经皮给药系统.心得课件

1、经皮给药系统(xtng)第一页，共七十一页。经皮给药系统.心得第一节 概述(i sh) 经皮给药系统（transdermal drug delivery system，TDDS）：也称为经皮治疗系统（transdermal therapeutic system，TDS），是指药物从特殊设计的装置释放，通过完整(wnzhng)的皮肤吸收，进入全身血液系统的控释给药剂型。第二页，共七十一页。经皮给药系统.心得1981年 第一个经皮给药系统(xtng)上市 东莨菪碱 (Alza发明，Ciba-Geigy上市) 11个药物：东莨菪碱、硝酸甘油、可乐定、雌二醇（含或不含炔诺酮或左炔诺孕酮）、睾酮、芬太尼

2、、尼古丁 和利多卡因 4050种正进行评价、试验第三页，共七十一页。经皮给药系统.心得透皮给药系统优点：)避免肝脏的首过效应和药物在胃肠道的降解，药物的吸收不受胃肠道因素影响，个体差异小)延长有效作用时间，减少给药次数) 血药浓度恒定(hngdng)，避免血药浓度峰谷现象，降低毒副反应)使用方便，随时中断给药第四页，共七十一页。经皮给药系统.心得经皮给药系统(xtng)的类型： 膜控释型 复合膜型 充填封闭型 经皮给药系统 骨架扩散型 聚合物骨架型 胶粘剂骨架型 第五页，共七十一页。经皮给药系统.心得第二节 皮肤的结构(jigu)和生理表皮(epidermis)角质层透明层颗粒层棘层基底层真皮

3、皮下组织皮肤附属器毛发(mof)皮脂腺汗腺第六页，共七十一页。经皮给药系统.心得Anatomy of the skinHair follicleStratum corneumEpidermisDermisSubcutaneoustissueHair matrixEndocrine sweatglandSebaceous gland(0.8mm 0.006mm)(3 5mm)第七页，共七十一页。经皮给药系统.心得第八页，共七十一页。经皮给药系统.心得第三节 药物(yow)经皮吸收过程一、给药系统中药物(yow)的释放1.骨架型药物溶解于骨架中药物(yow)微细的粒子分散于骨架中第九页，共七十一页

4、。经皮给药系统.心得第十页，共七十一页。经皮给药系统.心得2.膜控释型均质膜微孔(wi kn)膜第十一页，共七十一页。经皮给药系统.心得二、药物通过皮肤(p f)的途径第十二页，共七十一页。经皮给药系统.心得三、皮肤的代谢与贮库作用 皮肤内存在着一些(yxi)代谢酶，主要在活性表皮内。主要积累部位是角质层 四、药物在皮肤内的渗透过程1.角质层内扩散系数：10-910-13 cm2/sec2.活性表皮中扩散系数：10-7cm2/sec左右 第十三页，共七十一页。经皮给药系统.心得五、药物在皮肤(p f)内的扩散动力学Fick定律(dngl)第十四页，共七十一页。经皮给药系统.心得第十五页，共七十

5、一页。经皮给药系统.心得一、药物性质(xngzh) . 药物分子大小 Stokes-Einstein定律 KBTD = 6r第四节 影响(yngxing)经皮吸收的因素第十六页，共七十一页。经皮给药系统.心得. 熔点. 溶解度与分配系数(xsh) 4. 分子形式 第十七页，共七十一页。经皮给药系统.心得二、生理因素种族与个体差异皮肤渗透性的部位差异（阴囊耳后腋窝区头皮(tup)手臂腿部胸部）皮肤水化疾病状态其它第十八页，共七十一页。经皮给药系统.心得三、剂型(jxng)与制剂的影响剂型给药系统组成（介质、处方中成分、高分子材料基质、皮肤表面和给药系统的pH）第十九页，共七十一页。经皮给药系统.

6、心得1第二十页，共七十一页。经皮给药系统.心得第五节 促进(cjn)药物经皮吸收的方法药剂学方法：透皮吸收促进剂、脂质体等化学方法：药物(yow)结构改造，透皮前体药物(yow)物理学方法 ：离子导入、电致孔、超声波导入、无针技术等第二十一页，共七十一页。经皮给药系统.心得一、经皮吸收(xshu)促进剂理想渗透促进剂：无药理活性、无毒、无刺激性、无致敏性迅速起作用不引起体内营养物质及水分损失与药物(yow)、基质和皮肤有良好的相容性无嗅无味第二十二页，共七十一页。经皮给药系统.心得促进剂促进透皮吸收(xshu)的机制：改变角质层类脂排列第二十三页，共七十一页。经皮给药系统.心得影响角质层水合作

