化学制药技术与工程课件

1、第二章 化学制药技术与工程第一节 概 述医药工业包括化学药物、中药与天然产物药物、生物技术药物、医疗器械、药用辅料和包装材料、制药设备等。化学药物是指通过化学合成的手段来获得的药物有效成分，它是人工合成得到的，自然界不存在的化合物分子。从制备的方法和来源上看，化学药物、天然产物药物、生物技术药物有根本区别，又紧密联系。天然产物，后经人工合成，或人工合成后发现有天然产物，仍视为天然产物。 化学合成药物的起源和发展历程发现阶段（19世纪至20世纪30年代）（从动植物体内中分离、纯化和鉴定具有生理活性的天然产物，如有机酸，生物碱）发展阶段 （20世纪30年代至60年代）（合成药物大量涌现，内源性物质

2、的分离、测定和活性的确定，酶抑制剂的临床应用等，如抗生素，是药物发展的黄金时期）设计阶段（始于20世纪60年代）（将药物的研究和开发过程建立在科学合理的基础上，综合运用各学科技术方法进行药物设计）化学制药技术：生产化学药物的技术，它是研究、设计和选用最安全、最经济和最简捷的化学合成药物工业生产途径的一门学科。也是研究、选用适宜的原料、中间体和确定优质、高产的合成路线、工艺原理和工业生产过程，实现制药生产过程最优化的一门学科。化学制药工程就是将化学制药技术研究的成果工程化。化学制药技术综合应用有机化学、分析化学、药物化学、有机合成化学、单元操作原理、工程学和制药过程与设备等工程技术基本原理和经济

3、学方法。化学制药工业主要是以有机化学反应原理为理论基础，采用基本有机化工原料，根据目标分子的结构特征，选择合适的反应条件和化学试剂，通过特定的有机合成反应或不对称合成、相转移催化、固定酶催化等技术，制得目标化合物。化学制药工程与化学制药技术是紧密联系的。化学制药技术的实施有赖于化学制药工程。化学制药技术与工程都有举足轻重的作用，它涉及到化学原料药生产的方方面面，直接关系到产品的生产技术方案的确定、设备选型、车间设计、环境保护，决定着产品投入市场及价格等企业生存发展的关键因素。研究对象 化学合成药物生产的特点： 1、品种多，更新快，生产工艺复杂； 以喹诺酮类抗菌药为例:第一代(20世纪60年代初

4、)：萘啶酸（1962）、噁喹酸、吡咯酸。第二代(20世纪60年代末至70年代末)：吡哌酸（1974）、氟甲喹。第三代(20世纪80年代以后)：1978年氟喹诺酮类问世。代表产品有诺氟沙星、氧氟沙星、环丙沙星。按照药物中所含氟基团的数量可分三类： (1)单氟化物：诺氟沙星(氟哌酸)、环丙沙星、依诺沙星、氧氟沙星、氨氟沙星、培氟沙星、左氧氟沙星； (2)双氟化物：洛美沙星 (3)三氟化物：氟罗沙星、托氟沙星。第四代：吉米沙星、莫西沙星等。目前，国外有将近50个品种正处在研发的各个阶段。2、原辅材料繁多，且原辅材料及中间体多为易燃、易爆、有毒；3、产品质量要求严格，基本采用间歇生产方式；4、三废多，

5、且成分复杂，严重危害环境。研究内容：1、药物工艺路线设计、评价及选择。2、药物生产工艺优化 合成制药的工艺研究技术，反应条件与影响因素是药物工艺研究的主要任务。3、化学制药设备及车间工艺设计研究阶段第一阶段：目标物的结构剖析第二阶段：目标物合成路线的确定第三阶段：合成路线的生产工艺研究（小试、中试、工业生产）第四阶段：制药的设备及车间化学制药工业的特点1、和人类生活休戚相关的，常盛不衰，长期高速发展的工业。2、利润比较高，专利保护周密，竞争激烈的工业。3、以新药研究与开发为基础的工业。 新药研究与开发主要包括：（1）突破性新药研究开发（NCEs）；（2）模仿性新药创制（me-too）；（3）延

