 氯和溴对烯烃的加成反应的立体化学较为复杂，影响因素包括： 底物结构：电性效应、空间效应 卤素的种类：氯或溴 反应溶剂：极性溶剂、非极性溶剂第八张，PPT共八十二页，创作于202

4、2年6月不饱和烃加成05二、不饱和羧酸的卤内酯化反应 卤内酯化反应（Halolaconization）：在未受立体障碍的条件下，当某些不饱和羧酸的双键上形成环状卤正离子时，亲核性羧酸负离子向其进攻而生成卤代五元或六元内酯（五元环优先）。 卤代内酯化反应是一种重要的化学转变,在有机合成领域,曾被广泛地应用于从不饱和羧酸、羧酸酯或酰胺出发构建具特殊结构的内酯。 第九张，PPT共八十二页，创作于2022年6月不对称卤内酯化反应 底物控制（ Substrate-controlled) 试剂控制（Reagent-controlled)不饱和烃加成06第十张，PPT共八十二页，创作于2022年6月不饱和烃

5、加成07三、不饱和烃和次卤酸（酯）、N-卤代酰胺的反应-卤醇常用卤代试剂： 次卤酸：通常需新鲜制备，包括次氯酸、次溴酸、次碘酸 次卤酸酯：常用次卤酸叔丁酯 N-卤代酰胺：NBA, NCA, NBS, NCS第十一张，PPT共八十二页，创作于2022年6月 加成产物符合马氏定位法则，卤素加成在双键的取代较少的一端。不饱和烃加成08第十二张，PPT共八十二页，创作于2022年6月不饱和烃加成09 NBS在含水的DMSO中与烯烃的反应，得高收率、高立体选择性的对向加成产物（Dalton Reaction）。 在干燥DMSO中反应，生成-溴酮。第十三张，PPT共八十二页，创作于2022年6月不饱和烃加

6、成10四、不饱和烃和卤化氢的加成反应 卤化氢对烯烃的加成一般为亲电加成机理，得到Markovnikov产物。第十四张，PPT共八十二页，创作于2022年6月不饱和烃加成11五、不饱和烃的硼氢化-卤解反应 不饱和烃的硼氢化产物可以卤解为反马氏规则的卤化物，是合成一般卤化氢加成法难以合成的卤化物的常用方法。 具立体和区域选择性。 常用硼氢化试剂：B2H6、BH3/THF、BH3/DMS 。第十五张，PPT共八十二页，创作于2022年6月第二节 烃类的卤取代反应烃类的卤取代01一、 脂肪烃的卤取代反应饱和脂肪烃的卤取代反应 氢原子的活性小，卤取代反应在高温气相条件下、紫外光照下、过氧化物存在条件下。

7、 卤素活性越大，反应选择性越差。 N-卤代仲胺(可由N-卤代酰胺与仲胺在温和条件下制得)也可作为光卤取代反应的卤化剂。反应一般在一定浓度的硫酸中，在光照或Fe2+存在下进行。 在没有立体因素的影响下，对烷烃氢原子活性而言，随碳自由基的稳定性而定: 叔C-H仲C-H伯C-H。不饱和脂肪烃的卤取代反应（了解）第十六张，PPT共八十二页，创作于2022年6月烃类的卤取代02 烯丙位和苄位氢原子活泼，在较高温度下或存在自由基引发剂（光照、过氧化物、偶氮二异丁腈）条件下，与卤素、N-卤代酰胺、次氯酸酯、硫酰卤在非极性惰性溶剂中进行卤取代。（自由基反应）烯丙位和苄位碳原子上卤取代反应第十七张，PPT共八十

8、二页，创作于2022年6月烃类的卤取代03过氧化物引发剂用量5-10%反应溶剂非极性惰性溶剂-四氯化碳NBS可溶，丁二酰亚胺不溶。苯、石油醚，不溶于四氯化碳的改用氯仿。反应物为液体的可不用。反应温度视活性而定，提高温度有利于均裂成自由基第十八张，PPT共八十二页，创作于2022年6月烃类的卤取代04第十九张，PPT共八十二页，创作于2022年6月烃类的卤取代05络合物二、芳烃的卤取代反应 芳烃的卤取代反应是指在芳环上引入卤素的反应，一般为芳香族亲电取代机理 。第二十张，PPT共八十二页，创作于2022年6月烃类的卤取代06 亲电试剂一般是自身活化或被催化剂活化的的含卤素化合物，如卤素/催化剂、

