四、药品不良反应报告和监测管理办法(新修订)及其相关课件

1、药品不良反应报告和监测管理办法（新修订）及其相关知识定西市食品药品监督管理局2011年9月一、药品不良反应监测的意义药品是一种具有生理活性的化学物质， 具有两重性。 一方面可以防病治病，促进病人生理、生化功能的恢复；另一方面也可以引起生理、生化机能的紊乱或组织结构变化等危害机体的不良反应。因此，药品对人类而言是一把双刃剑。3药品管理当局批准的药品就是安全的？“安全”意味着：对于意向于用药和治疗的人群而言，该药的效益大于风险。并非意味没有损害 如果管理当局认为效益大于风险，药品可被批准上市。已批准的药品应通过上市后监测继续评价。风险效益我国约有5000万-8000万残疾人，1/3为听力残疾，其致

2、聋原因60%-80%与使用过氨基甙类抗生素。“千手观音”21位演员中18人因药致聋6Thalidomide沙利度胺反应停1957年17个国家1961年12000多例 8000多例死亡据统计，在19561963年17个国家中发现海豹畸形儿有1万余例，其中德国6000多例，日本1000多例。药品不良反应的危害性上市前发现的问题只是 “冰山一角”临床试验临床应用药品不良反应监测工作是上市后药品安全性评价的重要手段 药品上市前研究的局限性 2.促进临床合理用药开展药品不良反应报告和监测工作，有助于提高医护人员、药师对药品不良反应的警惕性和识别能力，注意选用比较安全的品种，避免配伍禁忌，从而提高了合理有

3、效用药水平。头孢曲松钠3为遴选、整顿和淘汰药品提供依据，为药品上市后风险（2010新修订GMP充分体现风险精髓）管理提供技术支持药品上市后再评价的主要内容包括药品有效性、药品不良反应和药物经济学研究。作为药品上市后再评价工作的组成部分，药品不良反应报告和监测工作在对药品安全性评价方面发挥着重要作用。鱼腥草注射液 案例 “欣弗”事件:二、我国ADR监测及药品风险管理实践2001年12月1日 开始实施新修订的药品管理法71条明确提出“国家实行药品不良反应报告制度”。标志着我国的ADR监测工作正式步入了法制化的轨道。第42条 国务院药品监督管理部门对已经批准生产或者进口的药品，应当组织调查；对疗效不

4、确、不良反应大或者其他原因危害人体健康的药品，应当撤消批准文号或者进口药品注册证书。第54条 药品包装必须按照规定印有或者贴有标签并附有说明书。标签或者说明书上必须注明药品的通用名称、成份、规格、生产企业、批准文号、产品批号、生产日期、有效期、适应症或者功能主治、用法、用量、禁忌、不良反应和注意事项。第71条 第一款规定：国家实行药品不良反应报告制度。药品生产企业、药品经营企业和医疗机构必须经常考察本单位所生产、经营、使用的药品质量、疗效和反应。发现可能与用药有关的严重不良反应，必须及时向当地省、自治区、直辖市人民政府药品监督管理部门和卫生行政部门报告。具体办法由国务院药品监督管理部门会同国务

5、院卫生行政部门制定。 第二款规定：对已确认发生严重不良反应的药品，国务院或者省、自治区、直辖市人民政府的药品监督管理部门可以采取停止生产、销售、使用的紧急控制措施，并应当在五日内组织鉴定，自鉴定结论作出之日起十五日内依法作出行政处理决定。中华人民共和国药品管理法第71条是实施药品不良反应监测工作的法律依据。1999年11月，国家药品监督管理局会同卫生部联合颁布了药品不良反应监测管理办法（试行）2004年3月15日，药品不良反应报告和监测管理办法颁布实施2011年7月1日新修订的药品不良反应报告和监测管理办法颁布实施23 风险控制-修改说明书内 容发布日期国食药监注2009111号关于修订阿昔洛

