脑部疾病基础神经递质讲解

1、脑部疾病基础神 经 递 质与神 经 调 质第1页第一类 乙酰胆碱中枢乙酰胆碱能通路：局部分布中间神经元，参加局部神经回路组成；胆碱能投射神经元。脑内乙酰胆碱受体：绝大多数脑内胆碱能受体是M受体，N受体仅占不到10%。最关注三个：背外侧脑桥：诱发睡眠基底前脑：促进学习尤其知觉学习内侧隔核：控制海马电节律，调整其功效，特定记忆形成乙酰胆碱与多巴胺两系统功效间平衡失调则会造成神经系统功效疾病。如多巴胺系统功效低下使乙酰胆碱系统相对过强，可出现帕金森病症状。第2页Ach合成、释放与灭活：ACh是胆碱能神经递质，主要在胆碱能神经末梢胞质液中合成。贮存：合成Ach半量以上以结合型（与ATP和蛋白多糖结合

2、）贮存于囊泡中，其余以游离型存在于胞浆中。释放：当神经冲动抵达突触前膜时，Ach以胞裂外排形式进入突触间隙，再与突触后膜上受体相结合产生效应。 灭活：Ach 胆碱酯酶 胆碱 + 乙酸 ，并进人循环。约50胆碱还可被神经末梢再摄取利用。 胆碱 + 乙酰辅酶A 乙酰胆碱 + 辅酶A 胆碱乙酰化酶 第3页按递质分类胆碱能神经去甲肾上腺素能神经Ach汗腺、骨骼肌血管第4页分类 毒蕈碱受体为主 烟碱受体(尼古丁受体)分布 大多数副交感神经和少数交感神经 全部自主神经元突触后（N1） 节后纤维支配效应器细胞上 神经-肌接头终板膜上（N2）作用 毒蕈碱样作用（M样作用） 尼古丁样作用（N样作用） 心肌抑制、

3、平滑肌与腺体兴奋、瞳孔缩小 肌肉收缩 、自主神经节兴奋 亚型M1、M2、M3、M4、M5 肌肉型（N2）、神经元型（N1）机制G蛋白-第二信使 Ach门控通道作用特点 迟缓持久阻断剂 阿托品（M受体阻断剂） 箭毒（N受体阻断剂）：手术时使肌肉松弛 肉毒毒素（抑制Ach释放）：美容 肌肉松弛消除皱纹激动剂 毒菌碱（M受体激动剂） 黑寡妇蜘蛛毒液（促使Ach释放） 新斯明（胆碱酯酶抑制剂，治疗重症肌无力）、杀虫剂（轻M样、中重度 M、N样）第5页黑寡妇蜘蛛毒液肉毒毒素杀虫剂 新斯明6尼古丁(N)受体、毒蕈碱（M）受体7箭毒 (N)受体阿托品（M）受体第6页第7页第8页第9页第10页单胺类递质： 多

4、巴胺(DA) 去甲肾上腺素(NA) 肾上腺素 5-羟色胺（5HT)化学结构相同，有药品会同时影响这四种物质活性肾上腺素由肾上腺分泌，有激素作用，神经递质作用主要性小于去甲肾上腺素。受体对肾上腺素、去甲肾上腺素敏感性一样，故统称为肾上腺素能受体 第二类 单胺类 第11页多巴胺多巴胺属于儿茶酚按类，哺乳动物各脑区多巴胺(DA)含量是不一样，以尾核、壳核内含量最高，其次是黑质和苍白球。它们多巴胺含量约占全脑总含量80以上。它们可能同属脑内某一特定功能系统。已经确定，在中枢神经系统内DA神经元胞体主要位于中脑,发出神经纤维有如下3条通路:黑质纹状体系统胞体位于黑质致密部，投射到纹状体，主要是尾状核和壳

5、核。参加运动系统控制。刺激黑质纹状体束引发好奇、探究、运动增多、觅食等活动。将两侧黑质纹状体束完全损毁，纹状体中多巴胺含量即降低，引发不食不饮、运动降低、对周围事物无反应等木僵状态。中脑边缘系统 胞体位于腹侧被盖区，轴突投射至伏隔核、杏仁核和海马。伏隔核与某些刺激强化效应起作用，如滥用药品。最近发现大脑皮层有广泛DA纤维分布。中脑边缘DA通路与某些情绪活动有关。 中脑-皮层通路 胞体位于腹侧被盖区，轴突投射至前额叶皮层，对额叶皮层有兴奋，短时记忆、计划和问题解决议略。中脑-边缘通路和中脑-皮层通路主要调控人类精神活动，前者主要调控情绪反应，后者主要参加认知、思想、感觉、了解和推理能力调控；目前

