2022医学课件定稿02.药效学

1、第二章 药物效应动力学Pharmacodynamics郑州大学药学院 王振基第一页，共五十三页。本章重点内容提要药物效应的功能分类；药物作用的选择性；药物的吸收作用是否等同于对全身多器官的作用药物作用的两重性。如何理解对因治疗的“因？熟悉不良反响的各种类型阈剂量，最小有效量，最大有效量/极量，最小中毒量，最小致死量；ED50，LD50，治疗指数，平安指数，平安范围量效关系，量反响，质反响；药物的效能、作用强度；量效关系曲线及其斜率第二页，共五十三页。本章重点内容提要续常见的药物作用机制受体的调节药物与受体的亲和力，pD2如何以亲和力和内在活性对药物进行分类?各种拮抗药及其对冲动药量效关系曲线的

2、影响，pA2第三页，共五十三页。第一节 药物的根本作用一、药物作用的性质和方式DrugDrug action药物作用Drug effcet药物效应EffectTarget第四页，共五十三页。1、药物作用的性质兴奋抑制衰竭药物效应2、药物作用的方式局部作用全身作用，吸收作用，系统作用亢进麻痹第五页，共五十三页。二、药理效应的选择性和两重性(一)药物作用的选择性药物影响的器官或功能的多少影响因素： 药物特异性 机体分布 细胞结构的差异第六页，共五十三页。问题：药物作用的选择性是不是决定药物好坏的标准？第七页，共五十三页。治疗作用 Therapeutic action (effect) 符合用药目的

3、，到达防治效果的作用(二)药物作用的两重性不良反响 Adverse reaction / Untoward reaction (effect) 不符合用药目的，并给病人带来不适和痛苦的反响第八页，共五十三页。1.治疗作用Therapeutic action (effect)(1).对因治疗 etiological treatment(2).对症治疗 symptomatic treatment(3).补充治疗 supplementary therapy 注意对病因、病症的不同认识第九页，共五十三页。2.不良反响(1).副反响、副作用 side effect/reaction(2).毒性反响 to

4、xic reaction急性毒性慢性毒性三致反响治疗剂量；剂量过大或时间过长轻微可逆，可预料多损害循环、呼吸、神经系统常损害肝,肾,骨骼,血液,内分泌致癌 carcinogenesis致畸 teratogenesis致突变 mutagenesis生命体征第十页，共五十三页。2.不良反响(1).副反响、副作用(2).毒性反响急性慢性三致反响(6).免疫(变态)效应(7).特异质反响 idiosyncrasy(5).停药反响 withdrawal reaction治疗剂量剂量过大或时间过长反跳(3).继发性反响 secondary reaction(4).后遗反响 residual effect有

5、效浓度以下第十一页，共五十三页。第十二页，共五十三页。第十三页，共五十三页。图2-1 使用沙立度胺(反响停)的后果海豹儿畸形第十四页，共五十三页。第二节 药物的量效关系图2-2(1) 药物剂量示意图阈剂量1234常用量一、药物的剂量最大有效量最小中毒量最小致死量0剂量第十五页，共五十三页。EAmaxEBmaxEAmax12效应A疗效B毒性剂量(或浓度)0 1 2 3 4 C死亡图2-2(2) 药物剂量示意图1 阈剂量2 最大有效量3 最小中毒量4 最小致死量第十六页，共五十三页。二、药理作用的量效关系在一定范围内，药物剂量的大小与药物效应的强度有关量效关系：药物效应分类：量反响质反响 连续增减

6、的量变，可测量 第十七页，共五十三页。EAmaxEBmaxEBmax12EAmax12效应最大效应百分率AB剂量(或浓度)对数剂量(或浓度)AB1.0000.40.80.60.2图2-3 药物作用的量效关系曲线(量反响)1、量反响 graded response最大效应(效能) Maximum efficacy作用(效价)强度potency曲线中段斜率 slope半最大效应浓度 EC50最小有效浓度 Minimum effective concentration第十八页，共五十三页。最小有效浓度 Minimum effective concentration最大效应(效能) Maximum e

7、fficacy作用(效价)强度potency曲线中段斜率 slope半最大效应浓度 EC50第十九页，共五十三页。每日尿钠量mmol剂量(mg)0.110000.3300100301031ABCD图2-4 几种利尿药的效价强度和最大效应比较第二十页，共五十三页。Dose-Effect Curves第二十一页，共五十三页。图2-5 身高频数分布示意图2、质反响 all-or-none response第二十二页，共五十三页。图2-6 质反响的频数分布和累加量效曲线第二十三页，共五十三页。半数有效量 Median effective dose, ED50半数致死量 Median lethal do

8、se, LD50治疗指数 Therapeutic index, TITI=LD50ED50E(%)C图2-7 药物的平安性第二十四页，共五十三页。Therapeutic IndexThis is a figure of two different dose response curves. You can obtain a different dose response curve for any system that the drug effects. When you vary the drug, this is the Independent variable, what you ar

9、e measuring is the % of individuals responding to the drug. Here we see the drugs effects on hypnosis and death. Notice that the effective dose for 50 % of the people is 100 mg and if you double the dose to 200 mg then 1 % of your subjects die. Thus, if you want to use this drug to hypnotize 99 % of

10、 your subjects, in the process you will kill 2-3 % of your subjects.第二十五页，共五十三页。平安指数LD5ED95LD1ED99质反响%对数剂量lgED50 lgLD50100500药物A药物BAB图2-8 药物的治疗指数与平安界限平安范围距离LD5/ED95第二十六页，共五十三页。第三节 药物的作用机制1、理化反响 酸碱度、渗透压2、参与或干扰细胞代谢 补充缺乏或抗代谢3、影响生物转运 离子转运等4、对酶的影响 5、作用于离子通道 钙、钠等6、影响核酸代谢 7、非特异性作用 蛋白质变性、影响膜活性8、受体第二十七页，共五十三

