肿瘤与静脉血栓概述及诊治

1、 肿瘤与静脉血栓肿瘤内科第1页肿瘤与血栓一、肿瘤静脉血栓概述二、癌症患者静脉血栓风险评定三、VTE发病机制四、肿瘤患者静脉血栓诊治五、肿瘤静脉血栓预防第2页 中国肿瘤相关静脉血栓症预防和治疗教授指南：血栓栓塞性疾病主要包含以下几个方面：(1)动脉血栓栓塞性疾病，包含急性冠脉综合征、心房颤动、动脉缺血发作、卒中等；(2) 静脉血栓栓塞性疾病：静脉血栓栓塞症(venous thromboembolism，VTE)，包含深静脉血栓(deep venous thrombosis，DVT) 和肺血栓栓塞症(pulmonary thromboembolism，PTE) 等。概述第3页1.VTE是肿瘤主要并

2、发症之一，发生率为4%-20%，也是造成肿瘤患者死亡原因之一。2.肿瘤患者发生VTE风险比非肿瘤患者最少增加4-6倍。 3.在全部VTE患者中，肿瘤患者占20%，其中接收化疗患者约占全部VTE 患者13%。第4页第5页血栓形成 肿瘤患者隐形杀手 依据尸检资料，各系统肿瘤患者PE发生率以下：胰腺癌35%，肺癌20%，泌尿系统肿瘤19%，结肠癌15%，胃癌16%，乳腺癌15%。第6页癌症合并VTE死亡率大幅升高入院后183天内死亡机率 0 20 40 60 80 100 120140 160 1800.000.200.401.000.800.60DVT/PE 和恶性肿瘤恶性肿瘤单纯DVT/PE非恶

3、性肿瘤Number of DaysProbability of DeathLevitan N, et al. Medicine 1999;78:285第7页 发生静脉血栓栓塞许多危险原因对于癌症患者是常见。普通分为内源性和外源性患者相关原因、肿瘤相关原因、治疗相关原因。癌症患者静脉血栓风险评定第8页 肿瘤患者VTE危险原因普通危险原因 治疗相关危险原因活动期肿瘤 大手术高危肿瘤类型：膀胱、妇科、肺、淋巴瘤 中心静脉导管/外周静脉插管骨髓增生性肿瘤、胰腺、胃、睾丸 化疗,尤其是采取:局部巨大淋巴结血管外压迫 贝伐单抗家族性和/或取得性高凝倾向（包含妊娠） 沙利度胺/雷利度胺+大剂量 地塞米松并发

4、症：感染、肾脏疾病、肺部疾病、 外源性雌激素充血性心衰、动脉血栓栓塞 激素替换疗法、避孕药体能情况差 他莫昔芬、已烯雌酚 年纪大 恩度 门诊化疗高风险患者包含原因 Modifiable危险原因 活动性癌症：胃、胰腺、肺 吸烟淋巴瘤、妇科、膀胱、睾丸 肥胖化疗前血小板计数300109/L 活动程度/运动量化疗前白细胞10109/L 血红蛋白16g/dl体重指数35kg/m2 进展性有VTE史 高粘状态第9页第10页 癌症患者VTE危险原因患者特点危险评分 原发癌部位：很高危（胃、胰腺）2高危（肺、淋巴、妇科、膀胱、睾丸肿瘤）1血小板计数350 x109/L1血红蛋白11x109/L1体重指数35

5、10分患者VTE发生率为0.3%-1.5%，1-2分患者VTE发生率为1.8%-4.8%，3分患者VTE发生率为6.7%-12.9%评分3或胰腺癌、肺癌、胃癌患者，需要向患者介绍预防性抗凝治疗风险和获益，可使用预防剂量低分子量肝素或普通肝素 Khorana预测模型用于化疗相关静脉血栓栓塞症 第11页发病机制高凝状态血液淤滞血管壁损伤肿瘤相关促凝因子细胞因子凝血机制异常肿瘤相关卧床体弱瘤栓肿瘤压迫肿瘤相关直接侵蚀中心静脉置管抗癌损伤内皮 Virchows理论Rudolf Virchow (1821-1902)第12页发病机制第13页发病机制第14页发病机制第15页DVT诊疗经典症状包含疼痛、静脉

