升高HDL-C面临的挑战课件

1、吴平生南方医科大学南方医院心内科升高HDL-C面临的挑战100160220Risk of CHDHDL-C(mg/dL)LDL-C (mg/dL)25456585Gordon T et al. Am J Med 1977;62:707-714.LDL-C、HDL-C与CHD发病危险率的关系Company Logo70% of men with CHD had a low HDL 44mg/dLFramingham Male Offspring 35-54Company Logo升高HDL，心血管获益显著LDL-C：每降低1mg/dL，心血管病风险降低1% HDL-C：每升高1mg/dL，心血管

2、病风险降低2-3% 汇总既往的几个流行病学资料得出Michael H. Davidson et al. Am J Cardiol 2007;100(suppl):32N-40NCompany LogoTreating a single risk factor is not enough: CV risk remains even after statin therapyRisk of primary event (%)Kastelein JJP. Eur Heart J 2005;7:F27-F33.Company Logo积极降低LDL-C治疗仅能减少1/3的心血管疾病发生因此，探索其它方法

3、减少心血管疾病发生具有积极的意义升高HDL-C及改善HDL-C功能的治疗措施Company LogoILLUMINATE研究(2007年):15000例冠心病高危患者被随机分为阿托伐他汀组 与阿托他汀+ torcetrapib组中期分析结果表明,torcetrapib组死亡人数较阿托伐他汀组 多,研究提前终止。CETP抑制剂Company LogoCETP与长寿又一CETP抑制剂J TT-705正在临床研究中。对轻度高脂血症的人群, 试验显示,单独使用最高剂量900mg 4周后会HDL-C升高34 %Company Logo另一个CETP抑制剂anacetrapib研究显示,anacetrap

4、ib具有剂量依赖性的调脂作用。高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)最高升幅为129%,LDL-C最高降幅为38%。在健康人群中的研究显示,150 mg anacetrapib并未使血压升高,初步证实CETP缺乏与高血压之间无必然联系。法国国家健康和医学研究院Duriez:证实Anacetrapib安全性需要获得有关醛固酮合成,以及肾上腺皮质激素基因编码表达的相关数据。Anacetrapib安全性尚需大规模人群长期研究确定。Company Logo升高HDL-C的常见药物烟酸类降脂药1贝特类降脂药2Company LogoHDL-C的量与质HDL磷脂成分不同，导致HDL的抗炎活性有所不同HDL颗粒大

5、小不同，对CHD事件的预测能力也不同CAD患者与对照者相比，HDL构成亦有所改变Company LogoHDL-C的量与质HDL的异质性，导致不同HDL颗粒对动脉壁的作用不尽相同Company Logo“好”“坏”HDL，扮演角色截然不同“好” HDL：正常的、抗炎症HDL-C对胆固醇逆转运有作用控制MCP-1水平apoA-1协助HDL-C进行胆固醇逆转运、抗炎、抗氧化减少氧化性脂质的产生“坏” HDL：受损的、促炎症HDL-C胆固醇逆转运能力减弱apoA-1含量减少，影响HDL-C的胆固醇逆转运、抗炎、抗氧化作用促进MCP-1和粘附分子生成Company LogoHDL-C的量与质与HDL“

6、好”“坏”之变密切相关的结构学改变血清淀粉样蛋白A（SAA）和apo-J整合入HDL颗粒 apoA-1、apoA-2 对氧磷脂酶、卵磷脂胆固醇酰基转移酶Company LogoHDL-C的量与质改善“质”已成为新的治疗靶点Company LogoHDL 代谢5个关键基因 Company LogoHDL-C的量与质ApoA作为HDL主要组成蛋白，在RCT中起很大作用。ApoA存在于部分HDL中。与ApoA相比，对ApoA的功能了解较少，但动物模型中ApoA可能有致动脉粥样硬化性。只含有ApoA（Lp A）的HDL颗粒主要是HDL2。HDL2是外周细胞ABCA1的游离胆固醇的更有效的受体，也是肝脏

7、细胞SR-B1的胆固醇酯的更有效的供体。Company Logo“质”的提高直接采用载脂蛋白AI 进行治疗Company Logo直接采用载脂蛋白AI 进行治疗载脂蛋白AI Milano 及磷脂混合物方法：静脉输入载脂蛋白AI Milano 及磷脂混合物结果：6周（而不是数月）可使动脉粥样硬化斑块减少4.2%意义：为减少冠心病患者AS及心脏事件，可在降脂治疗的基础上加用短期应用静注载脂蛋白AI Milano 及磷脂混合物Company Logo直接采用载脂蛋白AI 进行治疗载脂蛋白AI Milano 及磷脂混合物结果：pre-1 HDL升高 不升高HDL-C水平 改善HDL-C介导的胆固醇外流

8、 改善胆固醇逆转运展望：有待于从动物试验转变到临床试验Company Logo直接采用载脂蛋白AI 模拟肽进行治疗 一种口服ApoA I 模拟肽(D-4F) 动物试验表明，D-4F可以使动脉粥样硬化斑块显著缩小，但无升高HDL-C的作用D-4F主要作用可能是提高HDL-C的抗炎功能D-4F可促进小鼠体内巨噬细胞的胆固醇逆向转运D-4F正在临床开发中Company Logo加速巨噬细胞胆固醇流出和逆转运的措施核肝X 受体LXR 激动剂核肝X 受体(LXR)是 ABCA1 基因表达的主要调控因子， 有可能成为治疗的新靶点。小鼠体内过度表达ABCA1 可使HDLC 和ApoA的水平明显升高,同时伴有动脉病损面积的少。LXR 激动剂上调巨噬细胞ABCA1 和ABCG1 表达,并增加离体的胆固醇流出到贫脂的ApoA 和成熟的HDL 。LXR 激动剂作为提高胆固醇逆转运和抗动脉粥样硬化会引起人们高度关