固体分散体讲稿

1、关于固体分散体第一张，PPT共五十八页，创作于2022年6月新技术第二张，PPT共五十八页，创作于2022年6月新剂型第三张，PPT共五十八页，创作于2022年6月 第16章 固体分散体的制备技术一、概述固体分散体（solid dispersion）系指药物以分子、胶态、微晶等状态高度分散在某一固态载体物质中所形成的分散体系。将药物制成固体分散体所采用的制剂技术称为固体分散技术。水溶性水不溶性肠溶性难溶性、易溶性固态溶液第四张，PPT共五十八页，创作于2022年6月固体分散技术 固体分散技术1961年提出，最初是为了提高难溶性药物的溶出速率和溶解度，从而提高药物的吸收和生物利用度。现在将固体分

2、散体作为中间体，用来制备速释、缓释制剂、肠溶制剂，使固体分散体的研究进入新的阶段。 依据：Noyes-Whitney方程，溶出速率随分散度增加而提高。第五张，PPT共五十八页，创作于2022年6月目前，已上市的产品有:诺华(Novartis)公司的抗真菌药灰黄霉素griseofulvin,Gris-PEG)；礼莱(Lilly)公司的抗焦虑药大麻隆罗氏(Roche)公司的抗病毒药沙奎那韦日本藤泽药业的免疫抑制药他克莫司西安杨森制药公司的抗真菌药伊曲康唑 联苯双酯丸、复方炔诺孕酮丸等阻碍SD广泛商业化的因素,主要包括贮存期稳定性、释药机制、扩大生产问题。第六张，PPT共五十八页，创作于2022年6

3、月固体分散技术的特点：增加难溶性药物的溶解度和溶出速率，以提高药物的吸收和生物利用度；控制药物释放，使药物具有缓释或肠溶特性；利用载体的包蔽作用，掩盖药物的不良嗅味和刺激性；使液体药物固体化等。第七张，PPT共五十八页，创作于2022年6月缺点载药量小，固体分散体中药物与载体材料的重量比一般为1：51：20，液体药物通常不超过10%，仅适用于小剂量药物。药物分散状态的稳定性差，久贮易产生老化现象。工业化生产困难。第八张，PPT共五十八页，创作于2022年6月二、载体材料（一）水溶性载体材料（二）难溶性载体材料（三）肠溶性载体材料第九张，PPT共五十八页，创作于2022年6月（一）、水溶性载体材

4、料常用的有高分子聚合物、表面活性剂、有机酸、糖类等。聚乙二醇（PEG）：良好的水溶性，较低的熔点（50-63C），化学性质稳定。常用的有PEG4000、PEG6000、PEG12000等。采用熔融法或溶剂法制备固体分散体。第十张，PPT共五十八页，创作于2022年6月PEG分散药物的机制：PEG由两条平行的螺状链组成，经熔融后螺旋的空间晶格产生缺损，当药物分子量无定形微晶2、载体的作用： 提高药物溶解度；载体对药物有抑晶性；载体保证药物高度分散 ；载体可提高药物的可润湿性 第二十张，PPT共五十八页，创作于2022年6月与药物分散状态有关的因素：载体材料用量； 载体用量越高，溶出速率越快。载体

5、材料与药物性质； 根据相似相溶机理选择药物相应的载体，载体材料选择是否恰当是影响固体分散体稳定性的首要因素。制备方法。 第二十一张，PPT共五十八页，创作于2022年6月第二十二张，PPT共五十八页，创作于2022年6月缓释：药物采用疏水或者脂质类载体材料制成固体分散体。由于载体材料形成了网状骨架结构，药物的溶出必须通过载体材料的网状骨架扩散，达到缓释目的。（一）缓释原理第二十三张，PPT共五十八页，创作于2022年6月（二）固体分散体的类型1、药剂学释药性能： 速释型难溶性药强亲水性载体 例如：灰黄霉素PEG6000-滴丸（口服2h内几乎完全吸收） 灰黄霉素微粉片（3080hr内吸收44.3

6、)缓释型药物水不溶性（脂溶性）载体 磺胺嘧啶EC 乙醇 药液 蒸发乙醇 固体分散体 布洛芬EudragitL丙酮 固体分散体 肠溶性 药物 肠溶载体 例如：硝苯地平HP55 肠溶性固体分散体第二十四张，PPT共五十八页，创作于2022年6月（二）固体分散体的类型2、制备原理简单低共熔混合物固体溶液共沉淀物玻璃溶液第二十五张，PPT共五十八页，创作于2022年6月（二）固体分散体的类型2、制备原理简单低共熔混合物：药物和材料共熔后，骤冷固化。符合低共熔物的比例时，药物以微晶形式分散在载体材料中。第二十六张，PPT共五十八页，创作于2022年6月固体溶液(solid solution)：药物在载体

