arb对降压及靶器官保护的应用探讨

1、arb对降压及靶器官保护的应用探讨arb对降压及靶器官保护的应用探讨RAAS系统与高血压循环RAS血管紧张素原转换酶血管紧张素 I血管紧张素 II肾素小动脉平滑肌收缩醛固酮分泌交感神经冲动发送外周阻力水钠潴留高血压RAAS系统与高血压循环RAS转换酶血管紧张素 I血管紧张素RAS在心血管事件链中的作用1. Adapted from Dzau, Braunwald. Am Heart J 1991;121:12441263.心/脑血管死亡终末期心脏病脑损害 & 痴呆终末期肾病危险因素高血压糖尿病内皮功能障碍微量白蛋白尿充血性心衰/再发卒中肾性蛋白尿大量蛋白尿心肌梗死& 卒中动脉粥样硬化和左室肥厚

2、心室扩大充血性心衰重塑AngRAS在心血管事件链中的作用1. Adapted from AngII增加心血管事件的致病机制血压升高 氧化应激内皮功能紊乱内皮素儿茶酚胺 NO 局部介质生长因子细胞因子基质蛋白质水解 炎症VCAM/ICAM细胞因子PAI-1, 血小板聚集, 组织因子血管收缩血栓形成炎症反应斑块破裂血管损伤与重塑临床事件2. Dzau VJ. Hypertension. 2019;37:1047-1052.Ang IIAngII增加心血管事件的致病机制血压升高 氧化应激内AngII 是形成肾病的病理生理核心血管紧张素 II3. Brewster, Perazella. Am J M

3、ed 2019;116:263272肾小球硬化超滤过肾小球毛细血管高压肾血管内皮损伤氧化应激慢性肾病细胞、组织增生、纤维化炎症肾单位减少AngII 是形成肾病的病理生理核心3. Brewster,科素亚全球第一个RAS抑制剂1受体阻滞剂195019601970198019902000利尿剂受体阻滞剂利血平 (1949)卡托普利 (1981)血管紧张素II受体拮抗剂科素亚 (2019)维拉帕米 (1963)钙拮抗剂硝苯地平 (1975)血管紧张素转换酶抑制剂普奈洛尔 (1965)速尿 (1964)哌唑嗪(1977)氢氯噻嗪 (1958)科素亚全球第一个RAS抑制剂1受体阻滞剂195019RAS抑

4、制剂全面干预心血管事件链肾小球血管收缩炎症纤维化钠重吸收肾脏肥大纤维化心脏增生肥大炎症氧化纤维化 血管收缩血管反馈回路AT1 receptorReninAng IAngiotensinogenAng II生物效应ACEACE = 血管紧张素转换酶; Ang = 血管紧张素ACEIsARB4. Adapted from: Mller DN, Luft FC. Clin J Am Soc Nephrol 2019;1:2218RAS抑制剂全面干预心血管事件链肾小球血管收缩肾脏肥大心脏增不能完全抑制RAAS活性使得ARB的靶器官保护作用未能充分显示尽管ACEI和ARB治疗能够给患者带来益处，但是仍有

5、相当一部分患者发生肾脏疾病和死亡。有研究者推测目前ACEI和ARB肾脏保护作用受到限制的原因是由于不能够完全地抑制RAAS的活性。5. Hou FF, Zhou QG. Nephrology 2019 ;15 :5760.不能完全抑制RAAS活性使得ARB的靶器官保护作用未能充分ARB靶器官保护存在剂量依赖性ELITE II平均剂量41 mg OPTIMAAL平均剂量45 mg LIFE平均剂量82 mg RENAAL平均剂量86 mg 阳性结果中性结果系列研究提示：ARB类药物的保护作用与剂量相关HEAAL研究氯沙坦50mg vs 150mg阳性结果ARB靶器官保护存在剂量依赖性阳性结果中性

6、结果系列研究提示：可否使用科素亚100mg，使其降压和保护作用最大化？可否使用科素亚100mg，科素亚100mg强效降压科素亚100mg强效降压科素亚100mg强效降压一项在单纯高血压人群中进行的氯沙坦剂量-反应研究显示：氯沙坦降压疗效呈剂量依赖性，100mg降压疗效最大6. Doig JK, et al. Journal of Cardiovascular Pharmacology 1993;21:732-738. 科素亚100mg强效降压一项在单纯高血压人群中进行的氯沙坦一项在轻至中度高血压伴2型糖尿病患者中展开的为期8周的研究显示：氯沙坦100mg进一步降低伴糖尿病高血压患者血压科素亚1