6、伸性研究开发（已知药物的化学结构修饰以及单一对映体或异构体的研究和开发）；（4）应用生物技术开发新的生化药品；（5）现有药物的药剂学（制剂）研究开发；（6）新技术路线和新工艺的研究开发。 国内外化学制药工业的发展和现状国外化学制药工业发展的特征和趋势1、新药研究开发竞争加剧2、巨型企业增多美国辉瑞 强生默克 雅培英国葛兰素史克瑞士 诺华 罗氏3、重视科技信息，开展预测及新药评价工作。我国化学制药工业发展和前景仿制为主，现已行不通。创制有特点（青蒿素），难度大。第二节 化学药物合成基本原理及途径全合成由结构比较简单的化工原料经过一系列化学合成和物理处理过程制得。 半合成由已知具有一定基本结构的天

7、然产物经化学改造和物理处理过程制得。抑菌能力小，可引入不同的侧链，而获得各种不同药效的青霉素。生产半合抗青霉素类抗生素氨苄西林和阿莫西林等的重要中间体。一种原料或中间体转变为另一种中间体或药物，必须经过一个或一系列化学反应来完成，每个化学反应都分别属于某一化学反应类型，又称单元合成反应。药物合成反应按照反应特性来区分：1）按新键的形成分类：碳-氢键形成、碳-卤素键、碳-氧键、碳-氮键形成反应等2）按引入的原子、官能团或采用的试剂分类：卤素化反应、硝化反应；氧化反应、还原反应、缩合反应3）按反应机制分类：亲电取代、亲电加成、亲核取代、亲核加成、游离基反应。一个化学合成药物往往可以通过多种不同合成

8、途径制备药物的工艺路线-具有工业生产价值的合成途径，称为药物的工艺路线或技术路线。要生产出某个药品，除了需要优秀的合成路线，还要依赖于具体的反应工艺和分离工艺，特别是药品的分离纯化工艺。从某种意义上讲，药物的后处理、分离纯化比合成更重要合成（synthesis），强调通过一系列反应能否得到目标产物，不关心能否分离。制备（preparation），不仅要考察各种反应的最佳条件，使生成药物的反应在选择性、反应的效率等方面最好，而且强调工艺的分离简单性和产品的纯度和分离收率。药物生产工艺路线是药物生产技术的基础和依据。它的技术先进性和经济合理性，是衡量生产技术高低的尺度。不同于数学运算，需要具有扎实

9、的有机化学理论基础，具有逻辑思维能力，上升为“艺术”层次。确定工艺路线的步骤：国内外文献资料自行设计，优化方案写出文献总结和生产研究方案（包括多条技术路线对比）必要时，实验验证药物合成路线的确定包括几种情况：设计新的路线、评价选择已有的路线、对已有路线进行局部的改进。药物工艺设计，首先要从剖析药物的化学结构入手，分清主要部分（主环）和次要部分（侧链）、基本骨架与功能基，找出易拆键部位 。药物工艺路线设计的主要方法：逆合成分析法、类型反应法、模拟类推法、分子对称法、光学异构体拆分法等。益康唑的逆向合成路线类型反应法 类型反应法指根据药物分子的化学结构类型和功能基特点，利用常见的典型有机化学反应与

10、合成方法进行的合成设计。 主要包括各类有机化合物的通用合成方法，功能基的形成、转换、保护的合成反应单元。 对于有明显类型结构特点以及功能基特点的化合物，可采用此种方法进行设计。 利用典型有机化学反应：如烷基化反应、酰基化反应、酯化反应、缩合反应等等。分子对称法 分子对称法有许多具有分子对称性的药物可用分子中相同两个部分进行合成。立体化学控制与不对称合成异构体具有相同的活性，如抗炎药布洛芬。异构体各有不同的生物活性，如镇痛药右丙氧芬; 其对映体诺夫特则为镇咳药。一个异构体有效，另一个异构体无效。其中一个异构体有效，另一个异构体可致不良副作用。光学异构药物的拆分1.播种结晶法（诱导结晶拆分法）2.

11、形成非对称异构结晶拆分法3.微生物或酶作用下拆分法4.色谱分离法合成路线的评价理想的药物工艺路线 1）化学合成途径简易，即原辅材料转化为药物的路线要简短； 2）需要的原辅材料少而易得，量足； 3）中间体易纯化，质量可控，可连续操作； 4）可在易于控制的条件下制备，安全无毒； 5）设备要求不苛刻； 6）三废少，易于治理； 7）操作简便，经分离易于达到药用标准； 8）收率最佳，成本最低，经济效益最好。新反应与新技术的应用一、新的合成技术1、新合成方法：声化学合成、热效应合成、电化学合成、等离子体化学合成、手性合成、光化学合成、超临界状态下的合成、“一锅烩”合成技术、生物合成技术、绿色化学合成技术“