6、韦制剂说明书的通知2009年04月02日函 号关于修订吡罗昔康全身给药制剂说明书的通知2009年02月19日国食药监注20092号关于修订丹香冠心注射液说明书的通知2009年01月04日国食药监注200954号关于修订多巴胺受体激动剂制剂说明书的通知2009年01月24日国食药监注2009113号关于修订国内盐酸吡格列酮制剂说明书的通知2009年04月02日国食药监注2009381号关于修订克林霉素注射剂说明书的通知2009年07月30日国食药监注200953号关于修订替扎尼定制剂说明书的通知2009年01月24日国食药监注2009112号关于修订头孢拉定制剂说明书的通知2009年04月02日

7、国食药监注2009509号关于修订溴隐亭和二氢麦角隐亭制剂说明书的通知2009年08月18日国食药监注200955号关于修订盐酸哌甲酯制剂说明书的通知2009年01月24日备注：以上内容可以在/WS01/CL0237/中查看全文。我国药品风险管理实践24风险控制-暂停使用我国药品风险管理实践2526风险控制-撤市我国药品风险管理实践三、药品不良反应报告和监测管理办法修订要点法律（人大）：药品管理法（2001）71条：国家实行药品不良反应报告制度法规（国务院）：药品管理法实施条例（2002） 部门规章（部局令）：药品不良反应报告和监测管理办法（2004）原办法在指导和规范监测工作方面已暴露出了诸

8、多不足，不能满足当前以及未来工作发展的需要监管部门和监测机构的职能设置与目前机构改革不相适应对严重药品不良反应和药害事件的调查缺乏相关规定生产企业作为药品安全第一责任人的地位未能体现药品不良反应报告的迟报、漏报问题依然存在药品不良反应信息公开、共享机制尚未成熟等2007年8月启动了办法的修订工作成立工作组：ADR监测机构、研究机构、医院、企业为主要成员制定原则：以贴近现有监测工作、提高办法的科学性规范性和实施效果为核心，力求兼顾我国未来监测工作发展趋势和成熟的国际监测模式2008年8月起草小组完成办法初稿2009年5月，征求意见稿上网发布2010年12月，卫生部部务会讨论通过2011年5月4日

9、，正式发布新办法，7月1日实施卫生部令第81号药品不良反应报告和监测管理办法2011年5月4日签发2011年7月1日实施 办法框架第一章 总则第二章 职责第三章 报告与处置第四章 评价与控制第五章 药品重点监测第六章 信息管理第七章 法律责任第八章 附则第一节 基本要求第二节 个例药品不良反应第三节 药品群体不良事件第四节 境外发生的严重ADR第五节 定期安全性更新报告修订后的办法由原来六章33条增加到八章67 条，字数增加了1倍以上。（重点修改第三章，新增第五、六章） 修订后 办法职责更加明确 在总则中,明确要求地方各级药品监管部门应建立健全地方药品不良反应监测机构在第二章中,增加了市县级药

10、品监督管理部门和监测机构在不良反应报告和监测中的职责在职责和实施具体条款中,明确和细化了省以下监测机构的职能，赋予了市、县级监测机构对药品不良反应病例报告的收集、审核、评价、上报以及对严重不良反应或事件的调查等职能。同时也确定了药品生产、经营、医疗机构的职责和任务国家、省、市、县药监部门为ADR行政管理职责，各级ADR监测部门负责技术工作，具体详见办法 主要职责任务药品生产、经营企业和医疗机构：建立管理制度 药品生产企业设立专门机构并配备专门人员经营企业和医疗机构设立或指定机构并配备专（兼）职人员承担相应工作 （药品生产、经营企业和医疗机构应当配合药品监督管理部门、卫生行政部门和药品不良反应监

11、测机构对药品不良反应或者群体不良事件的调查，并提供调查所需的资料）通过此项修订，可以推动省以下不良反应监测机构的建立和完善，逐步实现“点、线、面相结合，最大程度的广覆盖”的监测体系的建设目标，并为基层单位开展不良反应报告和监测工作奠定了法规基础。2、进一步规范了报告和处置要求报告与处置分5节对不同类别不良反应报告的内容、时限、程序提出了要求：报告种类：个例药品不良反应、群体药品不良事件、境外发生的严重药品不良反应、定期安全性更新报告报告原则：可疑即报报告内容：与原办法基本相同报告方式：变逐级上报网络直报，地区管理的形式报告主体：药品生产、经营、医疗机构,(ADR监测机构等) 药品生产企业：报告