7、00mg强效降压氯沙坦 50mg(n=87)治疗4周氯沙坦 100mg(n=33)继续治疗4周针对所有患者针对未达标*患者血压自基线下降均值（mmHg）P0.001P0.001P0.001P0.001*治疗4周后血压130/85mmHg；7. Pablos-Velasco PL et al., J Hypertens 2019;20(4):715-719. 一项在轻至中度高血压伴2型糖尿病患者中展开的为期8周的研究显科素亚100mg强效降压一项在高血压合并糖尿病，冠心病，左心室肥大，心衰和外周动脉疾病患者中展开的为期10-14周的研究显示：氯沙坦100mg为基础的降压治疗强效降低高血压伴糖尿病

8、或冠心病患者的血压氯沙坦100mg的使用比例为45.7%8. Bonner G, et al., Curr Med Res Opin 2009; 25(4): 981-990.SBPDBP血压自基线下降均值（mmHg）科素亚100mg强效降压一项在高血压合并糖尿病，冠心病，左科素亚100mg强效降压氯沙坦50/100mg治疗 加用利尿剂治疗*基线血压：SBP 16013mmHg;DBP 967mmHg*治疗6个月后血压：SBP 1378mmHg;DBP 826mmHg9. Lozan JV, et al., Nephro Dian Transplant; 2019; 16suppl 1: 85

9、-89.SBP/DBP自基线下降均值(mmHg)DBPSBPmmHg患者SBP/DBP达标率(90mmHg,%)一项在高血压伴2型糖尿病和微量白蛋白尿患者中展开的为期6个月的研究显示：滴定至氯沙坦100mg，82%的患者DBP达标科素亚100mg强效降压氯沙坦50/100mg治疗 一项在高血压伴高尿酸血症患者中展开的为期12周的研究显示：氯沙坦100mg与厄贝沙坦300mg降压幅度相当科素亚100mg强效降压10. A Dang et al. Journal of Human Hypertension. 2019; 20: 45-50一项在高血压伴高尿酸血症患者中展开的为期12周的研究显示：科

10、科素亚100mg强效降蛋白尿科素亚100mg强效降蛋白尿科素亚100mg强效降蛋白尿尿白蛋白排出量增加是肾脏损害的标志微量白蛋白尿证实是心血管事件的独立预测因素科素亚100mg强效降蛋白尿尿白蛋白排出量增加是肾脏损害的科素亚100mg强效降蛋白尿RENNAL研究亚洲人群亚组显示：氯沙坦显著降低亚洲糖尿病肾病患者的蛋白尿47%P=0.001时间 (月)06122436-60-50-40-30-20-1001020 蛋白尿较基线值的中位改变(%)安慰剂+常规治疗科素亚+常规治疗12. Chan JCN et al. Diabetes Care 2019; 27:874879.科素亚100mg强效降

11、蛋白尿RENNAL研究亚洲人群亚组显科素亚100mg强效降尿酸科素亚100mg强效降尿酸尿酸是多种心血管相关死亡的危险因素高血压、CVD、CKD的危险因素新近研究认为其可能是代谢综合征与该类患者肾脏病变之间的纽带血尿酸水平的降低可逆转成人新发高血压的发生率，并延缓已确诊伴CKD高血压患者的肾功能不全进展尿酸增高是新发糖尿病的独立危险因素尿酸增加与卒中独立相关科素亚100mg强效降尿酸13. Adel E. Berbari. ESH Update on Hypertension Management. 2019.尿酸是多种心血管相关死亡的危险因素科素亚100mg强效降尿科素亚100mg强效降尿酸

12、一项在高血压伴高尿酸血症患者中展开的为期2个月的研究显示：氯沙坦较厄贝沙坦显著降低高血压伴高尿酸血症患者的血尿酸水平依那普利20mg氯沙坦50mg氯沙坦100mg厄贝沙坦150mg厄贝沙坦300mgP0.05P0.05血尿酸水平较基线改变均值（mol/L）14. Gregoire Wurzner et al. Journal of hypertension. 2019; 19: 1855-1860科素亚100mg强效降尿酸一项在高血压伴高尿酸血症患者中展科素亚100mg强效降尿酸一项在轻中度高血压的患者中展开的为期12周的研究显示：氯沙坦较缬沙坦显著降低轻中度高血压患者的血尿酸水平氯沙坦缬沙坦

13、P=0.0115. Rush et al. CLINICAL THERAPEUTICS. 2019; 23(8): 1166-117912周后血尿酸水平较基线改变均值（mg/dl）科素亚100mg强效降尿酸一项在轻中度高血压的患者中展开的科素亚100mg强效靶器官保护作用科素亚100mg强效靶器官保护作用LIFE研究：氯沙坦显著降低心血管复合终点风险 风险降低13.0%p=0.021风险人数氯沙坦 4605 4524 4460 4392 4312 4247 4189 4112 4047 3897 1889 901阿替洛尔 4588 4494 4414 4349 4289 4205 4135 4

