恶性肿瘤与血栓

1、恶性肿瘤与血栓恶性肿瘤与血栓就血栓栓塞性疾病涉及的范围而言，主要包括： 1）动脉血栓栓塞性疾病：包括急性冠脉综合征、动脉缺血发作、脑卒中等； 2）静脉血栓栓塞性疾病：静脉血栓栓塞症（VTE）包括肺血栓栓塞症（PTE）和深静脉血栓形成 （DVT）等。就血栓栓塞性疾病涉及的范围而言，主要包括：恶性肿瘤患者血栓栓塞静脉血栓栓塞症 (venous thromboembolism, VTE)深静脉血栓形成 (deep venous thrombosis, DVT)肺栓塞症 (pulmonary thromboembolism, PE)VTE = DVT + PE同一疾病，不同阶段、部位的两种表现形式静脉

2、血栓栓塞症(VTE)是指静脉内形成血凝块，导致深静脉血栓(DVT)和/或肺栓塞(PE)。恶性肿瘤患者血栓栓塞静脉血栓栓塞症 (venous thro血栓形成 肿瘤患者的隐形杀手 恶性肿瘤猝死患者的尸检表明：肺栓塞的检出率4555%，脑、肝、心脏及其他脏器血栓形成或栓塞也非少见。血栓形成 肿瘤患者的隐形杀手 恶性肿瘤猝死患者的肺血栓栓塞症“多发而少见”肺血栓栓塞症“多发而少见”有效干预往往能够取得良好疗效有效干预往往能够取得良好疗效潜在的病变容易被忽视潜在的病变容易被忽视特发性VTE应注意恶性肿瘤特发性VTE应注意恶性肿瘤 VTE患者是否应进行肿瘤筛查 国外有学者提出：未明原因的VTE或血栓性静

3、脉炎，应常规撒网式筛查隐匿性恶性肿瘤，项目一般包括： 妇科检查/前列腺检查、大便潜血、痰找瘤细胞、肿瘤标记物测定、腹部和盆腔超声和/或CT、胃镜、结肠镜、乳房X射线造影等。 VTE患者是否应进行肿瘤筛查 国外有学者提出：VTE患者是否应进行肿瘤筛查？1. 肿瘤筛查的有些操作为有创性；2. 结果假阳性会给患者带来精神负担；3. 筛查的费用较高。 不推荐VTE患者接受撒网式肿瘤筛查，仅在病史、体格检查及辅助检查提示有肿瘤可能性的时候，再进行肿瘤排查。 2012 中华医学会血液学分会血栓与止血学组专家共识 VTE患者是否应进行肿瘤筛查？1. 肿瘤筛查的有些操作为有创恶性肿瘤与血栓所有VTE患者约 2

4、0%发生于肿瘤患者10%特发性VTE的患者2年内发现肿瘤肿瘤患者新发VTE风险高15%的肿瘤患者有症状的VTE肿瘤患者血栓形成的风险增加4.1倍接受化疗的患者风险增加6.5倍肿瘤手术患者VTE发生率高达40肿瘤与VTE发生密切相关Hillen Ann Oncol 2000Geerts WH et al. Chest 2004;126(3 Suppl):338S-400S Prandoni P. Blood 1992;100:3484-8 所有VTE患者肿瘤与VTE发生密切相关Hillen Ann 病例，男，46岁，主要为低热、咳血两周。 经CT及支气管镜诊断为非小细胞肺癌（NSCLC)。 给予

5、健泽及顺泊化疗（GC方案）共进行二 个疗程。停疗后四天突然发生胸痛、呼吸困难。 经上呼吸机治疗无效死亡。 病例，男，46岁，主要为低热、咳血两周。恶性肿瘤与血栓恶性肿瘤与血栓 临床诊断：化疗后肺感染， 左心衰竭。 恶性肿瘤与血栓恶性肿瘤与血栓恶性肿瘤与血栓 进行局部解剖 死因：肺静脉栓塞。 致残率增加致死率增加VTE复发风险增加并发出血肿瘤治疗延迟增加医疗花费肿瘤患者并发VTE后果严重致残率增加肿瘤患者并发VTE后果严重1995-2011年华西医院确诊肺栓塞病例数肺栓塞并非”罕见疾病”,我院每年确诊例数明显增加!1995-2011年华西医院确诊肺栓塞病例数肺栓塞并非”罕见肺栓塞可能出现在每一个