9、BrCl、ICl、t-BuOCl、HOCl、HOBr、Cl2O、SO2Cl2、CH3CO2Cl、CH3COOBr、CF3COOBr、NBS和次卤酸酐等。 催化剂一般是AlCl3、FeCl3、FeBr3、SnCl4和ZnCl2等Lewis酸。卤化剂活性： CF3COOBrCH3COOBrCF3COOICH3COOICl2BrClBr2IClI2HOX第二十一张，PPT共八十二页，创作于2022年6月烃类的卤取代07溶剂： 极性溶剂（常用）：稀醋酸、稀盐酸、氯仿或其他卤代烃。 非极性溶剂：反应缓慢。四氯化碳定位规律：邻对位定位基团：反应快，形成三卤代物间位定位基团：反应难，须提高反应条件。用路易士

10、酸 催化，提高温度或选用活性较大的卤化剂如次氯酸 酐（Cl2O）/三氟甲磺酸酐/POCl3(亲电试剂：三氟 甲磺酰次氯酸酐)、二溴异氰尿酸第二十二张，PPT共八十二页，创作于2022年6月烃类的卤取代08含多电子杂环定位：反应温和，易形成卤代物。 吡咯呋喃噻吩苯（2位比3位活泼）第二十三张，PPT共八十二页，创作于2022年6月烃类的卤取代09含缺电子杂环定位：反应困难，选择条件反应 吡啶（有给电子基团的反应较易）第二十四张，PPT共八十二页，创作于2022年6月第三节 羰基化合物的卤取代反应羰基的卤取代01醛和酮的卤取代反应羰酸衍生物的卤取代反应烯醇和烯胺衍生物的卤化反应第二十五张，PPT共

11、八十二页，创作于2022年6月羰基的卤取代02醛和酮的-卤取代反应酮的-卤取代反应 含 -H的酮，其 -H原子可在一定条件下被卤代。 常用卤化剂：卤素、N-卤代酰胺、次卤酸酯、硫酰卤化物等。 常用溶剂：卤代烃、醚和乙酸。 第二十六张，PPT共八十二页，创作于2022年6月羰基的卤取代03反应机理：卤化剂对烯醇式双键的亲电取代反应。 烯醇化速度慢，存在一个诱导期，在初期加入氢卤酸或光照缩短这个时期。 位有给电子取代基，有利于烯醇的稳定化，反应容易； 位有吸电子取代基，反应难。由于卤素取代基具吸电性，所以对于需要在同一位多卤化的反应一般用碱催化。 第二十七张，PPT共八十二页，创作于2022年6月

12、羰基的卤取代04 碱催化与酸催化相反。有吸电子基时， 位质子脱去能促进反应，若有过量卤素存在下，易在同碳上进行反应。甲基酮化合物的碱催化反应-卤仿反应（生成少一个碳原子的酸）。第二十八张，PPT共八十二页，创作于2022年6月羰基的卤取代05其它卤化剂：四溴环己二烯酮（Tetrabromohexadienone）在不饱和酮的卤取代中，避免双键的加成反应第二十九张，PPT共八十二页，创作于2022年6月羰基的卤取代065,5-二溴-2,2-二甲基-4,6二羰基-1,3-二噁烷、5,5-二溴丙二酰脲 特点：亲电活性大，不需催化剂、反应条件温和、只得单溴代物、反应中不生成卤素分子和卤化氢、区域选择性