6、认为型精神分裂症主要与这两个DA通路功能亢进可能相关；第12页第13页第14页DA受体及其亚型：D1样受体；D2样受体。黑质纹状体通路主要存在D1样受体、D2样受体中脑-边缘通路和中脑-皮层通路主要存在D2样受体多巴胺在大脑运动控制、情感思维和神经内分泌方面发挥主要生理作用，与帕金森病、精神分裂症、药品依赖与成瘾发生、发展亲密相关。DA受体和神经精神疾病关系：黑质-纹状体通路DA功效退化，可造成帕金森病：静止震颤、四肢强直、运动迟缓、共济失调。中脑-边缘通路和中脑-皮层通路D2样受体功效亢进可能与精神分裂症相关：幻觉、错觉、逻辑思维加工能力损伤第15页多巴胺是去甲肾上腺素前体。体内凡有NE组织

7、，其中必定也有DA。多巴胺失活与去甲肾上腺素失活相同，它也是由COMT和MAO作用而被破坏失活，突触前膜能再摄取多巴胺加以重新利用。第16页 名称 治疗疾病 作用机制激动剂 左旋多巴（L-DOPA） 帕金森病 DA前体物质 苯丙胺（安非他明） 促进单胺递质释放，抑制递质重摄取 可卡因 局麻药（眼部手术） 抑制单胺递质重摄取 哌甲酯（利他灵） 儿童注意力缺点 抑制单胺递质重摄取 司来吉米 与L-DOPA适用增加疗效，降低副反应 选择性破坏单胺氧化酶（MAO-B） 拮抗剂 AMPT 研究试验动物工具 酪氨酸氢化酶失活剂 利血平 高血压（过去）镇静 阻止单胺递质在突触小泡贮存 氯丙嗪 精神分裂症 D

8、2受体阻断剂 氯氮平 精神分裂症 D4受体阻断剂 第17页在很长时间内，人们都认为精神分裂症是因为多巴胺通路过分活跃。最近新抗精神药品只对一些多巴胺受体有微弱作用，这提醒需要对多巴胺通途经分活跃观点做一些修正。多巴胺循环通路经常和5-羟色胺通路在一些点上出现交叉和融合，这两种通路可能会同时对一些行为产生影响。比如，多巴胺与探索、外向、追求愉悦行为相关，而5-羟色胺则与抑制相关。这两个系统在某种意义上相互平衡。到现在为止，研究者已经发觉了最少5种不一样对多巴胺选择性敏感受体位点。 第18页去甲肾上腺素（NA）、肾上腺素几乎全部脑区都有NE能神经元，但分布相对集中在脑桥和延髓，但NE能神经元胞体密

9、集在蓝斑核，从蓝斑核向前脑方向，其上行纤维分腹、背两束。NA神经元兴奋对保持全脑兴奋性和惊觉状态可能起主要作用。在处于危险情况时候，影响紧急或者警戒反应，NE参加体温、摄食调整，有利于觉醒维持。另外，NE与躁狂症、抑郁症发病亲密相关。临床上一些抗抑郁药主要作用机制就是抑制NE再摄取转运。因为它回路遍布大脑，这个系统调整愈加普通性行为倾向，而不是与某种特定行为或特定心理障碍相关。 第19页第20页第21页第22页按递质分类胆碱能神经去甲肾上腺素能神经Ach汗腺、骨骼肌血管第23页大脑： 2受体NA激动剂：咪唑克生 阻断2受体NA拮抗剂：镰刀菌酸 阻断多巴胺转化为NE 肾上腺素能受体受体对肾上腺素

10、、去甲肾上腺素敏感性一样，统称为肾上腺素能受体机体器官： 1、 2、 1、2，激素作用第24页第25页5羟色胺（5HT） 5羟色胺又名血清担心素，最早是从血清中发觉。5羟色胺不能透过血脑屏障，所以中枢5羟色胺是脑内合成，与外周5羟色胺不是一个起源。脊椎动物外周神经系统中至今还未发觉有5羟色胺能神经元。5羟色胺能神经元胞体在脑内分布主要集中在低位脑干（中脑、脑桥、延髓中线旁）中缝核群。最主要核团分别位于：背侧、内侧，轴突投射到大脑皮层。背侧支配基底神经节，内侧支配齿状核，海马回一部分。脑内5-HT含有广泛功效，参加情绪调整、饮食、觉醒-睡眠周期、痛觉、体温、性行为、梦和下丘脑-垂体神经内分泌活动

11、调整。第26页第27页5-羟色胺系统功效之一是缓解调整我们反应。适当5-羟色胺水平能够使饮食行为、性行为和攻击行为等处于很好控制之下。假如大脑中5-羟色胺循环通路受到损伤，会发觉自己对脑子里每个念头和冲动都会付之于行动，使机体表现得过分活跃：情绪不稳定、好冲动以及对环境过分反应经常和5-羟色胺活性极度降低联络在一起，攻击性行为、自杀、过分饮食和活性降低有联络。5-羟色胺活性降低会使我们有发生一些行为倾向，而不会直接造成这些行为(这对其它神经递质系统也是一样)。大脑中其它神经递质或者心理和社会影响，可能会对活性降低产生很好赔偿作用。多巴胺循环通路经常和5-羟色胺通路在一些点上出现交叉和融合，这两