6、科室,每一位住院患者!对策-提高诊断意识,多科合作!肺栓塞可能出现在每一个科室,每一位住院患者! 恶性肿瘤合并VTE死亡风险高一旦合并VTE，病死率增加2-8倍9%的恶性肿瘤患者死于VTE肿瘤合并VTE死亡风险增加4倍猝死患者的尸检：PTE 的检出率45-55%Hillen Ann Oncol 2000Geerts WH et al. Chest 2004;126(3 Suppl):338S-400S Prandoni P. Blood 1992;100:3484-8 肿瘤患者的VTE风险更高 恶性肿瘤合并VTE死亡风险高Hillen Ann Onco合并肿瘤的肺栓塞预后不良我们的结果合并肿瘤

7、的肺栓塞预后不良我们的结果恶性肿瘤患者VTE复发率高 肿瘤患者 非肿瘤患者VTE初发风险 4-6 (倍) 1VTE复发风险 3(倍) 1 术后VTE风险 2 (倍) 1死亡率(伴有VTE) 4 (倍) 1Heit et.al. Arch Int Med 2000;160:809-815 Prandoni et.al. Blood 2002;100:3484-3488; White et.al. Thromb Haemost 2003;90:446-455; Sorensen et.al. New Engl J Med 2000;343:1846-1850); Levitan et.al. Me

8、dicine 1999;78:285-291; Khorana et.al. J Thromb Haemost 2007;5:632-4恶性肿瘤患者VTE复发率高 恶性肿瘤患者处于高凝状态高凝状态TNF、IL-1血小板的黏着和聚集单核 和内皮细胞产生TF活化凝血因子VIIa 和 Xa恶性肿瘤患者处于高凝状态高凝状态TNF、IL-1血小板的黏着发生机制：Virchows 三要素Geerts et al. Chest. 2004;126(suppl):338S-400S.凝血激活产生促凝血因子雌激素应用家族史肾病综合征输血易栓症肿瘤相关促凝因子细胞因子促凝反应手术DVT病史肿瘤放疗或化疗肿瘤直接相

9、关直接侵蚀中心静脉置管抗癌损伤内皮C因子损伤内皮高龄40 years制动肿瘤压迫淋巴血管心肌梗塞心力衰竭瘫痪卧床血液高凝状态血管内皮损伤静脉血流淤滞发生机制：Virchows 三要素Geerts et al危险因素：肿瘤易发VTE的三要素Geerts et al. Chest. 2004;126(suppl):338S-400S.高龄、种族并存疾病 肥胖、感染、肺部疾病 肾脏疾病、动脉血栓既往VTE病史遗传致栓基因突变血小板增高原发肿瘤的部位（消化道、脑、肺、生殖系、肾脏、血液）疾病分期（诊断后的最初36个月肿瘤近期转移）近期大手术化疗激素治疗靶向治疗促红细胞刺激因子治疗留置中心静脉置管患者因

10、素肿瘤因素干预因素危险因素：肿瘤易发VTE的三要素Geerts et al. 不同肿瘤或不同治疗方式的血栓发生率血栓发生率（%）恶性脑膜瘤（n=75） 24.0宫颈癌（n=75） （DDP+EPO+放疗） 22.6前列腺癌（n=30） 17.0宫颈癌（n=53） （DDP+EPO+放疗） 13.0卵巢癌（n=47） 10.6生殖细胞肿瘤（n=179） 8.4非霍奇金淋巴瘤（n=93） 6.6霍奇金病（n=177) 6.0肺癌（n=537） 4.4宫颈癌（n=72） （DDP+放疗） 2.7 注：上述肿瘤患者皆为接受化疗者不同肿瘤或不同治疗方式的血栓发生率血栓发生率（%）恶性脑膜瘤发病机制高凝状