13、高，主要发生在烷基取代多的位、适用于对酸碱敏感的酮。第三十张，PPT共八十二页，创作于2022年6月羰基的卤取代07醛的卤取代反应 在酸碱催化下，醛基碳原子和碳原子上的氢原子均可被取代，且还可能产生缩合等副反应。常用的经典方法：转化成烯醇酯。 对于芳香醛，醛基的位上无氢原子可取代，可产生酰卤。第三十一张，PPT共八十二页，创作于2022年6月羰基的卤取代08烯醇和烯胺衍生物的卤化反应 不对称酮与醋酐或醋酸异丙烯酯在酸催化下反应（后者的优点在生成物丙酮易除去），得到两个异构体，其中以热力学控制生成的、取代较多的烯醇酯为主。 不对称酮卤化的区域选择性不高，将其转化为烯醇或烯胺衍生物，可提高卤化的区

14、域选择性。烯醇酯：第三十二张，PPT共八十二页，创作于2022年6月羰基的卤取代09 常用的卤化剂有卤素和N-卤代酰胺等。 第三十三张，PPT共八十二页，创作于2022年6月羰基的卤取代10 烯醇硅醚：反应活性大于烯醇酯，得到的异构体易分离。可以通过控制反应条件来控制烯醇双键形成的位置，进而控制卤化的区域选择性。 第三十四张，PPT共八十二页，创作于2022年6月羰基的卤取代11 烯胺衍生物：亲核活性大于母体，得到的异构体有区域选择性。吗啉衍生物易分离，取代较少的烯胺异构体较稳定。第三十五张，PPT共八十二页，创作于2022年6月羰基的卤取代12Asymmetric fluorination第

15、三十六张，PPT共八十二页，创作于2022年6月第三十七张，PPT共八十二页，创作于2022年6月羰基的卤取代14Asymmetric bromination第三十八张，PPT共八十二页，创作于2022年6月第三十九张，PPT共八十二页，创作于2022年6月羰基的卤取代16羰酸衍生物的卤取代反应 羧酸衍生物的 -卤化一般也是通过烯醇式完成的，其反应机理与酮的卤化类似。 酰卤、酸酐、腈和丙二酸酯都可顺利卤化。 饱和脂肪酸酯活性虽低，但在强碱的作用下仍可溴化。 羰酸的氢活性小，一般采用转化为衍生物的方法。第四十张，PPT共八十二页，创作于2022年6月羰基的卤取代17Halogenation of

16、 1,3-dicarbonyl compounds第四十一张，PPT共八十二页，创作于2022年6月第四十二张，PPT共八十二页，创作于2022年6月第四节 醇、酚、醚的卤置换反应醇酚醚卤置换01醇的卤置换反应酚的卤置换反应醚的卤置换反应第四十三张，PPT共八十二页，创作于2022年6月醇酚醚卤置换02一、 醇的卤置换反应反应类型按卤化剂分类卤化氢（氢卤酸）置换卤化亚砜置换卤化磷置换有机磷卤化物置换其他卤化剂置换 醇的卤素置换反应是获得卤化物的重要方法。 常用的卤化剂: 氢卤酸和亚硫酰卤、磷酰卤及卤化磷等。 实际上，不论是哪种方法，不外乎是先将羟基变成更好的离去基团，然后用卤素离子进行亲核取代

17、。 第四十四张，PPT共八十二页，创作于2022年6月醇酚醚卤置换03卤化氢（氢卤酸）置换羟基的活性顺序：叔仲伯，苄位和烯丙位也很活泼活性大的叔、苄位反应倾向于SN1机理，其他为SN2卤化氢的活性顺序：HIHBrHClHF可逆平衡反应第四十五张，PPT共八十二页，创作于2022年6月醇酚醚卤置换04卤化亚砜置换 亚硫酰卤（氯化亚砜、溴化亚砜）与醇反应生成卤代烷和二氧化硫与卤化氢，易分离，在醇的卤化中应用较广 。 醇与氯化亚砜作用先是生成氯代亚硫酸酯和氯化氢，接着氯代亚硫酸酯发生分解。第四十六张，PPT共八十二页，创作于2022年6月醇酚醚卤置换05分子内亲核取代反应(SNi, Substitu