12、4个种类报告 药品经营、医疗机构：个例和群体需要注意的改变所有报告：一般个例报告：缩短了报告时限（3个月 30日）增加了对严重报告和死亡报告的跟踪报告规定： （生产企业15日、市县监测机构15日，省监测机构，国家中心：及时 ）企业定期汇总报告与国际接轨的定期安全性更新报告（PSUR）相一致增加了进口药品和国产药品在境外发生暂停销售、使用或者撤市事件的报告要求等（24小时）3、强化了群体不良事件的调查、核实及处置的要求 随着药品不良反应报告系统的发展、成熟，我国对突发、群体、严重药品不良事件的预警和处置能力也不断提高，及时发现并处理了“齐二药”、“欣弗”、“甲氨蝶呤”等重大药品安全事件，保障了公

13、众用药安全。目前，我国的药品安全形势依然十分严峻，药害事件时有发生，药品不良反应监测系统已承担起了发现并及时处置药害事件的重要角色，这实际也是中国现阶段社会发展的必然的要求， 然而，在对获知严重不良反应和群体事件后的处理过程中，相关的调查、核实工作因缺少法规的支撑，导致监管部门、监测机构、报告单位在调查、核实工作中任务不明、义务不清，一些必要的调查工作难以开展，不利于查明事件原因并及时控制风险 强化了群体不良事件处置要求将“群体不良反应”修订为了“群体不良事件”，群体不良事件内涵包括：药品质量、用药差错或严重药品不良反应引发的群体不良事件群体不良事件定义与药品突发群体不良事件应急预案中对药品群

14、体不良事件定义相一致各级政府都必须在第一时间报告和处置，避免更多的人的伤害。群体不良事件的处置要求中，结合近几年的工作经验，明确了监管部门、监测机构、药品生产、经营和使用单位在报告、核实、调查和处置工作中的责任和义务以及工作程序等。 药品监管部门ADR监测机构卫生行政部门会同卫生部门组织开展药品群体不良事件的调查组织开展严重药品不良反应协助群体不良事件的调查群体事件的调查调查：药品群体不良事件、严重ADR（死亡病例）4、强化了药品生产企业在报告和监测工作中的作用药品安全责任体系中，企业是第一责任人。我国药品生产企业已达4000多家，但是企业报送的药品不良反应报告却不足总数的15%。在不良反应监

15、测工作中，企业普遍存在风险管理意识不强、报告不主动等现象。现行办法对企业所承担的责任和义务不够明晰、处罚条款缺乏可操作性。 修订后的办法对企业开展监测工作提出了更高要求 企业必须设置专职机构和专职人员进行药品不良反应监测；规定企业应对死亡和群体不良事件报告进行主动调查，主动采取措施，防止风险蔓延；将生产企业定期汇总报告改为与国际接轨的“定期性安全更新报告”，并要求全面分析本企业产品的风险/效益，在全面掌握产品安全性的基础上，积极采取风险管理措施；对监测期内、上市五年内及可能存在严重安全性隐患的药品开展重点监测等。通过在法规中强化生产企业的责任和义务，一方面可以进一步督促企业主动开展不良反应监测

16、工作，使企业真正负担起保障药品安全的重任。另一个方面从制度设计和要求中，指导药品生产企业掌握药品风险管理的方法，主动开展药品安全性监测和研究。药品注册管理办法 第六十七条 药品生产企业应当考察处于监测期内的新药的生产工艺、质量、稳定性、疗效及不良反应等情况，并每年向所在地省、自治区、直辖市药品监督管理部门报告。药品生产企业未履行监测期责任的，省、自治区、直辖市药品监督管理部门应当责令其改正。 第一百二十一条 在药品批准文号、进口药品注册证或者医药产品注册证有效期内，申请人应当对药品的安全性、有效性和质量控制情况，如监测期内的相关研究结果、不良反应的监测、生产控制和产品质量的均一性等进行系统评价