11、页。第四节 药物的受体机制一、受体研究的由来Langley 18781905 nicotine curine1908 Erlich: receptor20世纪70年代以来：匹鲁卡品：增加分泌阿托品：减少分泌作用部位接受物质第二十八页，共五十三页。二、受体的概念1、受体是一类存在于细胞的功能蛋白质，能识别周围环境中的某些微量化学物质，首先与之结合，并通过中介的信息放大系统，触发后续的生理反响或药理效应第二十九页，共五十三页。二、受体的概念1、受体是一类存在于细胞的功能蛋白质，能识别周围环境中的某些微量化学物质，首先与之结合，并通过中介的信息放大系统，触发后续的生理反响或药理效应配体ligand：

12、 体内能与受体特异性结合的物质受体都有相应的配体第三十页，共五十三页。图2-9 受体示意图第三十一页，共五十三页。图2-9 受体示意图第三十二页，共五十三页。图2-9 受体示意图第三十三页，共五十三页。2、受体的特征 特异性 饱和性 可逆性结合 高亲和力 生物体存在内源性配体 亚细胞或分子特征 多样性第三十四页，共五十三页。3、受体的命名(1) 以递质(2) 以药物乙酰胆碱，肾上腺素，胰岛素阿片(3) 以受体结构或功能G-蛋白偶联受体第三十五页，共五十三页。三、受体类型和受体调节(一)受体类型1、按照受体存在的位置2、按照受体的结构和功能细胞膜/细胞浆/细胞核受体离子通道型受体G-蛋白偶联受体

13、具有酪氨酸激酶活性的受体核受体细胞因子受体其它酶类受体第三十六页，共五十三页。(二)受体调节1、受体调节的概念2、向上调节和向下调节与配体作用过程中受体数量和敏感性的改变Up regulation / down regulation3、同种调节和异种调节Homospecific regulation / heterospecific regulation第三十七页，共五十三页。四、药物受体作用方式占领学说备用受体学说备用受体； 符合质量作用定律药物：亲和力，内在活性 第三十八页，共五十三页。四、药物受体作用方式占领学说备用受体学说速率学说二态模型学说 静息态，活化态 符合质量作用定律 A+R*

14、 AR* 效应B+R BR 无效应第三十九页，共五十三页。KD D(RTDR)DR经推导得DDDRKDRTDDDRKDRTEE maxDRDRERTR DRDRKD DR综合应用：依质量作用定律第四十页，共五十三页。DDDRKDRTEE max当D KD时,DR RT当DR50%RT时,KDD亲和力指数 pD2 log KD内在活性: 决定药物的最大效应DRRTEE max第四十一页，共五十三页。图2-10 三种药物对受体的亲和力和内在活性A 三药与受体的亲和力不等，但内在活性相等B 三药与受体的亲和力(pD2)相等，但内在活性不等pD2xpD2ypD2zE(%)Cxyz A BE(%)log

15、 C10050pD2abc第四十二页，共五十三页。五、作用于受体的药物分类冲动药 较强 强 100% 局部冲动药 较强 弱 0100%拮抗药 较强 无 0亲和力 内在活性表2-1 作用于受体的药物分类1.分类第四十三页，共五十三页。2、拮抗药对冲动药量效曲线的影响竞争性拮抗药 拮抗参数pA2 竞争作用强度 药物性质 图2-11 竞争性拮抗药对冲动药量效曲线的影响E(%)C冲动药与拮抗药并用时，拮抗药使加倍浓度的冲动药仅引起原浓度冲动药的效应，此时该拮抗药的摩尔浓度的负对数值第四十四页，共五十三页。非竞争性拮抗药B=0E(%)LgA(mol/L)10050图2-12 非竞争性拮抗药对冲动药量效曲

16、线的影响 有非竞争性拮抗药B时，冲动药A的量效曲线B=2B=4第四十五页，共五十三页。图2-13 有局部冲动剂B时，冲动剂A的量效曲线 有非竞争性拮抗药B时，冲动药A的量效曲线局部冲动剂第四十六页，共五十三页。六、药物作用与信号转导1.配体跨膜调节胞浆基因表达 肾上腺皮质激素/性激素/维生素D/甲状腺素2.配体激活跨膜的酪氨酸蛋白激酶 胰岛素/表皮生长因子/PDGF等3.配体门控离子通道 N胆碱受体/GABA-A受体/甘氨酸受体4.G蛋白的信号转导第四十七页，共五十三页。图2-14 药物激活受体的方式第四十八页，共五十三页。图2-15 G蛋白偶联受体第四十九页，共五十三页。CaMDAGiGDP

17、i*RiACsGDPs*GTPGTPGTPGDPGTPGDPATPcAMP5AMPPDE-+Na+Na+Cl-Cl-RsRRRRAPKAPKTPTH(1)H(2)H(3)Hi (5)Hs(4)(8) H(7) H(6) HPLAAAPGsCa2+GPLCGCPIPIP3CPKHGTPcGMPGPKRCa2+MLCKCaME图2-16 药物作用与信号转导 (1)配体跨膜调节胞浆基因表达；(2)配体跨膜激活的酪氨酸激酶；(3)配体门控离子通道；(4)激活腺苷酸环化酶；(5)抑制腺苷酸环化酶；(6)调节离子通道；(7)激活钙和肌醇磷脂通道；(8)激活鸟苷酸环化酶第五十页，共五十三页。七、第二信使1、cAMP2、cGMP3、肌醇磷脂 PiP2 4、Ca2+ATPcAMP5AMPACGs:,D1,H2Gi: ,D2,M2PKA1,H