6、血栓形成同侧下肢远端水肿和沉重或锁骨上区水肿推荐患者尽可能接收血管超声检验，是诊疗DVT首选影像学方法。假如超声检验结果阴性或不确定，而且临床上连续高度怀疑DVT，提议采取其它成像方法（按优先次序排列）：1.增强CT；2.MRI，MR血管造影；3.静脉造影是DVT诊疗金标准。第16页浅表血栓性静脉炎诊疗主要依据临床症状（如触痛、红斑；浅静脉相关性坚硬条索）和超声检验DVT阴性结果。症状进展期间，应进行随访影像学评价。对于大隐静脉和股总静脉隐股交界处（交界处2cm内）血栓患者，鉴于累及深静脉系统和栓塞风险，应接收DVT治疗。第17页深静脉血栓和浅静脉血栓诊疗流程 诊疗临床可疑DVT或SVT：单侧

7、肢体肿胀肢体沉重感肢体疼痛原因不明连续性小腿痉挛面部、颈部或锁骨上区肿胀无症状患者X线检验导管功效障碍（假如放置导管）全方面病史和体检CBC和血小板计数PTaPTT血清肌酐静脉超声检验试验室诊疗检验/影像学检验影像学检验结果浅静脉血栓形成DVT阳性阴性或不确定连续临床可疑DVT导管相关性非导管相关性是否静脉成像：重复静脉超声检验CT扫描磁共振静脉造影（MRV）静脉造影拆除导管不靠近深静脉系统靠近深静脉系统对症治疗，包含热敷、抗炎治疗和抬高患肢假如症状进展，应重新评定推荐抗凝治疗最少4周见DVT治疗DVT阳性DVT阴性确认阴性评定其它原因其它影像学第18页肿瘤相关DVT治疗对于不合并抗凝禁忌症肿

8、瘤患者，一旦确诊静脉血栓栓塞症，应马上开始治疗（疗程5-7天）可选低分子肝素，普通肝素（静脉给药）或磺达肝癸钠对于合并VTE肿瘤患者，低分子肝素长久治疗效果更佳，所以急性期治疗采取低分子肝素更可取，除非急性期存在禁忌症。如选华法林长久用药，那么应该有一个短期、最少5-7天过渡期，联用抗凝药品（如普通肝素，低分子肝素或磺达肝癸钠），直至INR2。第19页肿瘤相关DVT治疗DVT肿瘤患者应接收3-6个月以上低分子肝素或华法林治疗合并PE患者应接收6-12个月以上治疗推荐低分子肝素单药治疗（不联合华法林）用于近端DVT或PE长久治疗，和无抗凝禁忌症晚期或者转移性肿瘤复发性VTE预防性治疗。活动性肿瘤

9、或连续高危患者，应考虑长久抗凝治疗第20页第21页VET溶栓治疗导管直接溶栓治疗标准治疗方案： 尿激酶（1218）万U/h 重组阿替普酶（rtPA）0.51.0 mg/h 重组瑞替普酶0.250.75 U/h或替奈普酶0.250.50 mg/hDVT治疗疗程最少36个月， PE最少612个月。 若发生导管相关血栓，则须在导管放置期内连续抗凝，推荐抗凝期最少3个月溶栓药品血栓导管股动脉第22页肿瘤相关浅表血栓静脉炎治疗推荐消炎药、热敷及抬高患肢作为浅表性血栓性静脉炎早期治疗。对于血小板计数小于（2050）109/L 或严重血小板功效障碍患者，应防止使用阿司匹林和非甾体抗炎药（NSAID）。抗炎药