7、用溶解皮脂腺管内皮脂扩大汗腺和毛囊(monng)开口第二十四页，共七十一页。经皮给药系统.心得常用的经皮吸收促进剂：表面活性剂(阳离子型、阴离子型、非离子型和卵磷脂)有机溶剂类(乙醇、丙二醇、乙酸乙酯、二甲基亚砜和二甲基甲酰胺)月桂氮卓酮 (laurocapam，azone)及同系物有机酸、脂肪醇(油酸、亚油酸、月桂醇)角质保湿与软化剂(尿素、水杨酸、吡咯酮类)萜烯类(薄荷醇、樟脑(zhngno)、柠檬烯等)第二十五页，共七十一页。经皮给药系统.心得吸收(xshu)促进剂一览表类 型举 例药 物作 用 机 制亚砜类二甲基亚砜，癸基甲基亚砜氢化可的松，水杨酸，溴乙啡啶，茶碱，氟灭酸，丙炎松等角质

8、层细胞内蛋白质变性；破坏角质层细胞间脂质的有序排列；脱去角质层脂质和脂蛋白吡咯酮类2-吡咯酮，5-甲基-2-吡咯酮，1，5-二甲基-2-吡咯酮咖啡因，正辛醇，苯甲酸倍他米松，甲灭酸低浓度分配进入角蛋白，高浓度影响角质层脂质流动性并促进药物在角质层的分配；增加角质层的水含量月桂氮艹卓酮及其类似物月桂氮艹卓酮氯林可霉素磷酸酯，褐霉素钠，氟尿嘧啶，丙缩羟强龙，地塞米松，醋酸环戊酮缩去炎松渗入皮肤角质层，降低细胞间脂质排列的有序性；脱去细胞间脂质形成孔道；增加角质层含水量；降低角质层脂质的相转变温度第二十六页，共七十一页。经皮给药系统.心得脂肪酸及其酯油酸，肉豆蔻酸异丙酯，丙二醇二壬酸酯，癸二酸二乙酯

9、水杨酸，雌二醇，芬太尼，硝酸甘油，肝素，吲哚美辛渗入角质层脂质，影响其有序排列；降低角质层脂质双分子层的相转变温度；引进角质层脂质固-液相分离和晶型转变；增加药物在角质层的分配表面活性剂月桂醇硫酸钠，泊洛沙姆氟灭酸，水杨酸使角质层脂质排列无序化；乳化皮肤表面脂质，改善药物在角质层分配醇类乙醇，异丙醇，正十二醇，正辛醇水杨酸，雌二醇，纳洛酮，左旋-18-甲基炔诺酮作为溶剂增加药物在角质层的溶解度；脱去角质层脂质；渗入角质层脂质，影响其排列的有序性多元醇类丙二醇，丙三醇水杨酸，5-氟尿嘧啶使角蛋白溶剂化，占据蛋白质的氢键结合部位，减少药物-组织间结合；增加并用的其他渗透促进剂在角质层的分配第二十七

10、页，共七十一页。经皮给药系统.心得萜烯类桉树脑，d-苎烯，橙花叔醇普鲁卡因，吲哚美辛5-氟尿嘧啶，肝素促进药物在角质层的扩散；破坏角质层细胞间脂质屏障；提高组织电导率，打开角质层极性孔道；增加药物从基质向角质层的分配胺类尿素，十二烷基-N，N-二甲氨基乙酯5-氟尿嘧啶促进角质层水化，在角质层形成亲水性孔道；破坏角质层脂质结构酰胺类二甲基甲酰胺，二甲基乙酰胺咖啡因，正辛醇，氢化可的松低浓度时分配进入角蛋白区，高浓度时影响角质层脂质的流动性环糊精类环糊精，2-羟丙基-环糊精Liavozolel将药物形成包合物，提高溶解度，并可把药物分子传递到皮肤表面第二十八页，共七十一页。经皮给药系统.心得氨基酸