7、材料中以分子状态分散。 按溶解情况分为：完全互溶和部分互溶；按晶体结构，分为置换型和填充型。第二十七张，PPT共五十八页，创作于2022年6月共沉淀物（coprecipitate）采用适当的溶剂溶解药物与载体，除去溶剂共沉淀而得。固体药物与载体(常为PVP等多羟基化合物)以恰当比例而形成的非结晶性无定形物。 如磺胺噻唑(ST)与PVP(1：2)共沉淀物中ST分子进入PVP分子的网状骨架中，药物结晶受到PVP的抑制而形成非结晶性无定形物。 第二十八张，PPT共五十八页，创作于2022年6月玻璃溶液 药物溶于熔融的透明状的无定形载体中，骤然冷却，得到质脆透明状态的固体溶液，称玻璃溶液。这种固体分散

8、体加热时逐渐软化，熔融后粘度大，无确定熔点。常用多羟基化合物作载体。常用的多羟基化合物有：枸橼酸、PVP、蔗糖、葡萄糖、木糖醇等为载体。有较强的氢键效应，能抑制药物析出结晶。 第二十九张，PPT共五十八页，创作于2022年6月固体分散体中药物分散的状态低共熔混合物 微晶固体溶液 分子共沉淀物 无定形第三十张，PPT共五十八页，创作于2022年6月总结 固体分散体的类型因制备方法、载体材料不同而不同。 聚乙二醇 固体溶液或低共熔混合物 有机酸 低共熔混合物 糖醇类、有机酸 玻璃溶液 聚维酮 共沉淀物第三十一张，PPT共五十八页，创作于2022年6月四、固体分散体的制备方法固体分散体的制备过程分为

9、两个阶段 分散和固化。1、熔融分散法2、溶剂分散法3、机械分散法1、熔融液骤冷法2、溶剂蒸发法3、机械法无需固化第三十二张，PPT共五十八页，创作于2022年6月常用制备方法1、熔融法：将药物与载体材料混合均匀，加热至熔融，在剧烈搅拌下迅速冷却成固体。本法关键在于高温下的迅速冷却，在高的过饱和状态下，胶态晶核迅速形成。（如滴丸剂） 用于对热稳定的药物和低熔点的载体材料。如PEG、有机酸、糖醇类等。 在此基础上改进得到热熔制粒法、双螺旋挤压法等。第三十三张，PPT共五十八页，创作于2022年6月热熔制粒法：将载体材料和药物熔融混合后与其他辅料（如微晶纤维素等）混匀，在熔融状态下制粒，冷凝而得固体

10、分散体。第三十四张，PPT共五十八页，创作于2022年6月双螺旋挤压法：将药物与载体材料混合置于双螺旋挤压机内，经加热熔融、混合、捏制而成固体分散体，无需有机溶剂，同时可用两种以上载体材料，制得的固体分散体稳定。第三十五张，PPT共五十八页，创作于2022年6月常用制备方法2、溶剂-熔融法：若药物不溶于熔融载体，将药物先溶于适当溶剂中，将此溶液直接加入已熔融的载体材料中混合均匀，按熔融物冷却。本法适合于液态药物（鱼肝油、维生素A、D、E等）。 应注意搅拌均匀，防止药物析出较大结晶。第三十六张，PPT共五十八页，创作于2022年6月3、溶剂法（共沉淀法）：将药物和载体共同溶解于有机溶剂中，蒸去有

11、机溶剂后使药物与载体材料同时析出，得到药物和载体材料混合而成的共沉淀物。 常用载体材料有PVP、PEG、HPMC等。有机溶剂有乙醇、丙酮、二氯甲烷、氯仿等。第三十七张，PPT共五十八页，创作于2022年6月溶剂法（共沉淀法）:除去溶剂的方法有减压或加热干燥、喷雾干燥、冷冻干燥、流化床干燥、超临界流体法（超临界抗溶解法）。 适用于对热不稳定的药物，但有溶剂残留问题，易引起药物重结晶降低药物分散度。第三十八张，PPT共五十八页，创作于2022年6月4、研磨法：将药物与较大比例的载体材料混合，研磨后，降低药物粒度，或者使药物与载体材料以氢键结合，形成固体分散体。 常用载体材料有微晶纤维素、乳糖、聚维