10、品只推荐用于浅表性血栓性静脉炎对症治疗，而不作为DVT预防性治第23页肺栓塞诊疗经典临床症状包含不明原因呼吸急促、胸痛、心动过速、情绪不安、晕厥、血氧饱和度下降，但并非全部PE都存在这些临床经典症状。提议CT血管造影（CTA）检验作为初步诊疗PE首选方法。第24页肺栓塞诊治流程第25页肺栓塞严重程度指数表（PESI）预测原因评分年纪+年纪男性+10心力衰竭病史+10慢性肺病病史+10脉搏100次/分+20呼吸频率30次/分（不论是否吸氧）+20体温36+20动脉氧饱和度90%+20收缩压85分患者90d死亡率19%第26页肿瘤相关PE治疗教授共识在无抗凝治疗相对禁忌证患者，一旦确诊PE，应马上

11、开启抗凝治疗。确诊PE或一旦取得相关数据，应马上进行风险评定。当评定了PE高危患者肿瘤情况后，医生应考虑溶栓治疗和（或）肺部取栓术，并同时评定患者出血风险。 这类患者能够考虑使用下腔静脉滤器（IVC）第27页第28页溶栓时间窗：PE发病48小时内开始溶栓治疗，疗效最好，对于有症状急性肺栓塞患者在614天内溶栓治疗仍有一定作用。溶栓注意事项：1.溶栓前应行常规检验：血常规、血型、APTT等2.备血3.使用尿激酶溶栓期间勿同时使用肝素4.溶栓开始后每半小时复查心电图、血气分析5.溶栓结束后，每2-4小时复查APTT，若低于2倍以下，则开始抗凝治疗。第29页共识推荐 rtPA 50100 mg 连续

12、静脉滴注 2 h。我国 VTE 研究组开展了 rtPA 治疗急性肺栓塞临床研究，入选急性肺栓塞患者 118 例，65 例采取半量(50 mg)连续静脉滴注 2 h，53 例采取全量(100 mg)连续静脉滴注 2 h，结果显示半量rtPA 溶栓治疗急性肺栓塞与全量相比有效性相同且更安全，尤其是体重65 kg 患者出血事件显著降低。溶栓治疗结束后，每 24 h 测定 APTT，水平低于基线值 2 倍(或80 s)时，开始规范肝素治疗。溶栓第30页恶性肿瘤合并PTE，在急性期应选择低分子肝素抗凝治疗3-6个月。研究发觉与肝素重合应用华法林相比，应用低分子肝素抗凝3-6个月，显著降低了VTE复发风险

13、，而出血风险并不增加。另外在恶性肿瘤活动期，化疗等其它相关药品应用，影响了华法林疗效和胃肠道吸收，磺达肝葵钠和DOACs在恶性肿瘤合并PTE治疗中证据仍十分有限。抗凝治疗第31页肿瘤相关VTE预防机械性预防 对于住院肿瘤患者，在没有机械性预防禁忌症（外周动脉疾病、开放性伤口、充血性心衰、急性浅表静脉炎或DVT等）情况下，应考虑采取静脉加压装置（VCD）进行预防。第32页VET机械性预防与治疗静脉加压装置（VCD）分级加压弹力袜（GCS）间歇式气压装置（IPC）静脉加压装置主要优势是不存在相关出血风险。缺点为可能干扰活动和必须保持设备在附近。下腔静脉滤器（IVC）第33页肿瘤相关VTE预防药品预