17、。 药品生产质量管理规范（2010年修订） 第二百六十九条应当建立药品不良反应报告和监测管理制度，设立专门机构并配备专职人员负责管理。第二百七十条应当主动收集药品不良反应，对不良反应应当详细记录、评价、调查和处理，及时采取措施控制可能存在的风险，并按照要求向药品监督管理部门报告。 另GCP、药品召回管理办法等也对ADR监测提出相关要求。新法规中涉及生产企业的部分条款及比较NewOld第三条国家实行药品不良反应报告制度。药品生产企业（包括进口药品的境外制药厂商）*、药品经营企业、医疗机构应当按照规定报告所发现的药品不良反应。 第二条国家实行药品不良反应报告制度。药品生产企业、药品经营企业、医疗卫

18、生机构应按规定报告所发现的药品不良反应。 第十三条药品生产、经营企业和医疗机构应当建立药品不良反应报告和监测管理制度。药品生产企业应当设立专门机构并配备专职人员，药品经营企业和医疗机构应当设立或者指定机构并配备专（兼）职人员，承担本单位的药品不良反应报告和监测工作。第十三条药品生产、经营企业和医疗卫生机构必须指定专（兼）职人员负责本单位生产、经营、使用药品的不良反应报告和监测工作，发现可能与用药有关的不良反应应详细记录、调查、分析、评价、处理，并填写药品不良反应/事件报告表，每季度集中向所在地的省、自治区、直辖市药品不良反应监测中心报告，其中新的或严重的药品不良反应应于发现之日起15日内报告，

19、死亡病例须及时报告。第十五条药品生产、经营企业和医疗机构获知或者发现可能与用药有关的不良反应，应当通过国家药品不良反应监测信息网络报告；不具备在线报告条件的，应当通过纸质报表报所在地药品不良反应监测机构，由所在地药品不良反应监测机构代为在线报告。报告内容应当真实、完整、准确。第二十一条药品生产、经营企业和医疗机构发现或者获知新的、严重的药品不良反应应当在15日内报告，其中死亡病例须立即报告；其他药品不良反应应当在30日内报告。有随访信息的，应当及时报告。 *第六十四条进口药品的境外制药厂商可以委托其驻中国境内的办事机构或者中国境内代理机构，按照本办法对药品生产企业的规定，履行药品不良反应报告和

20、监测义务。 46新法规中涉及生产企业的部分条款及比较NewOld第十七条药品生产、经营企业和医疗机构应当配合药品监督管理部门、卫生行政部门和药品不良反应监测机构对药品不良反应或者群体不良事件的调查，并提供调查所需的资料。 空白第二十二条药品生产企业应当对获知的死亡病例进行调查，详细了解死亡病例的基本信息、药品使用情况、不良反应发生及诊治情况等，并在15日内完成调查报告，报药品生产企业所在地的省级药品不良反应监测机构。47新法规中涉及生产企业的部分条款及比较NewOld第二十七条 药品生产、经营企业和医疗机构获知或者发现药品群体不良事件后，应当立即通过电话或者传真等方式报所在地的县级药品监督管理

21、部门、卫生行政部门和药品不良反应监测机构，必要时可以越级报告；同时填写药品群体不良事件基本信息表（见附表2），对每一病例还应当及时填写药品不良反应/事件报告表，通过国家药品不良反应监测信息网络报告。第十七条 药品生产、经营企业和医疗卫生机构发现群体不良反应，应立即向所在地的省、自治区、直辖市（食品）药品监督管理局、卫生厅（局）以及药品不良反应监测中心报告。省、自治区、直辖市（食品）药品监督管理局应立即会同同级卫生厅（局）组织调查核实，并向国家食品药品监督管理局、卫生部和国家药品不良反应监测中心报告。第二十九条药品生产企业获知药品群体不良事件后应当立即开展调查，详细了解药品群体不良事件的发生、药