11、态血液淤滞血管壁损伤肿瘤相关促凝因子细胞因子促凝反应肿瘤相关卧床体弱瘤栓肿瘤压迫肿瘤相关直接侵蚀中心静脉置管抗癌损伤内皮C因子损伤内皮 Virchows理论发病机制高凝状态血液淤滞血管壁损伤肿瘤相关肿瘤相关肿瘤相关 癌症手术患者VTE发生率高达40癌症患者相关VTE风险因素危险因素VTE发生率癌症手术2040中心静脉导管321无行动能力14化疗810激素治疗2Hillen Ann Oncol 2000 癌症手术患者VTE发生率高达40癌症患者相关VTE风险因素预防与治疗：临床问题住院患者是否应该接受针对VTE的预防性抗凝治疗？门诊、可活动患者是否应该在全身化疗的同时进行预防性抗凝治疗？手术患者

12、是否需要围手术期VTE预防？恶性肿瘤患者出现VTE，最佳的可以预防VTE复发的治疗药物？恶性肿瘤患者没有出现VTE，是否需要接受抗凝药物治疗以提高生存？Lyman GH, et al. J Clin Oncol 25:5490-5505.预防与治疗：临床问题住院患者是否应该接受针对VTE的预防性抗所有肿瘤住院患者（卧床4天），如无禁忌，应进行预防性抗凝，并应贯穿整个住院期间有VTE既往史的外科肿瘤患者包含下列危险因素麻醉时间2小时，晚期癌症，卧床4天，年龄60岁在开始血栓预防之前，应确认是否有抗凝禁忌：完整病史和体检，血细胞计数（CBC）和血小板计数凝血酶原时间（PT），活化部分凝血活酶时间（

13、aPTT）肾功能监测：肌酐清除率预防问题所有肿瘤住院患者（卧床4天），如无禁忌，应进行预防性抗凝，合并肿瘤的VTE患者的抗凝治疗先给予36月LMWH治疗续以VKA或LMWH终生治疗或直至肿瘤被清除合并肿瘤的VTE患者的抗凝治疗先给予36月LMWH治疗随机化后天数 05 10 15 20 250306090120150180210复发性 VTE (%)风险下降 52%p=0.0017低分子肝素VKALee AYY et al. N Engl J Med. 2003;349:146-153复发性 VTE在肿瘤合并VTE治疗中，低分子肝素比VKA更有效随机化后天数 05 10 15 20 2503结

14、果达肝素n=336VKAn=336p 值*主要出血19 (5.6%)12 (3.6%)0.27任何出血46 (13.6%)62 (18.5%)0.093*Fishers exact test.Lee AYY et al. N Engl J Med. 2003;349:146-153在肿瘤合并VTE治疗中，低分子肝素比VKA更安全结果达肝素n=336VKAn=336p 值*主要出血19ACCP 9版指南对于肿瘤预防VTE的建议肿瘤患者对于无VTE危险因素（既往血栓栓塞病史、卧床、激素治疗、服用血管再生抑制剂及镇静剂）的患者，不建议常规预防血栓治疗（2B级）。对于有VTE危险因素且出血风险较低的实

15、体肿瘤患者，建议应用LMWH或LDUH预防血栓（2B级）。对于留置中心静脉导管的肿瘤患者，不建议常规预防血栓治疗（2B级）。Holbrook A. Chest, 2012, 141(2 Suppl): e152S-e184S.ACCP 9版指南对于肿瘤预防VTE的建议肿瘤患者HolbrACCP-9版指南对于肿瘤合并VTE的建议下肢DVT合并恶性肿瘤的患者出血风险为低中度，推荐长期抗凝治疗（1B级）有高度出血风险，建议长期抗凝治疗（2B级）建议应用LMWH，而不是VKA长期抗凝治疗（2B级）；无法应用LMWH治疗的患者，建议使用VKA，而不是达比加群或利伐沙班进行长期治疗（2B级）Holbroo

