受体与细胞功能调控重点归纳总结

1、以下为胡雅儿教授讲解部分的重点内容,请参照 PPT 和课本宏观把 握 第一章 受体与受体后信号转导系统概念 P3 放射性配基结合法 是迄今为止争论受体数量和亲和力最主要的手段； P3-P4 受体的 现代概念（包括受体的四大特点 ） P4 孤儿受体 其次章 受体和配基结合的基本规律 P7 受体和配基结合的 基本规律（包括四条） 可逆性 可饱和性,对应着图 2-2 分析变化趋势 特异性 配基受体结合反应和细胞效应的一样性 第三章 受体的争论方法 P19 人工造成受体分子的基因突变： 定点突变,缺损突变,嵌合突变 转基因动物和基因敲（剔）除动物的区分 第四章 受体的分类 四级分类法：类,亚类, 型,

2、亚型 P24 把握图 4-1 和表 4-1 （共五大类受体： 四大类膜受体和核受体, 及其各自的配基举例和受 体结构示意图） 第五至第九章 就是针对上述的五大类受体开放的详细讲解 第五章 与 G 蛋白偶联的膜受体及其受体后信号转导 P28 膜受体的概念（分为三个部分） P28 三种类型 G 蛋白把信号传递到效应器的途径 只要求宏观把握,即能把主线理清即可） P32 受体亚型的结构功能关系,三条 1.2.3.（本章第六,七,八节的总结概括, P33 鸟苷酸结合蛋白 （ G 蛋白）的主要分类, 依据 亚单位的氨基酸序列主要分四大 类 Gs, Gi, Gq, G12 P34 G 蛋白的结构域示意图：

3、分 亚单位和 亚单位以及各自结构域可能的作用 第 1 页,共 6 页P34 重点大题 G 蛋白的活化和失活机制 活化 1 静息状态下, G 蛋白三聚体的 链 GDP 结合,不引发下游的效与 应； G 蛋白三聚体释放 GDP,结合 GTP； 2 兴奋剂与受体结合时,引起膜内侧的 3 在 Mg2+存在下, -GTP 构象转化为 * -GTP 复合4 复合物解离为 *-GTP 和 二聚体,分别引起下游通路反应和生理效 物； 应； 失活 5 效应完成后, 亚单位发 GTP 酶的活性,水解 GTP 为 GDP,使得 -GDP 和 二聚再次偶联形成 G 蛋白三聚体而失活； 体 第六章 酶联受体 / 有酶结

4、构的单次跨膜受体 / 单次跨膜有激酶活性的 受体 主要信号分子是生长因子,主要分酪氨酸激酶受体和丝氨酸苏氨酸激酶受体 P 45 酪氨酸激酶受体： P47 MAPK 信号通路,结合 6-5 宏观把握 图 P48 AKT（即 PKB）信号通路,结合图 6-7 宏观把握（留意把 的 PLC 相区分） P50 丝氨酸苏氨酸激酶受体 PI3K 和 G 蛋白偶联受体通路 中 Smad 信号转导通路,区分几种不同的 smad 磷酸化位点的有无和相关作用 第七章 无酶结构的单次跨膜受体 / 与胞浆内可溶性酪氨酸激酶偶联 的受体（不同称谓而已） P54 JAK-STAT通路,结合 图 7-4,宏观把握 第八章

5、离子通道受体 （配基与受体的结合或解离把握了通道的开关, 通道的开关把握了一些离子的跨膜流量, 进 而转变细胞内离子浓度,达到调控细胞功能的目的） 中枢神经系统兴奋受体： N-乙酰胆碱受体 中枢神经系统抑制受体： GABAA 受体 脊髓和脑干抑制受体：甘氨酸受体 外周神经元兴奋： 5-HT3 受体 P57 Cys 环类离子通道受体： （名字的由来） 相像结构：几个亚单位形成稳固的多聚体,形成 膜部分和胞内部分 ； -喇叭口状的膜外部分,带中心管道的跨 每个亚单位有四个 螺旋组成,来回穿插细胞膜,最终的 羧基端在膜外 ,近 氨基端都有一对 Cys 形成二硫键,几个亚单位形成一个半胱氨酸环,所以称