22、品使用、患者诊治以及药品生产、储存、流通、既往类似不良事件等情况，在7日内完成调查报告，报所在地省级药品监督管理部门和药品不良反应监测机构；同时迅速开展自查，分析事件发生的原因，必要时应当暂停生产、销售、使用和召回相关药品，并报所在地省级药品监督管理部门。48新法规中涉及生产企业的部分条款及比较NewOld第三十三条进口药品和国产药品在境外发生的严重药品不良反应（包括自发报告系统收集的、上市后临床研究发现的、文献报道的），药品生产企业应当填写境外发生的药品不良反应/事件报告表（见附表3），自获知之日起30日内报送国家药品不良反应监测中心。国家药品不良反应监测中心要求提供原始报表及相关信息的，药

23、品生产企业应当在5日内提交。 进口药品在其它国家和地区发生新的或严重的不良反应，代理经营该进口药品的单位应于不良反应发现之日起一个月内报告国家药品不良反应监测中心。第三十五条进口药品和国产药品在境外因药品不良反应被暂停销售、使用或者撤市的，药品生产企业应当在获知后24小时内书面报国家食品药品监督管理局和国家药品不良反应监测中心。第三十六条药品生产企业应当对本企业生产药品的不良反应报告和监测资料进行定期汇总分析，汇总国内外安全性信息，进行风险和效益评估，撰写定期安全性更新报告。定期安全性更新报告的撰写规范由国家药品不良反应监测中心负责制定。药品生产企业应以药品不良反应/事件定期汇总表的形式进行年

24、度汇总后，向所在地的省、自治区、直辖市药品不良反应监测中心报告。进口药品发生的不良反应还应进行年度汇总报告49新法规中涉及生产企业的部分条款及比较NewOld第四十一条药品生产企业应当经常考察本企业生产药品的安全性，对新药监测期内的药品和首次进口5年内的药品，应当开展重点监测，并按要求对监测数据进行汇总、分析、评价和报告；对本企业生产的其他药品，应当根据安全性情况主动开展重点监测。 第二十二条 药品生产、经营企业和医疗卫生机构应经常对本单位生产、经营、使用的药品所发生的不良反应进行分析、评价，并应采取有效措施减少和防止药品不良反应的重复发生。第四十五条药品生产企业应当对收集到的药品不良反应报告

25、和监测资料进行分析、评价，并主动开展药品安全性研究。药品生产企业对已确认发生严重不良反应的药品，应当通过各种有效途径将药品不良反应、合理用药信息及时告知医务人员、患者和公众；采取修改标签和说明书，暂停生产、销售、使用和召回等措施，减少和防止药品不良反应的重复发生。对不良反应大的药品，应当主动申请注销其批准证明文件。药品生产企业应当将药品安全性信息及采取的措施报所在地省级药品监督管理部门和国家食品药品监督管理局。50正确认识药品风险和效益针对某一（些）适应症的某一药品，在其被批准上市时，我们通常认为其对于目标人群的风险/效益评价是正向的，并不意味着所有真实已存在的或者潜在的风险已被认识到。有风险

26、或高风险不能等同于风险效益比不能接受。不用/减少使用有风险药品:妨碍企业利益；妨害患者的利益。表面看不用/减少使用会使风险祸及人群的数量减少，实质上也可能使应当用药的人群失去用适宜药品的机会而获得风险。51我们共同要解决的问题 已知的风险被充分认识而且针对性地加以控制； 未知的风险被充分地预计或者列入潜在风险发现、控制的完善机制中。52在监测中落实责任的意义履行法规规定的责任和义务完善自己的产品，甚至产品线建立良好的分析评价模型形成良好的企业文化如果企业不能正确的对待和处理安全性问题，患者最终将不再选择你的产品，企业将无法生存。5354保护大众保护产品保护生意保护自己保护患者是公众安全用药的需