12、种通路可能会同时对一些行为产生影响。比如，多巴胺与探索、外向、追求愉悦行为相关，而5-羟色胺则与抑制相关。这两个系统在某种意义上相互平衡。 第28页 5羟色胺生成与失活 5羟色胺前体是色氨酸。色氨酸经两步酶促反应，即羟化和脱羧，生成5羟色胺。5-羟色胺失活也与去甲肾上腺素失活相同，单胺氧化酶MAO等能使5-羟色胺降解破坏，突触前膜也能再摄取5-羟色胺加以重新利用。PCPA阻断色氨酸向5-羟色胺酸转化。第29页 名称 治疗疾病 作用激动剂 氟西汀 抑郁、强迫症、焦虑 5-HT 重摄取抑制 芬氟拉明 抑制肥胖者食欲，肥胖症减肥 促进5-HT释放、 抑制重摄取 LSD 致幻剂 突触后膜 5-HT2A

13、受体 MDMA 兴奋、致幻（迷魂药）认知障碍 NA、 5-HT共同激动剂拮抗剂 PCPA 致幻剂 阻断色氨酸向5-羟色胺酸转化脑内存在最少9种5-HT受体， 5-羟色胺对不一样类型受体其作用不完全相同。一些药品能够作用于5-羟色胺系统，包含三环类抗抑郁药和选择性5-羟色胺再摄抑制剂。这些药品被用于治疗很多心理障碍，尤其是焦虑心境和饮食障碍。第30页氨基酸类 脑内处处都存在着氨基酸,过去只认为它们是合成蛋白质原料，或是蛋白质分解产物。近年来，注意到一些氨基酸在中枢突触传递中起着递质作用。最少8种氨基酸起神经递质作用，最主要三种： 谷氨酸、 -氨基丁酸、 甘氨酸氨基酸递质在发挥作用后，能被神经元和

14、神经胶质再摄取而失活。第31页谷氨酸谷氨酸在大脑皮质和脊髓背侧部分含量较高。可引发突触后膜出现类似兴奋性突触后电位反应，造成神经元放电。谷氨酸是CNS内主要兴奋性递质，脑内50%以上突触是以谷氨酸为递质兴奋性突触。谷氨酸可能是感觉传入神经纤维和大脑皮层内兴奋型递质。除谷氨酸外，天冬氨酸也能够发挥相同作用。谷氨酸受体分为三类：NMDA受体：有6个结合点，2个在离子通道内部，造成Na、Ca离子内流， Ca离子内流是新记忆基础AMPA受体：最常见， 控制Na离子通道红藻氨酸受体：红藻氨酸与之结合促代谢型谷氨酸受体：最少有7种，有一些是自受体。功效：参加快速兴奋性突触传导，在学习、记忆、神经元可塑性、

15、神经系统发育及一些疾病发病机制如缺血性脑病、低血糖脑损害、中枢退行性疾病等发挥主要作用。第32页 名称 作用 机制激动剂 NMDA AMPA 红藻氨酸拮抗剂 间接拮抗，阻断NMDA受体上谷氨酸结合点 AP5 破坏突触可塑性，一些形式学习 酒精 镇静、抗焦虑，参加NMDA受体正强化、负强化，破坏记忆与认知 PCP （致幻剂） 阻止Ca离子经过第33页第34页-氨基丁酸（GABA）脑内广泛存在GABA能神经元，主要分布在大脑皮层、海马和小脑。GABA广泛而非均匀地分布在哺乳动物脑内，在大脑皮层浅层和小脑皮层浦肯野细胞层含量较高，脑内约有30%左右突触以GABA为神经递质，外周组织仅含微量GABA。

16、当前仅发觉二条长轴突投射GABA能通路：小脑-前庭外侧核通路；从纹状体投射到中脑黑质。第35页用电生理微电泳法将-氨基丁酸作用于大脑皮层神经元和前庭外侧核神经元，可引发突触后膜超极化，起抑制作用， -氨基丁酸是脑内最主要抑制性神经递质。第36页GABA生成第37页GABA功效：氨基丁酸系统有很多循环通路，广泛分布在大脑内，降低兴奋度，调整人情绪反应。氨基丁酸降低突触后活性，抑制很多行为和情感，最著名作用是缓解焦虑。氨基丁酸作用不是特异性、仅针对焦虑情绪，而是有愈加广泛影响。GABA含有抗焦虑作用：苯二氮卓类浓度越高，结合到神经元受体上氨基丁酸就越多，取得某种程度镇静。神经学家推测，人体内很可能