12、一锅烩”(one pot preparation)：将多步反应或者多步操作置于一个反应釜内进行，无需再分离中间产物。因而具有高效、高选择性、操作条件温和等特点。2、新催化技术：配位催化、相转移催化、酶催化、超强酸（碱）催化、杂多酸催化、氟离子催化、钛化合物催化、纳米离子催化、光催化、晶格氧选择催化、非晶态合金加氢催化二、新的分离技术1、膜分离技术：液膜分离、气膜分离、反渗透膜分离、电渗、超滤、微滤、纳滤2、超临界技术：超临界萃取、超临界重结晶、超临界干燥、超临界色谱3、新型蒸馏技术：反应蒸馏、吸附蒸馏、加盐蒸馏、分子蒸馏、膜蒸馏4、新型结晶技术：熔盐结晶、加压结晶5、其他：变压吸附、深冷分离、

13、低温蒸馏、毛细管电泳三、相转移催化反应1、定义：在非均相反应中加入一种有机试剂，它能使水相中的反应物转入有机相，从而改变了离子的溶剂化程度，增大离子反应活性，加快反应速率，简化处理手续。这种试剂称为相转移催化剂（PTC），这类新的合成方法称为相转移催化反应。四、酶催化反应1、特点：（1）反应活性高； 1g-淀粉酶，在65下15min内，可使2吨淀粉转化为糊精。（2）高度的底物专一性； 淀粉酶淀粉水解；蛋白酶蛋白质水解 立体异构选择性（3）反应条件温和。 室温、常压2、影响因素（1）温度温度升高，反应速率加快，达到一定温度时，酶失活。（2）pH值对不同的酶催化剂，在一定范围的pH值内，其活性较大

14、。（3）酶抑制剂许多物质会抑制、减弱甚至破坏酶的活性，如：重金属离子Ag+、 Hg+、 Cu+，硫化物，生物碱，X射线，紫外线，超声波以及强振荡等。（4）酶激活剂K+、 Na+、 Mg+、 Zn+、 Mn+、 Fe+、 Cl-、 NO3-、 SO4-3、固相酶技术（1）固相酶又称水不溶性酶，它是将水溶性的酶或含酶细胞固定在某种载体上，成为不溶于水但仍具有酶活性的酶衍生物。（2）特点便于将固相酶与底物、产物分开，简化了生产工艺；可反复使用，并能装柱连续进行反应；可以提高酶催化的稳定性；反应过程容易进行控制；酶催化剂利用率提高，生产成本降低。第三节 化学制药的工业过程一. 概述一个化学合成药物往往

15、可以有多种合成途径，只有具有工业生产价值的合成途径成为药物工艺路线所有流程、设备、车间设计、岗位设置、生产工艺规程等都必须围绕药物工艺路线这一核心来进行。工艺路线工业化 反应时间短、操作简单、收率高、产品纯度高、“三废”污染少，进行细致的工艺研究，设计出相应的工业化生产设备和完整合理的车间工艺化学合成药物的工艺研究实验室工艺研究（小试）中试放大研究（中试）工业生产工艺研究（工业化大生产）在实验室的小规模和设备条件下对合成路线进行验证、考察和初步的工艺条件及操作方式优化，得到一个阶段性的工艺条件。冒然将小试得到的工艺直接进行工业化大生产是不可行的。在实验室小试和工业化生产之间必须有中试环节起承上

16、启下的过渡作用。工业生产设备试生产需要进行调整才能得到一个最终的工业化生产工艺，在此条件下能连续、稳定地生产出产品二. 化学制药工艺的小试研究小试研究阶段既要有工业化和工程化的概念影响一个合成反应结果的因素有很多，分为内因和外因两方面：化学反应的内因（物质的性能） 主要指参与反应的分子中原子的结合态、键的性质、立体结构、功能基活性，各种原子和功能基之间的相互影响及理化性质等。化学反应的外因（反应条件） 反应条件，也就是各种化学反应单元在实际生产中的一些共同点：配料比、反应物的浓度与纯度、加料次序、反应时间、反应温度与压力、溶剂、催化剂、pH值、设备条件、反应终点控制、产物分离与精制、产物质量监