14、066 3992 3821 1854 876 阿替洛尔氯沙坦6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66024681012ARR: 13.0%, p=0.021URR: 14.6%, p=0.0091416百分率（%）LIFE研究显示：氯沙坦较阿替洛尔显著降低心血管死亡、卒中和心梗复合终点发生的风险达13%16. Dahlof. B, et al., Lancet,2019,359:995-1003. LIFE研究：氯沙坦显著降低心血管复合终点风险 风险人数阿LIFE研究中有50%的患者使用氯沙坦100mg药物剂量氯沙坦阿替洛尔50mg434 (9%)436 (10%)50

15、mg 含氢氯噻嗪在内的其它治疗*844 (18%)930 (20%)100 mg 含或不含氢氯噻嗪在内的其它治疗*2284 (50%)1979 (43%)中断研究药物1043 (23%)1243 (22%)平均剂量82mg79mg*排除ACEI，ARB，-受体阻滞剂16. Dahlof. B, et al., Lancet,2019,359:995-1003. LIFE研究中有50%的患者使用氯沙坦100mg药物剂量氯沙RENNAL研究：氯沙坦显著降低糖尿病肾病患者终末期肾病(ESRD)风险RENNAL研究显示：氯沙坦较氯安慰剂显著降低糖尿病肾病患者终末期肾病(ESRD)风险达28%月ESRD

16、发生率（%）0122436480102030安慰剂 76271561034742 氯沙坦 75171462537569风险降低 28%P=0.00217. Brenner BM et al N Engl J Med 2019;345(12):861869. RENNAL研究中有71%的患者使用氯沙坦100mgRENNAL研究：氯沙坦显著降低糖尿病肾病患者终末期肾病(E与其他ARB相比，氯沙坦100mg降压和保护剂量一致高血压降低左心室肥大患者卒中风险2型糖尿病肾病患者氯沙坦50-100mg50-100mg50-100mg缬沙坦 80-320mg/d没有适应症没有适应症坎地沙坦 8mg没有适应症

17、没有适应症厄贝沙坦150-300mg没有适应症300mg替米沙坦 40-80mg没有适应症没有适应症根据美国说明书19. Adv Ther 2019;27:257-84与其他ARB相比，氯沙坦100mg降压和保护剂量一致高血压科素亚100mg安全性如何？科素亚100mg安全性如何？科素亚100mg起始治疗耐受性良好一项在伴有心血管风险的原发性高血压患者中展开的为期10-14周的研究显示：氯沙坦100mg起始治疗整体耐受性良好，无严重不良反应发生8. Bonner G, et al., Curr Med Res Opin 2009; 25(4): 981990科素亚100mg起始治疗耐受性良好一

18、项在伴有心血管风险的原大剂量氯沙坦耐受性良好HEAAL研究显示：氯沙坦150mg总体临床相关不良事件发生率很低氯沙坦 150 mg氯沙坦 50 mg 平均随访时间 (年)*4.74.7 脱落率 (%)28.327.3因不良事件脱落率 (%)7.77.0 平均剂量 (mg/天)*128.945.6* 随访时间=从分组到研究结束或首要终点出现* 包括脱落药物20. Konstam MA et al, Lancet 2009; 374: 184048 大剂量氯沙坦耐受性良好HEAAL研究显示：氯沙坦 150 科素亚100mg适用于哪些患者？科素亚100mg适用于哪些患者？2019版中国高血压防治指南

19、推荐ARB适应症ARB可降低高血压患者心血管事件危险；降低糖尿病或肾病患者的蛋白尿及微量白蛋白尿。尤其适用于伴左室肥厚心力衰竭心房颤动预防糖尿病肾病冠心病代谢综合征微量白蛋白尿或蛋白尿患者不能耐受ACEI的患者2019版中国高血压防治指南推荐ARB适应症ARB可降氯沙坦是高血压合并糖尿病患者的首选氯沙坦可同时抑制RAS系统和交感神经系统的过度激活，降低血压氯沙坦对糖脂代谢的作用，使高血压合并糖尿病的患者获益更多RASI对糖代谢的有利影响已经得到证实，可改善胰岛素抵抗，具有减少新发糖尿病的作用氯沙坦代谢产物EXP3179 可激活PPAR-，促进脂联素分泌，进一步改善胰岛素抵抗氯沙坦是高血压合并糖尿病患者的首选氯沙坦可同时抑制RAS系统一项纳入143,153例入组时无糖尿病的患者的的荟萃分析显示：ARB降压治疗最大幅度减低新发糖尿病的发生ARB最大程度降低糖尿病发生21. Lancet 2019; 369: 20107氯沙坦是高血压合并糖尿病患者的首选一项纳入143,153例入组时无糖尿病的患者的的荟萃分析显示长期使用氯沙坦1