11、及其酯L-异亮氨酸，十二烷基焦谷氨酸酯雌二醇，左旋18-甲基炔诺酮，茶碱松弛皮肤的角蛋白，影响角质层脂质排列的有序性大环化合物十五烷酮氢化可的松增加药物在角质层中的溶解度有机溶剂类醋酸乙酯水杨酸破坏角质层脂质排列的密实性磷脂类卵磷脂，豆磷脂，磷脂酰甘油，磷脂酰乙醇胺二氢麦角胺，异山梨醇硝酸酯，茶碱吲哚美辛促进药物从基质中释放，增加药物在皮肤中的扩散；作用于角质层细胞膜脂质，改善其渗透性第二十九页，共七十一页。经皮给药系统.心得第七节 经皮给药系统(xtng)的开发一、药物选择与剂量设计（一）选择药物的一般原则应考虑的主要因素:胃肠道的降解、通过胃肠道粘膜与肝脏的首过效应，生物半衰期小和需长期给

12、药使药物的血浓度平稳地保持在最佳治疗范围内 药物剂量小 病人可接受最大面积为60cm2足够(zgu)大的透皮速率第三十页，共七十一页。经皮给药系统.心得经皮给药系统选用药物的最适条件 物理化学性质 药理性质 分子量600 (300) 剂量小 (50 mg/d)熔点 200 (150 ) 生物(shngw)半衰期短(5 h)溶解度:在液状石蜡 首过效应大 与水中都大于1 mg/ml pH:饱和水溶液在59间 对皮肤无刺激性、 不发生过敏反应 第三十一页，共七十一页。经皮给药系统.心得（二）经皮给药系统的剂量 TDR = CssVdk = CssCL 经皮给药系统的面积(min j)应是 TDR2

13、4 60 cm2 透皮速率24 第三十二页，共七十一页。经皮给药系统.心得二、经皮给药系统(xtng)的组成. 复合膜型经皮给药系统 背衬膜、药物贮库膜、控释膜、胶粘层和保护膜第三十三页，共七十一页。经皮给药系统.心得第三十四页，共七十一页。经皮给药系统.心得背衬膜:铝塑膜药物(yow)贮库膜:药物(yow)分散在聚异丁烯等压敏胶中，加入液状石蜡作为增粘剂控释膜:聚丙烯微孔膜胶粘层:聚异丁烯压敏胶,加入药物作为负荷剂量保护膜:复合膜，如硅化聚氯乙烯/聚丙烯/聚对苯二甲酸乙酯等。 第三十五页，共七十一页。经皮给药系统.心得. 充填封闭型经皮给药系统背衬膜、药物贮库、控释膜、胶粘层及保护膜药物贮库

14、:液体或软膏(rungo)和凝胶控释膜:乙烯-醋酸乙烯共聚物（EVA）膜等均质膜压敏胶:聚硅氧烷压敏胶和聚丙烯酸酯压敏胶 第三十六页，共七十一页。经皮给药系统.心得1第三十七页，共七十一页。经皮给药系统.心得3. 聚合物骨架型经皮给药系统(xtng) 骨架:亲水性聚合物材料(含有湿润剂)药物释放速度:受聚合物骨架组成与药物浓度影响第三十八页，共七十一页。经皮给药系统.心得第三十九页，共七十一页。经皮给药系统.心得 4. 胶粘剂分散型经皮给药系统 特点：剂型(jxng)薄、生产方便，与皮肤接触的表面都可输出药物。胶粘剂:聚丙烯酸酯类、聚硅氧烷类和聚异丁烯类压敏胶 第四十页，共七十一页。经皮给药系

15、统.心得1第四十一页，共七十一页。经皮给药系统.心得药物商品名构成类型背衬层材料贮库或骨架材料控释膜材料胶粘层保护膜东莨菪碱Transderm-Scop膜控铝塑复合膜液体石蜡及聚异丁烯骨架微孔聚丙烯膜聚异丁烯压敏胶硝酸甘油Transderm- Nitro膜控铝塑复合膜药物的硅油混悬液聚乙烯-醋酸乙烯氟碳聚酯薄膜硝酸甘油Nitro-Dur 胶粘剂分散铝箔-纸复合膜聚维酮/聚乙烯醇甘油/水/乳糖/枸橼酸钠铝箔及纸复物硝酸甘油Nitro-Dur胶粘剂分散丙烯酸压敏胶氟碳聚酯薄膜硝酸甘油Deponit微贮库铝塑复合膜含药的聚异丁烯压敏胶层骨架聚异丁烯压敏胶硅化铝箔第四十二页，共七十一页。经皮给药系统.