17、控等。影响化学制药工艺的外部条件：（药物生产工艺研究的七大课题）1)配料比与反应物浓度 参与反应的各物料相互间物质量的比例称为配料比。通常物料以摩尔为单位，则称为投料的摩尔比。尽量使原料转化为产品，尽量抑制副反应的发生。2)溶剂 化学反应的介质、溶剂化作用3)催化 酸碱催化、金属催化、相转移催化、酶催化等，加速化学反应、缩短生产周期、提高产品的纯度和收率。4)温度与压力 化学反应需要热、光、搅拌等能量的传输和转换等。反应温度影响反应速率、反应的选择性和反应方向。反应压力影响有气体参与或产生的反应5)反应时间及其反应终点的监控 适时地控制反应终点。可使获得的生成物纯度高、收率高。6)后处理 蒸馏

18、、过滤、萃取、干燥等分离技术。7)产品的纯化和检验 所有生产过程都必须符合GMP（药品生产质量管理规范）的要求，化学原料药的最后工序（精制、干燥、包装）必须在专门的“精烘包”车间进行。一、反应物的浓度与配料比基元反应凡反应物分子在碰撞中一步直接转化为生成物分子的反应称为基元反应。非基元反应凡反应物分子要经过若干步，即若干个基元反应才能转化为生成物的反应，称为非基元反应。按化学反应进行的过程来看： 简单反应由一个基元反应组成的化学反应，称为简单反应。 复杂反应两个基元反应构成的化学反应则称为复杂反应。如可逆反应、平行反应和连续反应等。质量作用定律当温度不变时，反应的瞬间反应速度与直接参与反应的物

19、质瞬间浓度的乘积成正比，并且每种反应物浓度的指数等于反应式中各反应物的系数。1）单分子反应 如在一基元反应过程中，若只有一分子参与反应，则称为单分子反应。反应速度与反应物浓度成正比。 热分解反应、异构化反应、分子重排、酮型和烯醇型的互变异构。（2）双分子反应 当两分子碰撞时相互作用而发生的反应成为双分子反应，也即二级反应。反应速度与反应物的乘积（相当于二次方）成正比。加成反应、取代反应、消除反应等（3）零级反应 若反应速度与反应物浓度无关，而仅受其它因素影响的反应为零级反应，其反应速度为常数。如某些光化学反应、表面催化反应、电解反应等。（4）可逆反应（5）平行反应 平行反应一反应物系统同时进行

20、几种不同的化学反应。在生产上将所需要的反应称为主反应，其余称为副反应。35652、反应配料比1)可逆反应，可采取增加反应物之一的浓度（即增加其配料比），或从反应系统中不断除去生成物之一的办法，以提高反应速度和增加产物的收率。2)当反应生成物的生成量取决于反应液中某一反应物的浓度时，则增加其配料比。最适合的配料比应是收率较高，同时单耗较低的某一范围内。乙酰苯胺与氯磺酸投料摩尔比1.0：4.8，收率84；摩尔比1.0：7.0，收率87。工业上，1.0：4.55.0。3)若反应中，有一反应物不稳定，则可增加其用量，以保证有足够的量参与主反应。催眠药苯巴比妥的合成中,酰胺不稳定：4)当参与主、副反应的

21、反应物不尽相同时，应利用这一差异，增加某一反应物用量，以增加主反应的竞争力。如：氟哌啶醇中间体4-对氯苯基-1,2,3,6-四氢吡啶：5)为防止连续反应（副反应）的发生，有些反应当配料比宜小于理论量，使反应进行到一定程度，停下来。工业上，乙烯：苯0.4：1.0二、反应温度阿轮尼乌斯反应速率方程：k 反应速率常数，min-1；Z 频率因子常数，min-1；E 反应活化能，J/mol；R 摩尔气体常数，8.314J/(molK)；T 绝对温度，KT，kE值大，T，kE值小，T，k变化不显著三、反应压力1、压力影响化学平衡；2、加压可增加气体在液体中的溶解度或催化剂表面的浓度，促进反应进行；3、加压

22、可提高反应物或溶剂的沸点，提高反应温度，缩短反应时间。四、溶剂1、溶剂的作用：传质、传热、其他2、溶剂的分类：溶剂化：指每一个溶解的分子或离子，被一层溶剂分子疏密程度不同地包围着。由于溶质离子对溶剂分子施加特别强的力，溶剂层的形成是溶质离子和溶剂分子间作用力的结果。质子性溶剂：含有易取代氢原子，可与含阴离子的反应物发生氢键结合，产生溶剂化作用，也可与阳离子的孤对电子配价，或与中性分子中的氧原子（氮原子）形成氢键，或由于偶极矩的相互作用产生溶剂化作用。如水、醇类、醋酸、硫酸、氨及胺类化合物非质子性溶剂：不含有易取代的氢原子，主要是靠偶极矩或范德华力的相互作用而产生溶剂化作用。介电常数15 极性溶