14、防 一、住院患者预防性治疗： 住院患者静脉血栓栓塞高危，教授组推荐对全部诊疗癌症活跃或临床怀疑恶性肿瘤且没有治疗禁忌症患者（若患者活动量不足以降低VTE危险）预防性抗凝治疗（1级）,低分子肝素、磺达肝素以及皮下注射普通肝素（5000u 3/日）（1级）。 勉励对全部住院肿瘤患者进行VTE风险评定（全方面病史与体检，CBC与血小板计数和分类；PT，APTT以及肝肾功效检测）。 治疗应序贯整个住院期间。第34页二、不卧床门诊肿瘤患者预防性治疗 已知一些肿瘤患者出院后依然有静脉血栓风险。大多数不卧床肿瘤内科患者群中，缺乏一致证据支持门诊患者延期治疗。 含有高VTE风险肿瘤外科患者（既往静脉血栓栓塞事

15、件、感觉缺失常于2小时、晚期疾病、围手术期卧床休息4天以及年纪60岁），推荐延期使用（长达4周）VTE预防治疗。 第35页当前主要抗凝药品普通肝素需监测APTT，血小板计数长久应用肝素可能会造成骨质疏松低分子肝素无需常规监测生物利用度靠近90严重出血并发症较少，较安全维生素 K 拮抗剂需常规监测INR值易受许多药品及富含维生素K食物影响Xa因子抑制剂磺达肝癸钠高度选择性X因子间接抑制剂安全性优良第36页抗凝药品作用靶点X因子Xa因子II因子IIa因子纤维蛋白原纤维蛋白IX因子VII因子Xa因子抑制剂低分子肝素普通肝素维生素K拮抗剂维生素K拮抗剂第37页预防与治疗：抗凝药品使用药品名称VTE预防

16、VTE治疗逆转药品普通肝素5000IUQ8h；IU负荷剂量：80IU/kg维持剂量：18IU/kg/hI.V. by drip鱼精蛋白低分子肝素那屈肝素0.4mlQd；I.H0.01ml/kgQ12h；I.H.依诺肝素40mgQd；I.H.1mg/kgQ12h；I.H达肝素5000UQd；I.H.100U/kgQ12h；I.H.人工合成戊糖磺达肝癸钠2.5mgQd；I.H.50-100kg:7.5mg,Qd100kg:10mg,QdrhFVIIa维生素K拮抗剂华法林5-10mg/Qd;INR:2-3用于长久治疗预防复发rhFVIIa凝血酶原复合物第38页肿瘤患者VTE预防及治疗方案药品VTE预

17、防VTE治疗逆转药品普通肝素5000IU 皮下注射，q8h静脉给药，负荷剂量80 IU/kg，继以每小时18 IU/kg 输注。治疗目标为使APTT抵达2.02.5 倍正常值鱼精蛋白1mg/100U肝素迟缓静脉输入（不能快过5mg/min)低分子肝素 皮下注射，5000IU，每日1次或2500IU，每日2次80100IU/kg，皮下注射，每12h 1 次假如在给药后8h内给予，1mg鱼精蛋白/100IU 那屈肝素，或1mg鱼精蛋白/1mg 依诺肝素），或1mg/100IU 达肝素假如在给药后8h给予，0.5mg鱼精蛋白/100IU那屈肝素，或0.5mg鱼精蛋白/1mg依诺肝素，或0.5mg/1

18、00U 达肝素假如在给药后12h给予，则依据临床情况（如LMWH 剂量、肾功效、出血严重程度）决定是否有鱼精蛋白用药指征鱼精蛋白给药为迟缓静脉输入（不能快于5mg/min）最大剂量50mg第39页肿瘤患者VTE预防及治疗方案药品VTE预防VTE治疗逆转药品磺达肝癸钠2.5mg 皮下注射，每日一次500-100Kg 7.5mg 1/日；100kg 10mg 1/日。用重组人VII因子（rhF VIIIa）90ug/Kg 静脉逆转治疗剂量磺达肝癸钠作用，华法林 5-10mg口服每日一次。调整剂量使国际标准化比值（INR）在2-3，用于长久治疗预防复发华法林半衰期为 2060 h，INR9，无出血暂停华法林给药；考虑小剂量口服维生素 K1 2.5 mg，尤其是高危出血患者；亲密监测 INR；严重出血 ( 不论