17、有类似于苯二氮卓类药品天然物质。不过，现在还没发觉类似其它神经递质。GABA对腺垂体和神经垂体分泌含有调整作用；GABA含有镇痛作用；GABA抑制动物摄食；含有抗惊厥作用：少许GABA有抗惊厥效果，放松可能会痉挛肌肉，还能够降低愤恨、敌视、侵略以及如热情和愉悦等正性情感程度。GABAC参加视觉通路信息传递和调控。 这一系统与情绪和躯体状态相联络，对唤醒相关系统 信息处理过程起作用。癫痫发作原因之一GABA分泌神经元或GABA受体功效失常第38页 GABAA GABAB 促离子型 促代谢型 控制氯离子 控制钾离子通道 7个结合点 突触后受体、自受体直接激动剂 毒蝇蕈醇 巴氯芬 肌肉松弛剂间接激动

18、剂 2结合点 苯二氮卓类 抗焦虑 无天然配体 （安定、利眠宁） 镇静 3结合点巴比妥酸盐 癫痫 4结合点类固醇 全麻直接拮抗剂 荷牡丹碱 CGP335348间接拮抗剂 印防己毒素 痉挛 烯丙基甘氨酸 使GDA失活，阻止GABA 合成第39页第40页甘氨酸甘氨酸作用于脊髓运动神经元，可引致突触后膜出现类似抑制性突触后电位反应。甘氨酸是抑制性递质，是促离子型受体，控制氯离子通道。甘氨酸没有受体激动剂拮抗剂：士宁 剧毒，造成痉挛和死亡 破伤风致病菌分泌 肌肉连续收缩 没有受体激动剂第41页神经元能分泌肽类化学物质，大多数神经肽参加突触信息传递，发挥神经递质或调质作用，小部分作为激素如视上核和室旁核神

19、经元分泌升压素和催产素；下丘脑内其它肽能神经元能分泌各种调整腺垂体活动多肽，如促甲状腺释放激素（TRH，三肽）、促性腺素释放激素、生长抑素等。这些肽类物质在分泌后，经过血液循环作用于效应细胞，称为神经激素。肽类递质失活是依靠酶促降解失活，没有重摄取和循环机制。神经肽类包含1 阿片肽类：脑啡肽、-内啡肽、强啡肽等2 胃肠肽：如胆囊收缩素（CCK）、促胰液素、胃泌素、胃动素、血管活性肠肽、胰高血糖素等。CCK有抑制摄食行为作用。许多胆碱能神经元中含有血管活性肠肽，加强乙酰胆碱作用功效。3 激肽类：外周与中枢肽类作用相关。 P物质 SP，肽类 第42页 选择性激活脊髓胶质区、丘脑内侧、脑室及导水管周

20、围灰质阿片受体，产生强大镇痛作用； 激动边缘系统和蓝斑核阿片受体，改进疼痛所引发焦虑、担心、恐惧等情绪反应，并可伴有欣快感。 阿片受体：、 ，其中 2与痛觉调制和药品成瘾相关，其它与痛觉调制 相关，作用：镇痛、抑制特定防御反应、参加强化阿片受体第43页第44页阿片受体激动剂：吗啡：麻醉类镇痛药海洛因：成瘾性最强麻醉药，可透过血脑屏障，产生很强欣快感。当前仅有英国临床应用。度冷丁：对平滑肌作用较吗啡弱，镇痛作用同吗啡。芬太尼：是人工合成麻醉品，镇痛作用是吗啡80倍，临床上主要用于吸入麻醉。美沙酮：毒性和药理作用同吗啡，但不产生欣快感，临床用成瘾者维持治疗中。 海洛因（二乙酰吗啡）吗啡可待因（甲基

21、吗啡）阿片受体拮抗剂：纳络芬：半激动剂 纳曲酮：完全拮抗剂，长期有效纳络酮：完全拮抗剂，短效对各型阿片受体都有竞争性阻断作用： 用途: 治疗阿片类药品中毒：解救呼吸抑制和中枢抑制 诊疗吸毒成瘾：可诱发戒断症状 试用于酒精中毒、休克治疗、脑脊髓损伤第45页脂类膜磷脂类衍生物质有信息传递作用：大麻脂，大麻其活性成份为THC， THC受体天然配体为安南得迈，需要时合成，不贮存在小泡内 THC效应：1 镇痛、镇静、增强食欲、降低哮喘发作、减轻癌症化疗引发恶心等2 干扰注意、记忆、影响视觉、听觉等3 干扰5-HT3受体功效，止吐幼鼠没有THC效应， THC治疗幼儿癌症化疗引发恶心效果非常好第46页核苷类：核苷是糖分子与嘌呤或嘧啶