23、剂；介电常数15 非极性溶剂（惰性溶剂）非质子性极性溶剂：醚类、酮类、卤素化合物、硝基烷类、苯系、酰胺系等等惰性溶剂：脂肪烃类（正己烷、环己烷、石油醚）五、催化剂 某一种物质在化学反应系统中能改变化学反应速度，而本身在化学反应前后化学性质没有变化，这种物质称之为催化剂。 正催化 负催化 自动催化1、催化作用机理：1)催化剂能降低反应活化能，增大反应速度，但不能改变反应的平衡状态。 在工业生产上：对于平衡常数大，反应速度慢的反应，用合适的催化剂来加快反应速度，缩短反应时间，在工业上获得较高的收率。可以解决化学反应在热力学因素和动力学因素之间的矛盾。（T、K、v）对于可逆反应，催化剂同时加快正反应

24、、逆反应的速度。可以用来测定较慢反应的反应热和平衡常数。2)催化剂具有特殊的选择性。 不同类型的化学反应，有各自适宜的催化剂； 对于同样的反应物系统，应用不同的催化剂，可以获得不同的产物。C2H5OHCH2=CH2+H2OCH3CHO+H2C2H5OC2H5+H2OCH2=CH-CH=CH2+H2O+H2Al2O3CuH2SO4ZnO . Cr2O33503602002501404005002、催化剂的活性及其影响因素催化剂的活性就是催化剂的催化能力。在工业上常用单位时间内单位重量（或单位表面积）的催化剂在指定条件下所得到的产品量来表示。例如：接触法生产硫酸，24h生产1吨硫酸需要催化剂100

25、Kg，则活性A：影响催化剂活性的因素较多：1)温度 温度对催化剂活性影响很大，温度太低时，催化剂的活性小，反应速度很慢，随着温度上升，反应速度逐渐增大，但达到最大反应速度后，又开始降低。绝大多数催化剂都有活性温度范围。2)助催化剂 在制备催化剂时，往往加入少量物质(CB，即反应温度碱用量反应时间。（2）确定各因素应取的水平(找到最佳实验条件)某因素的最大指标所对应的水平为该因素的最佳条件。对于A： k3A=61最大，3为A的最佳水平；对于B： k2B =55最大，2为B的最佳水平；对于C：k2C=57最大，2为C的最佳水平。实验结果表明，A3B2C2为最佳条件。从极差图可以更直观地得出上述结论

26、。（3）最佳条件的验证与确定 对主要因素，选使指标最好的那个水平，本例中A选A3，C选C2；对次要因素，以节约方便原则选取水平。本例中B可选B2或B1。于是用A3B2C2和A3B1C2各做一次验证实验，结果如下：最后确定最优生产条件为A3B1C2。 三、均匀设计（uniform design）1978年，七机部由于导弹设计的要求，提出了一个五因素的试验，希望每个因素的水平数要多于10，而试验总数又不超过50，显然优选法和正交设计都不能用，方开泰与王元经过几个月的共同研究，提出了一个新的试验设计，即所谓“均匀设计”，将这一方法用于导弹设计，取得了成效。均匀设计法与正交设计法的不同：均匀设计法不再

27、考虑“数据整齐可比”性，只考虑试验点在试验范围内充分“均衡分散”每个均匀设计表有一个记号，它有如下的含义:Un(qs)均匀设计试验次数水平数因素的最大数均匀设计可适当增加实验水平而不必担心导致如正交设计那样实验次数呈平方次增长的现象。突出优点是试验的工作量很少，特别适用于水平较多时的试验安排。例:阿魏酸的制备 阿魏酸是某些药品的主要成分，在制备过程中，我们想增加其产量。这就是说以阿魏酸的产量作为目标 Y。经过分析研究，挑选出因素和试验区域，为原料配比:1.0-3.4吡啶总量:10ml-28ml反应时间:0.5h-3.5h确定了每个因素相应的水平数为7。如何安排试验呢?第1步: 将试验因素的水平

