慢阻肺急性加重的抗炎治疗

1、慢阻肺急性加重的抗炎治疗慢阻肺急性加重的抗炎治疗2慢阻肺急性加重的抗炎治疗浙医一院 周建英4慢阻肺急性加重的抗炎治疗浙医一院 周建英3目 录肺部及全身炎症反应是COPD重要的病理改变全身炎症源于肺脏“溢出”改善肺部炎症的患者获益雾化治疗直击炎症“起源”小结5目 录肺部及全身炎症反应是COPD重要的病理改变4目 录肺部及全身炎症反应是COPD重要的病理改变全身炎症源于肺脏“溢出”改善肺部炎症的患者获益雾化治疗直击炎症“起源”小结6目 录肺部及全身炎症反应是COPD重要的病理改变慢阻肺的气流受限塌陷肺泡气道狭窄黏液分泌气道炎症胀大的肺泡气体限闭塌陷的支气管临床特征咳嗽、咳痰小气道病变，气道阻力增加

2、支气管炎临床特征过度充气、喘息肺泡附着丧失，弹性回缩力下降肺气肿GOLD2015慢阻肺的气流受限塌陷肺泡气道狭窄胀大的肺泡气体限闭塌陷的临床炎症是COPD核心的病理改变GOLD2015炎症是COPD核心的病理改变GOLD2015炎症驱动疾病进展，导致一系列的临床表现，直至死亡肺功能下降 呼吸困难 急性加重 运动耐量下降健康状况恶化死亡气流受限粘液纤毛功能障碍结构改变气道炎症全身效应Agusti. Respir Med 2005Agusti et al. Eur Respir J 2003Bernard et al. Am J Respir Crit Care Med 1998.炎症驱动疾病进展

3、，导致一系列的临床表现，直至死亡肺功能下降不断加剧的气道炎症导致急性加重1.Wedzicha JA,et al.Lancet.2007;370:786-796.2.Antonio Anzueto.Proc Am Thorac Soc.2007;4:554-564.慢性阻塞性肺疾病急性加重机制：慢性炎症基础上发生的急性炎症加重慢性阻塞性肺疾病气道炎症越严重，病理生理改变越明显，导致症状加重，使患者寻求医疗帮助，通常被诊断为慢性阻塞性肺疾病急性加重2不断加剧的气道炎症导致急性加重1.Wedzicha JA,e99IL-8, TGF- 1, IP-10, Mig, I-TAC, LTB4, GRO-

4、 , MCP-1, MMP-9颗粒蛋白酶B, 穿孔素, IFN-, TNF-IL-8, IL-6, TGF-1 TGF-, IP-10, Mig, I-TAC, LTB4, GRO-, MCP-1, ROS, MMP-9丝氨酸蛋白酶类，TNF-, ROS, IL-8, MPO, LTB4中性粒细胞巨噬细胞CD8+ T细胞上皮细胞COPD: 炎症介质GOLD20151111IL-8, TGF- 1, IP-10, Mig,AECOPD炎症特点的比较RANTES：调节活化正常T细胞表达和分泌的趋化因子1、 Bathoorn E ,et al. Int J Chron Obstruct Pulmon

5、 Dis. 2009;4:101-9. Epub 2009 Apr 15.2、 Saldas PF ,et al. Rev Med Chil. 2012 Jan;140(1):10-8.AECOPD炎症特点的比较RANTES：调节活化正常T细胞表CD8+ T细胞通过诱导细胞凋亡从而导致肺损伤。在患有肺气肿的吸烟病人中，随着CD8+细胞数量的增加，细胞凋亡指数也随之增大。气道炎症不断加剧导致肺气肿加重Cosio MG, Majo J, et al. Inflammation of the Airways and Lung Parenchyma in COPD. CHEST 2002; 121:1

6、60S165SCD8+ T细胞数量与肺泡壁细胞凋亡指数细胞凋亡指数CD8+ T细胞数量/mm肺泡壁研究选取了15例吸烟者和6例不吸烟者的肺部样本，观察T细胞表型以及吸烟者中细胞的凋亡情况。CD8+ T细胞通过诱导细胞凋亡从而导致肺损伤。气道炎症不断12COPD患者肺功能与细胞因子TNF-负相关Tang S, et al. PLoS One.2013 Apr 23;8(4):e62385.研究纳入152例肺结核合并COPD患者、150例肺结核患者、157例COPD患者和50例健康对照者，检测外周血T淋巴细胞的主要亚群，并检测血清中sIL-2R, IL-6, IFN-, TNF-的水平，观察患者肺