16、心得硝酸甘油Nitrodisc微贮库铝箔-聚乙烯复合膜交联硅橡胶骨架铝箔及纸复合膜硝酸甘油胶粘剂分散聚氯乙烯塑化聚氟乙烯丙烯酸酯压敏胶硝酸异山梨醇Frandol Co.胶粘剂分散聚酯含药压敏胶丙烯酸酯压敏胶硅纸可乐定Catapres TTS膜控聚酯液体石蜡-微粉硅胶-聚异丁烯微孔聚丙烯膜聚异丁烯压敏胶硅纸芬太尼Duragesic膜控聚酯膜羟乙纤维素乙醇凝胶聚乙烯醋 酸乙烯共聚物硅酮压敏胶雌二醇Estraderm膜控聚酯-聚乙烯复合膜乙醇聚乙烯醋 酸乙烯共聚物聚异丁烯压敏胶雌二醇Vivelle 胶粘剂分散EVA膜聚异丁烯压敏胶、EVA聚酯膜第四十三页，共七十一页。经皮给药系统.心得雌二醇Meno

17、rest胶粘剂分散聚氨酯膜丙烯酸压敏胶, 油酸,丙二醇聚酯膜雌二醇Climara 胶粘剂分散聚乙烯膜丙烯酸压敏胶, 硅化聚酯膜雌二醇/炔诺酮Aliatis胶粘剂分散PVP, 丙二醇, 丙烯酸压敏胶尼古丁Habitrol 铝箔药物甲基丙烯酸共聚物溶液分散在纤维垫中丙烯酸压敏胶铝箔尼古丁NicoDerm CQ 膜控聚乙烯/鋁膜/聚酯/EVAEVA聚乙烯膜聚异丁烯压敏胶睾酮Testoderm胶粘剂分散聚酯乙烯-醋酸乙烯共聚物乙烯-醋酸乙烯共聚物丙烯酸酯压敏胶睾酮Androderm膜控铝箔乙醇、卡波普、单甘酯、月桂酸甲酯乙烯-醋酸乙烯共聚物丙烯酸酯压敏胶第四十四页，共七十一页。经皮给药系统.心得三、经

18、皮给药系统的高分子材料高分子材料需满足：1.聚合物的分子量、玻璃化转变温度、化学性能必须允许特定的药物能适当的扩散和释放2.不与药物发生化学反应3.聚合物及其分解产物必须无毒或相容性好4.在储藏或使用期间，不应降解5.容易加工和制成所需产品(chnpn)，允许加入大量的活性药物6. 廉价第四十五页，共七十一页。经皮给药系统.心得（一） 骨架材料对药物的扩散阻力不能太大骨架稳定(wndng)，能稳定地吸留药物，高温高湿条件下，保持结构与形态的完整对皮肤没有刺激性，最好能粘附于皮肤疏水性的聚硅氧烷与亲水性聚乙烯醇第四十六页，共七十一页。经皮给药系统.心得（二）控释膜材料(cilio)均质膜:乙烯醋

19、酸乙烯共聚物（EVA）微孔膜:聚丙烯拉伸微孔膜醋酸纤维素膜核径迹微孔膜（核孔膜）第四十七页，共七十一页。经皮给药系统.心得（三）压敏胶使给药系统与皮肤紧密贴合，有时又作为药物的贮库或载体材料，调节药物的释放速度。应具有好的生物(shngw)相容性对皮肤无刺激性，不引起过敏反应具有够强的粘附力和内聚强度化学性质稳定，对温度与湿气稳定能粘接不同类型皮肤的适应性能容纳一定量的药物与经皮吸收促进剂而不影响化学稳定性与粘附力具限速膜的经皮给药系统中，它们应不影响药物的释放速率，而在胶粘剂骨架型给药系统中，它们应控制药物的释放速率。 第四十八页，共七十一页。经皮给药系统.心得压敏胶粘合性能(xngnng)

20、：初始力T、粘合力A、内聚力C和粘基力K T A C K 第四十九页，共七十一页。经皮给药系统.心得初粘力：涂有压敏胶的制品和被粘物以很轻的压力接触后立即快速分离所表现出来的抗分离能力。粘合力：用适当压力和时间进行粘贴后，压敏胶制品和被粘表面之间所表现出来抵抗(dkng)界面分离的能力。内聚力：胶粘剂层本身的内聚力。粘基力：胶粘剂与背衬材料之间的粘合力。第五十页，共七十一页。经皮给药系统.心得：没有对压力敏感的性能：揭去经皮给药系统时会出现胶层破坏，导致拉丝或胶粘剂残存在皮肤(p f)表面等现象：产生胶粘层与背衬脱离第五十一页，共七十一页。经皮给药系统.心得. 聚异丁烯类压敏胶 溶于苯、氯仿、