6、 Cys 环类的离 子通道受体； 为 第 2 页,共 6 页第九章 核受体 由于本身不在细胞表面,核受体的内源性配基和外源性配基都必需透过细胞膜才能起作用, 因此必定有不同程度的 脂溶性 ； P62-P63 主流分类,以 C 区与靶基因结合的结构特点为主,结合其他特点,把核受体分为个主要的亚类：结合表 三 9-1 GR 糖皮质激素受体 ER 雌激素受体 TR 甲状腺激素受体 P63-67 核受体的结构和功能： 分为 A/B 区, C 区, D 区和 E 区（从 N 端到 C 端） A/B 区：转录活化区,对 DNA 结合区激活转录有确定额的加强作用；亦可能是磷酸化部位 C 区： DNA 结合功

7、能域, DNA binding domain ,即 DBD 区；各受体 DBD 区氨基酸序列有高 的 度保守性,都有 9 个 cys,其中 8 个成对作有规律的排列,能结合两个锌原子,形成两个锌 指结构,近氨基端和近羧基端的分别称为“第一锌指”和“其次锌指” ,每个锌指各有两个 转折,从氨基端算起,第一锌指的其次个转折和其次锌指的第一转折与 DNA 结合的特异性 有关,分别命名为 P 盒和 D 盒；核受体的分类依据的是 P 盒氨基酸序列不同而分类的； DNA 上的 应答元件（ Response element , RE）：是位于结构基启动子的上游,具有典型 的增强子的特性的一段序列； D 区：

8、核定位功能域,紧接在 C 区后面的一段含碱性氨基酸的序列； E 区：热休克蛋白结合区,或有转录活化区功能 P68 核受体调剂（激活 or 抑制）基因表达的分子机理 1 兴奋剂与受体结合,热休克蛋白与受体分子脱离,形成配基受体复合物； 2 配基受体复合物与原先无活性的应答元件结合,并形成高活性的 二聚体 ； 3 应答元件被激活后,聚合酶和 转录因子 ,帮忙因子等与启动子紧密靠拢,触发转录； P68 对基因表达活化的进一步争论： 1 少数 配基核受体复合物 能直接影响启动子； 2 大多数,需要帮忙因子）的参与,帮忙因子也是蛋白质,能与配基受体复合物发生蛋白质 -蛋白质反应,促进转录的称为 协同激活

9、因子（激活基因表达的中介蛋白质） ,抑制转录的称 为协同抑制因子（抑制基因表达的中介蛋白质） ； 重要的协同激活因子： CBP【即 CREB binding protein,其中 CREB cAMP response element protein 】,SR（在争论甾 是 体激素受体是发觉的蛋白质,称为甾体激素受体协同激活因子）等； 其中 CBP 在 G-蛋白偶联受体和单跨膜区酪氨酸受体的信号通路中也有重要作用； 第 3 页,共 6 页第十章 受体和受体后信号转导的调剂 内外环境转变 -受体和受体后信号转导变化：或信号通路静止和活动之间变化,或信 号强弱之间变化 -这种变化在生理范畴内, 称为

10、 调剂 ,如超出了调剂的范畴, 导致病理变化, 引起细胞死亡或癌变； 假如调剂最终引起细胞反应增强,受体数量（密度）增多或亲和力增强,称为 增敏 ,反之 失 敏； 假如调剂只引起受体或信号转导分子数量上的变化,称为 上调（ up-regulation ）或 下调 ； 一 同系调剂 ：调剂作用是受体本身被兴奋或拮抗的结果 1, 短期作用（快） 兴奋剂与受体接触, 2, 长期作用（慢） 受体内移（ internalization ） 而使受体密度降低 细胞长期或反复与配基接触导致受体合成或降解速率的转变 兴奋剂（ agonist）受体密度 降低 拮抗剂（ antagonist ）受体密度 上升 受

11、体数量转变 详细机制和对应的验证试验方法见 握的信息！ P70-P71,不是考试信息,但是争论生掌 二异系调剂 ：其他受体或受体后信号转导分子甚至受体或信号分子意外的因素引 起 受体数量转变 调剂 三和受体 分子构象变化 有关：磷酸化,二聚化,泛素化,类泛素化以及神经突触 可塑性等 A 正负合作现象 ：当部分受体分子与配基结合后会影响尚未与配基结合的临 近受体分子,引起其构象变化而导致 亲和力转变 ； B 磷酸化 / 脱磷酸化：开关作用 1 磷酸化引起受体 亲和力的提高 ,或者受体后信号转导分子的激活,是受 体和受体后信号转导分子化学修饰最主要也是最普遍的现象； 如：酶联受体和无激酶结构的单跨