7、功能与细胞因子的相关性。14COPD患者肺功能与细胞因子TNF-负相关Tang S气道炎症不断加剧导致肺功能下降更快 30 201000诱导痰中的中性粒细胞 (%)9020 308060705040FEV1 下降速率 (mL/年)P 30 201000诱14AECOPD时痰液嗜酸性粒细胞明显增加Bathoorn E, et al. Int J Chron Obstruct Pulmon Dis. 2008, 3(2):217-229.研究观察了68例COPD患者稳定期和急性加重期时痰液中的炎症细胞，随访2-3年，以确定急性加重时的炎症机制。16AECOPD时痰液嗜酸性粒细胞明显增加Bathoo

8、rn 支气管炎急性加重期中性粒细胞计数增加（活检）Saetta M, et al. Am J Respir Crit Care Med. 1994;150:1646-1652. This study shows that the numbers of neutrophils was significantly increased during exacerbations (P0.01).Acute Exacerbation, Neutrophil* P0.01 vs 稳定期急性加重期*稳定期3000中性粒细胞数/mm225020010015050研究分析了11例急性加重期的慢性支气管炎患者和1

9、2例稳定期的慢性支气管炎患者的痰液标本，以确定急性加重期气道炎症的特性和严重程度。支气管炎急性加重期中性粒细胞计数增加（活检）Saetta M慢阻肺急性加重期血浆炎症标志物水平升高Hurst JR, et al. Am J Respir Crit Care Med. 2006;174:867-874.* P3个月）、高剂量（20mg/天）强的松治疗的88例患者的队列研究，在治疗3个月后通过与基线状态相比，进行糖皮质激素的主要临床不良事件的评估。全身激素应用带来的副作用食欲亢进上腹痛神经精神疾病失眠近端肌2014年AECOPD诊治中国专家共识：雾化吸入布地奈德可作为口服激素的替代治疗慢性阻塞性肺

10、疾病急性加重（AECOPD）诊治中国专家共识（2014年修订版）.国际呼吸杂志, 2014, 34(1): 1-11.普米克令舒在中国许可的成人最高剂量为2mg bid，具体请见产品说明书（详细处方资料备索）2014年AECOPD诊治中国专家共识：雾化吸入布地奈德可动物实验证实，布地奈德有效减少慢阻肺相关的炎性细胞数量支气管肺泡灌洗液中的炎症细胞炎症细胞数量（X106）#：与盐水/赋形剂相比P0.001*：与脂多糖/赋形剂相比P0.001#*Hanna Falk Hkansson. Altered lung function relates to inflammation in an acut

11、e LPS mouse model. Pulmonary Pharmacology & Therapeutics 25 (2012) 399-406在脂多糖（脂多糖）诱导的急性肺损伤的临床前小鼠体内模型中开展试验，定量分析支气管肺泡灌洗液中的炎症细胞，分析不同药物对炎症细胞数量的影响。动物实验证实，布地奈德有效减少慢阻肺相关的炎性细胞数量支气管大量研究证实，雾化吸入布地奈德可有效治疗AECOPD1-3作者患者例数治疗方案结果副反应Morice et al1.19雾化吸入布地奈德-2mg bid口服泼尼松龙-30mg OD两组临床疗效相似布地奈德组尿液中类固醇激素代谢物水平更高Gaude et

12、al 2125雾化吸入布地奈德-2mg bid静脉注射氢化可的松-100mg 每6h两组肺功能指标、SpO2改善相似布地奈德组HRQL评分改善更显著布地奈德组住院时间更短布地奈德组副反应最少Yilmazel et al3. 86雾化布地奈德4mg/天雾化布地奈德8mg/天静脉注射甲强龙40mg/天三组治疗后FEV1和PaO2值较治疗前均有明显改善，但三组间无明显差异静脉注射组出现4例高血糖症，雾化组出现5例口腔念珠菌病1 Morice AH,et al.Clin Pharmacol Ther.1996;60:675-8.2 Gaude GS, et al. Lung India, 2009,