28、列成下表：第2步: 选择相应的均匀设计表.U7 (74)的使用表为,第3步: 应用选择的 UD-表, 做出试验安排。x1 x2 x3 1.01.41.82.22.63.03.413 1.519 3.025 1.010 2.516 0.522 2.028 3.51. 将 x1, x2和 x3放入列1,和3.2用x1的个水平替代第一列的1到 7.3. 对第二列，第三列做同样的替代.4. 完成该设计对应的试验，得到个结果，将其放入最后一列.第 4步: 用回归模型匹配数据首先，考虑线性回归模型:然后，我们尝试用二次回归模型来匹配这些数据：第5步: 优化 - 寻找最佳的因素水平组合在x1* = 3.4和

29、 x3* = 2.7575处估计响应的最大值是 51.85% 。第4、5步可用专业统计分析软件完成：SAS、SPSS等。化学制药工艺的中试放大中试研究是从实验室过渡到工业生产必不可少的重要环节，是二者之间的桥梁。中试放大的作用与目的：验证、复审、完善实验室工艺所确定的反应条件研究选定的工业化生产设备结构、材质、安装和车间布置等，获得较为确切的消耗定额，为物料衡算以及经济有效的生产管理创造条件。为临床前研究和临床实验提供一定的样品中试研究在整个化学制药的工艺研究中是不可或缺的。中试放大的方法：经验放大法、相似放大法和数学模拟放大法。经验放大法主要凭借经验通过逐级放大（试验装置、中间装置、中型装置

30、、大型装置）来摸索反应器的特征。在合成药物的工艺研究中，中试放大主要采用经验放大法，也是化工研究中的主要方法。相似放大法主要应用相似理论进行放大。使用于物理过程，有一定局限性。（非线性）数学模拟放大法应用计算机技术的放大法，它是今后发展的主要方向。（数字工厂）中试放大的内容：生产工艺路线的复审。设备材质与型式的选定搅拌器型式与搅拌速度的考查反应条件的进一步研究，如实际操作中加料速度等的控制。工艺流程与操作方法的确定，如加料方法、物料分离和输送等原辅材料和中间体质量的控制物料衡算和能量衡算1、生产工艺路线的复审 一般情况下，单元反应的方法和生产工艺路线应在实验室阶段就基本选定。在中试放大阶段，只

31、是确定具体工艺操作和条件以适应工业生产。但是当选定的工艺路线和工艺过程，在中试放大时暴露出难以克服的重大问题时，就需要复审实验室工艺路线，修正其工艺过程。如：硝基苯电解还原生产对氨基苯酚，中试放大时存在铅阳极的腐蚀问题，电解槽的定期拆洗等。2、设备材质与型式的选择 开始中试放大时应考虑所需各种设备的材质和型式，并考查是否合适，尤其应注意接触腐蚀性物料的设备材质的选择。如：含水1以下的二甲基亚砜对钢板腐蚀性很小，含水量达到5以上时，对钢板有强腐蚀作用。可以用铝板作反应容器。3、搅拌器型式与搅拌速度的考查 药物合成反应中的反应大多是非均相反应，其反应热效应较大。中试放大时必须根据物料性质和反应特点

32、注意研究搅拌器的型式，考察搅拌速度对反应规律的影响，特别是在固液非均相反应时，要选择合乎反应要求的搅拌器型式和适宜的搅拌速度。4.反应条件的进一步研究实验室阶段获得的最佳反应条件不一定能符合中试放大要求。应该就其中的主要影响因素，如放热反应中的加料速度，反应罐的传热面积与传热系数，以及制冷剂等因素进行深入的试验研究，掌握它们在中试装置中的变化规律，以得到更合适的反应条件。如：磺胺-5-甲氧嘧啶的中间体甲氧基乙醛缩二甲酯：氯乙醛缩二甲醇20甲醇钠，140，10105Pa5.工艺流程与操作方法的确定 在中试放大阶段由于处理物料增加，因而有必要考虑使反应与后处理的操作方法如何适应工业生产的要求，特别

33、要注意缩短工序、简化操作。6.原辅材料和中间体的质量控制 1)原辅材料、中间体的物理性质和化工参数的测定。 如：DMF (二甲基甲酰胺)与强氧化剂以一定比例混合时易引起爆炸。 2)原辅材料、中间体质量标准的制定。如：磺胺异嘧啶中间体4-氨基-2,6-二甲基嘧啶：7. 物料衡算和能量衡算化学药物制造的一般工业过程化学制药过程是按预定路线从原料得到产品的一系列单元反应与单元操作的有机组合。化学单元反应：氧化、还原、水解、缩合、重排等单元操作：离心、过滤、干燥、减压蒸馏、精馏、洗涤等。化学药物生产包括许多相互关联的环节，但总体以药物的合成工艺路线为核心。正式生产前要完成大量的设计和建设工作，包括物料