27、要是企业生存发展的需要55药品不良反应监测工作现状国外企业在ADR上报工作中的地位： 美国: 90%以上报告来自企业 日本64%来自企业我国企业数量： 生产企业4600多家 批发企业约1.3万 零售企业约32.9万12.7%企业是药品安全第一责任人药品是企业竞争力核心承载，药品的风险就是企业的利益风险切勿忽视市场的放大作用产品销售量越大，其风险越高 56 5、引入重点监测制度加强不良反应监测和研究工作 随着药品不良反应监测工作的深入，监测工作的核心已从报告的收集过渡到对不良反应的评价和研究中。现有的不良反应报告系统在及时发现不良反应信号、药品预警方面发挥了巨大的作用，但同时该系统也存在漏报、低

28、报、无法统计发生率等先天性不足，很难利用其对药品进行更加科学、有效的评价。药品重点监测是上市后药品风险管理模式的一种新尝试。药品重点监测作为主动监测的形式，可以有效弥补自发报告系统存在不足，全面科学地评价药品的安全性药品重点监测 是指为进一步了解药品的临床使用和不良反应发生情况，研究不良反应的发生特征、严重程度、发生率等，开展的评价药品安全性的监测活动。即采用流行病学的研究方法，对特定药品，在特定的医疗机构进行的一种监测手段。数据更全面、资料更详细、评价更准确。6、增加了药品不良反应信息管理内容增加了有关信息发布、反馈、共享的条款，并单列成章。确定了各级监管部门、监测机构信息发布的权限和内容增

29、加了信息保密的相关规定鼓励报告单位之间共享不良反应信息信息管理几种情形： 反馈-各级药品不良反应监测机构 发布警示信息-国家药品不良反应监测中心 发布报告和监测情况-省、国家局 重大事件-省、国家局 鼓励共享ADR信息相关的规定，必将对推动药品不良反应监测信息公开、增进信息交流起到积极的作用，推动全社会关注药品安全、正确认识药品不良反应、安全合理使用药品的科学素质的提升。第55条 在药品不良反应报告和监测过程中获取的商业秘密、个人隐私、患者和报告者信息应当予以保密。第56条 鼓励医疗机构、药品生产企业、药品经营企业之间共享药品不良反应信息。第57条 药品不良反应报告的内容和统计资料是加强药品监

30、督管理、指导合理用药的依据。 （不作为医疗事故、医疗诉讼和处理药品质量事故的依据）7、提高了评价工作的技术要求修订后的办法明确了对严重和死亡病例报告评价的相关规定，增加了以品种评价为核心的评价工作技术要求，要求省以上监测机构对收到的不良反应报告资料进行综合分析，提取药品安全性信号，并提出风险管理建议。其他主要修订内容细化了法律责任根据修订后的相关规定，按照药品生产企业、药品经营企业、医疗卫生机构、不良反应监测机构等不同责任主体进一步细化了法律责任；明确医疗机构出现违规行为，情节严重的由卫生行政部门给予行政处分,并同时通报同级药品监督管理部门。 报告单位违规情形：药品生产企业：7项 第58条第二

31、款 药品生产企业有前款规定第（四）项、第（五）项情形之一的，按照药品注册管理办法的规定对相应药品不予再注册。 药品经营企业：3项医疗机构：3项未按要求提交PSUR未按要求开展重点监测第126条：有下列情形之一的药品不予再注册：（四）未按照规定进行药品不良反应监测（八）未按规定履行监测期责任的；药品注册管理办法第七章 法律责任第七章 法律责任处罚措施：第58条药品生产企业有下列情形之一的，由所在地药品监督管理部门给予警告，责令限期改正，可以并处五千元以上三万元以下的罚款：第59条药品经营企业有下列情形之一的，由所在地药品监督管理部门给予警告，责令限期改正；逾期不改的，处三万元以下的罚款：第60条医疗机构有下列情形之一的，由所在地卫生行政部门给予警告，责令限期改正；逾期不改的，处三万元以下的罚款。情节严重并造成严重后果的，由所在地卫生行政部门对相关责任人给予行政处分：第61条各级药品监督管理部门、卫生行政部门和药品不良反应监测机构及其有关工作人员在药品不良反应报告和监测管理工作中违反本办法，造成严重后果的，依照有关规定给予行政处分。赔偿责任第62条药品生产、经营企业和医疗机构违反相关规定，给药品使用者造成损害的，依法承担赔偿责任。第93条