13、26: S11-2.3 Yilmazel Ucar E, et al.Med Sci Monit, 2014, 28: 513-520普米克令舒在中国许可的成人最高剂量为2mg bid，具体请见产品说明书（详细处方资料备索）大量研究证实，雾化吸入布地奈德可有效治疗AECOPD1-3作研究者/年份患者数AECOPD分级糖皮质激素治疗方案研究结果 Guade GS等/20091125例普通病房雾化布地奈德4mg/天静脉注射氢化可的松400mg/天肺功能指标、SpO2改善程度两组相当，布地奈德组HRQL评分改善更显著、住院时间更短Yilmazel等/2014286例普通病房雾化布地奈德4mg/天雾化

14、布地奈德8mg/天静脉注射甲强龙40mg/天FVC、PaO2、PaCO2、SaO2等指标三组间相当雾化布地奈德组不良反应比静脉药物更少钟佰强等/2009387例普通病房雾化布地奈德4mg/天甲强龙静脉注射80mg/天不使用任何糖皮质激素A、B两组较C组，症状评分等改善做强于对照组，但两组间无差异。A组不良事件发生率最低1 Gaude GS, et al. Lung India, 2009, 26: S11-2.2 Yilmazel Ucar E, et al.Med Sci Monit, 2014, 28: 513-5203 钟佰强, 等. 浙江预防医学, 2009, 21(7): 76-77

15、.与口服/静脉注射糖皮质激素相比，AECOPD II级患者雾化吸入布地奈德疗效相当，不良反应更少普米克令舒在中国许可的成人最高剂量为2mg bid，具体请见产品说明书（详细处方资料备索）研究者/年份患者数AECOPD分级糖皮质激素治疗方案研究结果雾化吸入布地奈德治疗AECOPD可有效改善患者肺功能FEV1（L）吸入激素组（n=30）静脉激素组（n=26）口服激素组（n=28）一项研究纳入84例住院的AECOPD住院患者随机分为吸入激素组30例、静脉激素组26例和口服激素组28例。3组患者均给予吸氧、抗感染及茶碱等常规治疗。吸入激素组加用布地奈德混悬液2 mg，2次d；静脉激素组加用静脉滴注甲泼

16、尼龙40 mg，1次d；口服激素组加用口服强的松10 mg，3次d。结果显示，治疗后三组患者FEV1较治疗前有明显改善(P0.05)*陈国忠, 等. 糖皮质激素吸入与全身用药治疗慢性阻塞性肺疾病急性加重的比较研究. 中国医师杂志, 2009, 11(1): 121-2.*与治疗前相比，P0.05雾化吸入布地奈德治疗AECOPD可有效改善患者肺功能FEV1雾化吸入布地奈德治疗AECOPD可有效改善患者血氧分压一项研究纳入84例住院的AECOPD住院患者随机分为吸入激素组30例、静脉激素组26例和口服激素组28例。3组患者均给予吸氧、抗感染及茶碱等常规治疗。吸入激素组加用布地奈德混悬液2 mg，2

17、次d；静脉激素组加用静脉滴注甲泼尼龙40 mg，1次d；口服激素组加用口服强的松10 mg，3次d。结果显示，治疗后三组患者PaO2较治疗前有明显改善(P0.05)吸入激素组（n=30）静脉激素组（n=26）口服激素组（n=28）PaO2 （mmHg）*陈国忠, 等. 糖皮质激素吸入与全身用药治疗慢性阻塞性肺疾病急性加重的比较研究. 中国医师杂志, 2009, 11(1): 121-2.*与治疗前相比，P0.05)，而静脉激素和口服激素组患者治疗前和治疗后的空腹血糖则明显升高(P0.05*与治疗前相比，P0.05雾化吸入布地奈德对患者骨密度无明显影响*骨密度（ g /AECOPD中糖皮质激素治

18、疗给药方式-雾化治疗雾化疗法应用特制的气溶胶发生装置，将水分和药液形成气溶胶的液体微滴或固体微粒，被吸入并沉积于呼吸道和肺泡靶器官，以达到治疗疾病、改善症状的目的，同时雾化吸入也具有一定的湿化气道的作用。成人慢性气道疾病雾化吸入治疗专家共识. 中国呼吸与危重监护杂志, 2012, 11(2): 105-110.AECOPD中糖皮质激素治疗给药方式-雾化治疗雾化疗法应用特与全身用药相比，吸入疗法更具优势与全身用药相比，雾化吸入疗法：起效迅速所用药物剂量小全身副作用少气道管理药物的常用给药方式：静脉口服雾化吸入支修益, 等. 胸外科围手术期气道管理专家共识（2012 年版）. 中国胸心血管外科临床杂志, 2013, 20(3): 251-255.与全身用药相