18、tion Nucleophilic Internal )构型保持构型反转外消旋化 加入吡啶等有机碱和作催化剂，可与HCl成盐而提高氯离子浓度，提高反应速率。也适用于对酸敏感的醇的氯置换反应。无溶剂，直接分解成碳正离子第四十七张，PPT共八十二页，创作于2022年6月醇酚醚卤置换06 DMF-氯化亚砜、HMPA-氯化亚砜：活性高，选择性好。第四十八张，PPT共八十二页，创作于2022年6月醇酚醚卤置换07第四十九张，PPT共八十二页，创作于2022年6月醇酚醚卤置换08卤化磷置换 三卤化磷、五卤化磷和氧氯化磷的活性比卤化氢大，重排副反应小，常用三氯（溴）化磷。为SN2反应，构型反转。第五十张，P

19、PT共八十二页，创作于2022年6月醇酚醚卤置换09Vilsmeier-Haack试剂：五氯化磷和DMF反应生成氯代亚氨盐，是高活性的卤化剂，与醇反应可生成构型翻转的卤代烷。第五十一张，PPT共八十二页，创作于2022年6月醇酚醚卤置换10有机磷卤化物置换三苯膦卤化物：PhPX2、Ph3P+CX3X-亚磷酸三苯酯卤化物：(PhO)3PX2、(PhO)3P+-RX-反应活性大条件温和，产生的卤化氢很少副反应少，常以DMF作溶剂，构型反转。第五十二张，PPT共八十二页，创作于2022年6月醇酚醚卤置换11 常在DMF或HMPA中进行，可使光学活性的醇转化为构型翻转的卤代烷。也用于对酸敏感的醇的卤化

20、。 第五十三张，PPT共八十二页，创作于2022年6月醇酚醚卤置换12三苯膦或亚磷酸酯的复合物 与六氯代丙酮（HCA）的复合物：反应温和、迅速，适用于用其它方法易引进重排的烯丙醇。 与N-卤代酰胺（NBS、NCS）的复合物：适合对酸不稳定的醇或甾醇的卤化。第五十四张，PPT共八十二页，创作于2022年6月醇酚醚卤置换13其他卤化剂置换（自学）第五十五张，PPT共八十二页，创作于2022年6月醇酚醚卤置换14二、酚的卤置换反应 酚羟基活性低，氢卤酸、卤化亚砜不反应。 必须使用五卤化磷或五卤化磷/氧卤化磷混合物，在较剧烈的条件下进行。对于某些底物也可单独使用氧卤化磷。 三苯基膦卤化物也是转化酚为芳

21、卤化合物的常用试剂（高温）。 第五十六张，PPT共八十二页，创作于2022年6月醇酚醚卤置换15三、醚的卤置换反应 氢卤酸（HI、KI/H3PO4、HBr）具有切断醚键的作用。在相转移催化剂的存在下，效果更好。 路易士酸BF3、BBr3、BCl3也具有切断醚键的作用芳基烷基醚在PBr3/DMF的作用下切断醚键生成溴代芳烃。第五十七张，PPT共八十二页，创作于2022年6月羧酸的卤置换01第五节 羧酸的卤置换反应羧羟基的卤置换反应羧酸的脱羧卤置换反应第五十八张，PPT共八十二页，创作于2022年6月羧酸的卤置换02一、羧羟基的卤置换反应-酰卤的制备卤化磷、卤化亚砜反应草酰氯反应三苯膦卤化物反应其

22、他卤化剂反应第五十九张，PPT共八十二页，创作于2022年6月羧酸的卤置换03卤化磷 三氯化磷反应活性小于五氯化磷，用于脂肪酸反应。 氧氯化磷活性更小，与活性大的羧酸盐反应，很少应用。 羧酸反应活性顺序：脂肪酸芳香酸、芳环有给电子取代的芳酸无取代芳酸芳环有吸电子取代的芳酸。 卤化磷中，活性顺序为五卤化磷三卤化磷三卤氧磷。 五氯化磷反应活性大反应激烈，常用于活性较小的羧酸，尤其是具吸电子基的芳酸或芳香多元酸的酰氯化。生成的酰氯要求与副产物氧氯化磷的沸点有较大差距。 第六十张，PPT共八十二页，创作于2022年6月羧酸的卤置换04氯化亚砜 卤化亚砜是常用的羧酸卤化剂，其优点在于卤化后生成卤化氢和二