12、膜受体 2 磷酸化后 亲和力降低 ,如 G-蛋白偶联受体,受体通过自身产生的 PKA 使受体分子本身的特定部位磷酸化,这种磷酸化可以加强受体的胞吞和内 移,降低受体和配基的亲和力； C 二聚化：加强信号或开关作用 核受体,如没有二聚化,就对后续信号 转导分子的激活作用特殊弱； 无酶结构的单跨膜受体,如没二聚化,信号就不能向下游的分子转导； 亲和力提高 D 泛蛋白（泛素化）系统（ Ubiquitin system ）：即把 泛蛋白 修饰到靶蛋白上, 对某些 受体数量 起精密调剂作用 E 类泛素化系统（ Sumoylation system） 即把一种小分子蛋白,即 类泛素修 饰蛋白 （ smal

13、l ubiquitin like modifier , SUMO）修饰到靶蛋白上； F 突触可塑性 与 NMDAR 有关,弱信号引起 LTP（长时程电位） 第十一章 受体和受体后信号转导的反常与疾病 一遗传性基因突变引起的受体和受体后信号转导反常 1 遗传性基因突变引起 受体分子本身反常 主要表现为细胞产生的受体与内源性配基的亲和力发生变化,大多是亲和力降低 2 遗传性基因突变引起 G-蛋白反常（ 受体后信号转导分子反常 ） 典型例子： A 型 假性甲状旁腺机能减退 临床有典型的甲状旁腺机能减退表现,但病人血中甲状旁腺激素 PTH 却并不削甲状旁腺激素调剂钙代谢的信号转导级联反应： 减； PT

14、H PTHR G s AC cAMP PKA 骨,肠,肾等有关钙代谢的酶 上升 正常 反常 正常 （ A 型 假性甲状旁腺机能减退） 反常 正常 正常 正常 （真性甲状旁腺机能减退时的变化） 受体与标记 PTH 的结合反应正常,说明受体正常； 氟化物和 GTP 类似物可通 G s 激活 AC,但在此疾病中, 发觉两者对 AC 的激活作用下降了, 过 进一步争论说明,由于基因突变使 Gs 的起始氨基酸 Met 变为了 Val； 由于 Gs 的专一性不是很高, 可以有不同的受体共用相同的 可能表现多种受体的功能反常； 二受体自身免疫反应引起的疾病 Gs 蛋白, 所以一种 G 蛋白突变 某些病理条件

15、下, 机体会连续地对自身的某一 受体蛋白 产生特异性抗体, 并且在细胞膜表面 上发生“原位（ in situ ）”的抗原抗体结合反应,导致受体功能反常； 受体蛋白由多个氨基酸组成, 因此每个分子会有多个抗原准备簇, 机体产生的抗体是多克隆 性质的,所以可能针对不同的位点进行抗原抗体结合； 如抗体与抗原 （受体蛋白分子） 的结合位点是受体的 配基结合位点 ,其后果仍可以 分为兴奋 性和非兴奋性两类 ； A 兴奋性后果的典型例子 ： 1Graves 病 ,是甲状腺功能亢进的常见类型；正常生理条件下,垂体分泌 TSH,刺激甲状腺的 TSH 受体,使甲状腺分泌甲状腺激素,甲 状 腺激素又反馈抑制 TS

16、H 的过度分泌,使激素分泌在正常范畴； Graves 病人机体产生TSH 受体的抗体 ,该抗体与 TSH 受体特异结合, 并对 TSHR 起兴奋作且解离很慢, 导致血浆 T3 和 T4 上升,引起甲亢； 此时甲状腺激素的负反馈作用照旧起作用, 用, 所以血中的 TSH 降 低； P79 这种抗体被称为 TSI 或 2 肢端肥大症 LATS； 抗 GHR（生长激素受体）抗体 的形成,此抗体与 TSI 类似,有连续兴 GHR 作 奋 用 B 非兴奋性后果的典型例子： 1 重症肌无力 机体产生 抗 nAChR 抗体 ,与受体结合, 却无兴奋作用, 却抑制了运动神经 分泌的 ACh 与受体结合,使运动神经不能有效的兴奋横纹肌,常伴有类风关,红斑狼疮 等； 2 自发性粘液性水肿 血中有一种 抗 TSHR 抗体 增多,无兴奋作用,能阻 TSHR 正常功 断 能； 虽然都是抗一种受体的抗体,但结构,作用等可能不同； 第 5 页,共 6 页拓展问答题： 针对自己的争论领域,说明一种与受体相关的治疗药物 疾病 AD 药物 美金刚 （ Memantine ,商品名易倍申） ,是一种具有中等亲和性的 非竞争性 NMDA 受体 拮抗剂 ,是美国 FDA