34、衡算、能量衡算、工艺流程设计及优化、反应器的选型及设计、车间布置和管道设计、非工艺设计等诸多环节。阿司匹林的合成路线：在250mL锥形瓶中加入10g水杨酸、25mL乙酸酐和一定量酸化膨润土（0.5-1.0g）；加热并控温在8590时，搅拌反应一定时间；热过滤分出酸化膨润土，滤液冷至室温后置冰水浴中析出产物晶体；加入50mL水，继续冷却至产物结晶完全，经减压过滤即得阿司匹林粗品。将粗产物置于500mL烧杯中，加入125mL饱和NaCO3溶液，搅拌至无CO2气泡产生时，转入由2025mL浓HCI和50mLH2O配成的酸液中；以冰水浴冷却析出产物晶体；以1015mL乙酸乙酯重结晶后，经减压过滤即得产

35、物阿司匹林。阿司匹林的生产工艺流程框图 阿司匹林的生产工艺设备流程化学制药反应设备化学药品生产有赖于工艺与设备两个因素.工业规模上的反应过程中传递往往是关键的影响因素.包括质量、热量、动量的传递，这就是反应工程中的“三传一反”。反应器的基本类型：按物料聚集状态：均相与非均相反应器按结构：釜式反应器、管式反应器、塔式反应器、固定床反应器、流化床反应器等按操作：间歇操作反应器，连续操作反应器反应器基本类型：1.按结构分类(a) 釜式(b) 管式(c)板式塔(d)填料塔(f) 鼓泡塔 (g)喷雾塔 (h) 固定床 (i) 流化床2、反应器按相态分类反应器3.按操作方式分类：间歇式半间歇式连续式反应器

36、 4.按操作温度分类等温和非等温反应器 5.按流动状况分类理想流动反应器和非理想流动反应器按反应器操作方式1、间歇操作 间歇操作的特点是将原料一次加入反应器，达到规定的反应程度后卸出全部物料。然后进入下一个操作循环。间歇釜式反应器及其浓度变化间歇反应过程是非稳态过程，反应器内物料的组成随时间而变化。器内反应物和产物的浓度随时间的变化关系如图所示。AR对不可逆反应，随着的增加，反应物A的浓度将由开始时的CA0逐渐降至零;对可逆反应随的增加而降至其平衡浓度；对单一反应AR(产物) ，R的浓度随反应时间的增加而增大；连串反应AR(产物)S，产物R的浓度先随的增加而增大，达一极大值后又随的增加而减小。

37、釜式反应器间歇操作常用釜式反应器,可视为恒容过程。气相反应，VR为整个反应器容积；液相反应，VR为液体所占据的空间。间歇反应器具有装置简单、操作方便、适应性强等优点，在制药工业中有着广泛的应用。2、连续操作反应原料连续地输入反应器，反应产物也从反应器连续流出。连续操作多属于稳态操作，器内任一位置上的反应物浓度、温度、压力、反应速度等参数均不随时间而变化。（1）管式反应器多个化学反应，产物R的浓度变化同间歇反应器。C CRf CA0 CAf CR0 LCAf CRf CA0 CR0 CR* CA* L（2）全混流釜式反应器(CSTR)器内各处浓度相同且等于出口浓度，且不随时间而变，连续操作具有生

38、产能力大、产品质量稳定、易实现机械化和自动化等优点，大规模工业生产的反应器多采用连续操作3、半连续操作原料或产物中有一种或一种以上的为连续输入或输出，而其余的(至少一种)为分批加入或卸出的操作。器内的物料组成既随时间而变化,又随位置而变化。釜式、管式、塔式以及固定床反应器等都有采用半连续方式操作的。焦化厂中控室广州白云山制药厂 制药厂污水处理化学制药车间工艺设计先后顺序工艺流程设计物料衡算能量衡算设备选择和计算车间布置设计管道设计非工艺条件设计工艺部分设计概算工艺流程设计是在确定的原料路线和技术路线的基础上进行的，它是整个工艺设计的核心。其可靠性、合理性及先进性决定产品的高质量、低成本。工程设