12、酮等。 无需溶剂和加热，但尽适用于小剂量药物，研磨时间长短因药物而异。第三十九张，PPT共五十八页，创作于2022年6月 五、 固体分散体的物相鉴定 溶解度及溶出速率 热分析法 粉末X射线衍射法 红外光谱法 核磁共振谱法第四十张，PPT共五十八页，创作于2022年6月 根据Nernst-Noyes-Whitney方程可说明其主要原因： 因难溶性药物Ct极小，往往立即被吸收，则CsCt，符合理想的漏槽条件， dC/dt=kSCs。1、溶解度及溶出速度第四十一张，PPT共五十八页，创作于2022年6月1、溶解度及溶出速度 例如双炔失碳酯PVP（1:8）共沉物20min溶出度比原药大38倍 亮菌甲素

13、原药 溶解度32.31.85mg/L 亮菌甲素PVP共沉物为249.97 13.53mg/L 亮菌甲素PVP物理混合物为37.94.17mg/L第四十二张，PPT共五十八页，创作于2022年6月第四十三张，PPT共五十八页，创作于2022年6月2.热分析法 热分析方法包括差示热分析法DTA、差示扫描量热法DSC和热重法TG。 差示热分析法DTA是使试样和参比物在相同环境中程序升温或降温，测量两者的温度差随温度(或时间)的变化关系。DTA谱图的横坐标x轴=温度T(或时间t)；纵坐标y轴=试样与参比物之温差T 在曲线中出现的差热峰或基线突变的温度与测试物反应时吸热或放热有关。 第四十四张，PPT共

14、五十八页，创作于2022年6月举例：硝苯地平(NFP)-水溶性-肠溶性材料固体分散体的DTA测试，测试样品：a. NFP物理混合物；b. NFP固体分散体；c. NFP纯药；d.水溶性材料(WM)；e.肠溶性材料(EM)。第四十五张，PPT共五十八页，创作于2022年6月2.热分析法 差示扫描量热法 DSC：是使试样和参比物在相同环境中程序升温或降温，测量使两者的温度差保持为零所必须补偿热量。 DSC的热谱图的横坐标x轴=温度T，纵坐标y轴=热量变化率dH/dt，DSC曲线直接反映出来物质的吸热和放热。第四十六张，PPT共五十八页，创作于2022年6月 2.热分析法 第四十七张，PPT共五十八

15、页，创作于2022年6月3.X射线衍射法（X-ray diffraction)系当能量在1050keV（相应波长为25-120pm）范围的X射线射入晶体后，迫使原子周围的电子作周期振动，产生相应新的电磁辐射，发生所谓X射线现象，由于X射线的互相干涉和互相叠加，因而在某个方向得到加强，就出现了衍射现象。粉末衍射法广泛应用于晶体材料的定性分析，作为一种“指纹”鉴定法来辨认结晶材料的化学组成。因每一种物质的结晶都有其特定的结构，其粉末衍射图也都有其特征，犹如每个人都有特征的指纹那样，用于鉴别。鉴别固体分散体时，如有晶体存在，则在衍射图上就有这种药物晶体的衍射特征峰存在,定性地鉴别药物在固体分散体中的

16、分散状态。第四十八张，PPT共五十八页，创作于2022年6月第四十九张，PPT共五十八页，创作于2022年6月第五十张，PPT共五十八页，创作于2022年6月4.红外光谱测定法红外光照射到物质分子只能激发分子内原子核之间的振动和转动能级跃迁，中红外区（4004000cm-1)是大多数化合物的化学键振动能级的跃迁区域。产生的分子振动光谱即为红外吸收光谱。药物与载体间发生某种反应而使药物吸收峰发生位移或强度改变等现象。 第五十一张，PPT共五十八页，创作于2022年6月例如 布洛芬 1720cm1有强吸收峰 布PVP 物混 1720cm 1有强吸收峰 布 PVP共沉物 吸收峰向高波数位移，强度也大幅度降低，可能是氢键作用。第五十二张，PPT共五十八页，创作于2022年6月5. 拉曼光谱6. 固相核磁共振法第五十三张，PPT共五十八页，创作于2022年6月 补充：固体分散体的稳定性 药物与载体比例不合适、贮存温度过高、湿度过大、存放时间太长，都会使分散体系统的溶出降低，称为老化现象。通常与药物浓度过高；贮存密封不好；载体不适合等因素有关。 第五十四张，PPT共五十八页，创作于2022年6月1.是针对环境情况进行改善，如产品在低温、密闭避光的环境中保存；2.可加入稳定剂除去碱金属离子以延缓化学反应；3.采用联合载体，调节载体的物化性质；4.根据药物性质选用载体能很好地改善。 提高固体