23、氧化硫，其本身沸点低、易除去，所以反应后易分离。 此反应对底物中的双键、羰基或酯基等影响较小。 溶剂：可在过量的卤化亚砜中进行，也可以苯或石油醚等作溶剂。 氯化亚砜是由羧酸合成酰氯最常用的氯化剂，它也可与酸酐反应生成酰卤。 可被有机碱(吡啶或DMF等)和Lewis酸(ZnCl2等)催化。 第六十一张，PPT共八十二页，创作于2022年6月羧酸的卤置换05草酰氯 草酰氯反应适用于对酸敏感的羧酸，在中性条件下，与酸或其盐交换，生成酰氯。第六十二张，PPT共八十二页，创作于2022年6月羧酸的卤置换06三苯膦卤化物：三苯膦与四氯化碳或溴代三氯甲烷的加成物其他卤化剂反应二氯甲基醚（ ,-Dichlor

24、omethyl methylether ）由甲酸甲酯和五氯化磷反应得到。转化酮酸成相应酰氯。第六十三张，PPT共八十二页，创作于2022年6月羧酸的卤置换07 氰尿酰氯（ Cyanuric chloridi ）可在三乙胺存在下温和地将各种类型的酸转化成相应的酰氯。第六十四张，PPT共八十二页，创作于2022年6月羧酸的卤置换08六氟环氧丙烷（Hexafluoro-1,2-epoxypropane）在三乙胺存在下温和转化酸成相应酰卤四甲基-卤代烯胺（Tetramethyl- -halogeno-enamine）适合对酸敏感的羧酸，反应温和转化酸成相应酰卤第六十五张，PPT共八十二页，创作于202

25、2年6月羧酸的卤置换09二、羧酸的脱羧卤置换反应 Hunsdriecker（汉斯狄克）反应：羧酸银盐与溴或碘的反应，脱去二氧化碳生成少一碳的卤代烃。自由基机理第六十六张，PPT共八十二页，创作于2022年6月羧酸的卤置换10 无水条件下的反应，否则影响收率，甚至失败。 可改用羧酸的汞或亚汞盐与卤素反应。 广泛用于制备脂肪族、脂环族，以及某些芳香族与杂环卤化物 。第六十七张，PPT共八十二页，创作于2022年6月羧酸的卤置换11Kochi改良方法 羧酸与金属卤化物（通常用氯化锂）、四醋酸铅（LTA）在苯、吡啶、乙醚溶剂中加热的反应，生成少一碳的卤代烃。适用于仲、叔卤代烃、季碳基取代的卤代烃的合成

26、。第六十八张，PPT共八十二页，创作于2022年6月羧酸的卤置换12Barton改良方法 羧酸与碘素、四醋酸铅（LTA）在四氯化碳溶剂中光照反应，生成少一碳的卤代烃。第六十九张，PPT共八十二页，创作于2022年6月其他官能团卤置换01 第六节 其他官能团化合物的卤置换反应卤化物的卤素交换反应磺酸酯的卤置换反应芳香重氮盐化合物的卤置换反应第七十张，PPT共八十二页，创作于2022年6月其他官能团卤置换02卤化物的卤素交换反应 Finkelstein（芬克尔斯坦）卤素交换反应：有机卤化物与无机卤化物之间通过SN2反应机理进行的卤原子交换反应。 制备某些用直接的方法难以得到的碘代烃或氟代烃。 在质子溶剂中，碘负离子的亲和能力最大 在非质子溶剂中，氟负离子可能是一强的亲核试剂 常用的非质子溶剂DMF、丙酮、四氯化碳、二硫化碳、丁酮。 催化剂路易士酸提高收率。 氟原子交换剂KF、AgF、HF、SbF3 、SbF5 第七十一张，PPT共八十二页，创作于2022年6月其他官能团卤置换03五价锑试剂比三价活性大，均能选择性