39、计中最重要、最基础的设计步骤，车间工艺设计的其它项目受制于工艺流程。其与车间布置设计一起决定车间或装置的基本面貌。流程设计的基本程序可用下图表示：物料衡算物料衡算：是利用物料守恒定律计算进入与离开某一过程或反应器的各种物料的数量、组分以及组分的含量，即产品的质量、原辅料的消耗量、副产物的量、“三废”排放量等。物料衡算是化工计算中最基本，最重要的内容之一。在物料衡算的基础上，可进行能量衡算、设备的选型或工艺设计，以确定设备的容积、台数和主要工艺尺寸、确定消耗定额、进行车间布置设计和管道设计。对已投产的设备、装置、车间或工厂进行物料衡算，以寻找薄弱环节，为改进生产、完善管理提供可靠的依据。 物料计

40、算的步骤 收集和计算所必需的基本数据。 列出化学反应方程式，包括主反应和副反应；根据给定条件画出流程简图。 选择物料计算的基准。 进行物料衡算 列出物料平衡表 输入与输出的物料平衡表；三废排量表；计算原辅材料消耗定额（kg）物料衡算的理论基础为质量守恒定律： 进入反应器的物料量流出反应器的物料量反应器中的转化量反应器中的积累量能量衡算新设计的设备和装置，目的主要是确定设备或装置的热负荷。根据热负荷的大小及物料的性质和工艺要求，可进一步确定传热设备的类型、数量和主要工艺尺寸；也是确定加热剂或冷却剂用量的依据。对已投产的单元，目的是寻找到能源利用的薄弱环节，为完善能源管理、制定节能措施、降低单位能

41、耗提供可靠依据。依据物料衡算结果及为物料衡算而收集的有关物料的热力学数据，如定压比热、相变热、反应热等。理论依据是热力学第一定律，即能量守恒定律。车间布置与管道设计车间布置设计的重要性和目的车间布置设计目的是对车间内建筑结构的配置和设备的排列作出合理地布局。制药工程设计中的一个重要环节。既与施工、安装、建设投资密切相关，且与生产、管理、安全和经济效益密切相关。以工艺专业为主导，在非工艺专业如土建、设备、安装、电力照明、采暖通风、自控仪表、环保等的密切配合下，由工艺人员完成的。工艺设计人员要集思广益，从各种方案中找出最佳方案进行设计，以保证车间布置的合理性。车间设计的任务：确定车间的火灾危险类别

42、、爆炸与火灾危险场所等级及危险标准；确定车间建筑物和露天场所的主要尺寸，对生产、辅助及行政生活区域位置作出安排确定全部工艺设备的固定位置有关设计规范和规定建筑设计防火规范(GBJ 16-87)石油化工企业设计防火规定(GB50160-99)、化工企业安全卫生设计标准(HG20571-95)工业企业厂界噪声标准(GB2348-90)爆炸和火灾危险环境电力装置设计规定(GB50058-92)、洁净厂房设计规范(GBJ 73-84)、药品生产质量管理规范(国家药品监督管理局，1998年修订版)、采暖通风和空气调节设计规范(GBJ 19-87)等。车间布置设计应考虑的因素（1）本车间与其它车间及生活设

43、施在总平面图上的位置，力求联系方便、短捷。（2）满足生产工艺及建筑、安装和检修要求。（3）合理利用车间的建筑面积和土地。（4）车间内应采取的劳动保护、安全卫生及防腐蚀措施。（5）人流物流通道应分别独立设置，尽可能避免交叉往返。（6）对原料药车间的精制、烘干、包装工序以及制剂车间的设计，应符合GMP药品生产质量管理规范的要求。（7）要考虑车间发展的可能性，留有发展空间。（8）厂址所在区域的气象、水文、地质等情况。GMP与“精烘包”工序设计药品是一种特殊的商品，其生产过程必须符合药品质量管理规范的要求。所以在制药车间的设计时也必须按照GMP的相应要求进行，在硬件上为药品保障质量的生产提供经济、合理的厂房及设备和环境条件。主要目的是解决药品生产中交叉污染和混杂问题，确保产品的质量。“精烘包”工序是原料药生产的最后一道工序，也是影响成品质量的关键步骤。它包括了粗品溶解、脱色过滤、重结晶、过滤、干燥、粉碎、筛分、包装或浓缩液无菌