21、二硫化碳和庚烷等烃类溶剂中，不溶于极性溶剂。性质稳定(wndng)，耐氧和耐水性很好，对植物油有较强的耐受性。对极性基材的粘性弱，加入树脂或其它增粘剂克服。第五十二页，共七十一页。经皮给药系统.心得低分子量：粘稠流体，在压敏胶中主要起增粘及改善胶粘层的柔软性的作用，改善胶粘层的柔软性和韧性(rn xn)。高分子量：弹性固体，增加压敏胶剥离强度和内聚力。 第五十三页，共七十一页。经皮给药系统.心得聚异丁烯压敏胶的规格(gug)与分子量厂家商品名型号平均分子量ExxonVistanexLM-MS43,00045,000LM-MH51,00056,000LM-H58,00068,000MML-80

22、750,0001,050,000MML-1001,060,0001,440,000MML-1201,450,0001,870,000BASFOppanolB10 40,000B12 55,000B15 85,000B30 200,000B50 400,000B1001,110,000B1502,600,000第五十四页，共七十一页。经皮给药系统.心得 . 丙烯酸类压敏胶 常用单体：2-乙基已基丙烯酸酯、丙烯酸丁酯、丙烯酸、丙烯酸乙酯和甲基丙烯酸缩水甘油酯等有优良的粘合性，耐老化性，耐光性和耐水性，长期存放对压敏性没有(mi yu)明显影响。适合极性基材皮肤的透气和透湿性较好第五十五页，共七十一

23、页。经皮给药系统.心得. 聚硅氧烷压敏胶 聚二甲基硅氧烷与硅树脂经缩聚反应而成聚硅氧烷压敏胶对基材的润湿能力强，适合各种基材表面的涂布。水分及空气容易渗透。具有优异的生物性能， 如无毒、无过敏性、生物相容、对许多(xdu)药物有良好的渗透性等。 第五十六页，共七十一页。经皮给药系统.心得 (四)背衬材料与保护膜1背衬材料聚氯乙烯(j l y x)、聚乙烯、铝箔、聚丙烯、聚酯和聚对苯二甲酸二乙酯等，常用它们的复合膜。第五十七页，共七十一页。经皮给药系统.心得2保护膜 需用防粘材料聚乙烯、聚苯乙烯、聚丙烯等，用有机硅隔离剂处理，避免压敏胶粘附。对于渗透性或挥发性很强的药物(yow)以及油性药物(y

24、ow)不适宜。石蜡或甲基硅油处理而成的不粘纸第五十八页，共七十一页。经皮给药系统.心得背衬膜 贮库组成 药物压敏胶 涂布贮库层贮库层干燥 (I) 保护膜 胶粘(jio zhn)层组成 药物压敏胶涂布胶粘层胶粘层干燥(II) 叠合、切割 (I)+ 控释膜 + (II)成品 1.复合膜型经皮给药系统(xtng) 四、经皮给药系统(xtng)的制备第五十九页，共七十一页。经皮给药系统.心得2.充填(chn tin)封闭型经皮给药系统药物混悬介质药物混悬液(糊剂、凝胶、软膏)定量注射泵背衬膜 控释膜 压敏胶 保护膜 成型机械(jxi) 包装机械成品 （真空密封）第六十页，共七十一页。经皮给药系统.心得

25、 药物 背衬膜 保护膜 浇铸、冷却(lngqu) 切割 亲水胶+水、丙二醇等含药胶凝胶圆片 （加热） 包装机械成品 3.聚合物骨架(gji)型经皮给药系统第六十一页，共七十一页。经皮给药系统.心得药物 背衬膜 保护膜 脱气(tu q) 干燥 切割、包装 压敏胶液含药胶液涂膜叠合成品4.胶粘剂分散型经皮给药系统(xtng)第六十二页，共七十一页。经皮给药系统.心得五、举例1.可乐定经皮给药系统 可乐定是强效降压药常用剂型：注射剂、片剂常见(chn jin)副作用：口干、嗜睡、乏力、便秘、心动徐缓等。第六十三页，共七十一页。经皮给药系统.心得分子量为230.1pKa是8.25有一定的水溶性与较高的亲脂性 体内(t ni)半衰期6 h对皮肤无刺激性第六十四页，共七十一页。经皮给药系统.心得可乐定透皮贴剂Catapres-TTS复合膜型经皮给药系统结构：背衬膜（聚酯膜）、药物贮库（含可乐定、液状石蜡、聚异丁烯和胶态二氧化硅）、控释膜（微孔聚丙烯膜）、胶粘层（含有贮库层相同(xin tn)的组分）、