16、k A. Chest, 2012, 141(2 Suppl): e152S-e184S.ACCP-9版指南对于肿瘤合并VTE的建议下肢DVT合并恶性肿瘤患者与VTE关系密切特发性肺栓塞患者需要筛查肿瘤恶性肿瘤的病者需警惕合并肺栓塞肿瘤标记物筛查的重要性预防可显著降低由于VTE发生VTE防治应作为肿瘤患者综合治疗重要内容肿瘤合并VTE的防治至关重要肿瘤患者与VTE关系密切肿瘤合并VTE的防治至关重要 李XX，女，36岁，卵巢癌，做卵巢及部分宫体切除，扫荡盆腔淋巴结手术，术前血液学、凝血项及纤溶检查正常。未进行血栓预防治疗。 李XX，女，36岁，卵巢癌，做卵巢及部分宫体切除， 术中顺利，输血400

17、ml，血浆400ml，术后六小时清醒，在术后监护室监护，血压、呼吸、心率、血气、血离子均正常，PT正常，APTT较对照缩短10”（12”），FDP724，蛋白C下降。 术中顺利，输血400ml，血浆400ml，术后六小 术后十二小时病人突然出现烦躁不安, 口渴，血压30mmHg，心率160次/分，咳血, 呼吸急促，血氧下降，立即给予上呼吸机、 升压药、胶体，立即排胸片、CT、凝血项, PT、APTT缩短。 术后十二小时病人突然出现烦躁不安,恶性肿瘤与血栓恶性肿瘤与血栓恶性肿瘤与血栓恶性肿瘤与血栓 诊断：肺栓塞？ 立即给予若宝思泰，tPA抗血栓肝素抗凝治疗，经过72小时抢救及溶栓治疗后好转，大约

18、经过二周治疗脱离危险。 诊断：肺栓塞？ 临床表现实验室检查影像学检查风险评估共识解读概述诊断预防与治疗问题探讨 临床表现共识解读概述诊断：临床表现典型症状浅表血栓性静脉炎(SVT)深静脉血栓形成(DVT)肺栓塞(PE)局部触痛、红斑坚硬条索超声检查DVT阴性疼痛静脉血栓所致同侧肢体远端水肿，沉重感，或锁骨上区水肿不明原因呼吸急促胸痛心动过速情绪不安晕厥氧饱和度下降诊断：临床表现典型症状浅表血栓性静脉炎深静脉血栓形成肺栓塞局诊断：实验室检查血常规，PT，aPTT血清肌酐D二聚体（D-Dimer）对确诊PE-DVT价值不大（D-二聚体异常升高疾病：急心梗、肺炎、心竭、癌症、近期手术）不推荐D-二聚

19、体作为肿瘤患者的PE诊断诊断：实验室检查血常规，PT，aPTT诊断：影像学检查DVT/SVTPE静脉超声多普勒静脉超声检查是初步诊断DVT的首选静脉影像学方法。多普勒超声可以进行静脉加压分析和静脉血流多普勒成像，目前认为血管加压检查评估更权威。CT扫描MRI静脉造影CT血管造影（CTA） 初步诊断PE的首选成像方法VQ扫描肺血管造影（目前很少用）胸片诊断：影像学检查DVT/SVTPE静脉超声CT血管造影（CT诊断：风险评估治疗相关性风险因素大型手术中心静脉插管/IV插管化疗，特别是使用：贝伐单抗沙利度胺/来那度胺加高剂量地塞米松外源性雌激素复合物激素替代治疗（HRT）避孕药他莫昔芬/雷洛昔芬己

20、烯雌酚肿瘤患者的VTE风险因素如果可调整的风险因素吸烟、烟草肥胖活动水平/运动量多发性骨髓瘤因素M蛋白1.6 g/dL进展性高粘状态诊断：风险评估治疗相关性风险因素肿瘤患者的VTE风险因素如果DVT/SVT诊断流程诊断临床可疑DVT或SVT：单侧肢体肿胀肢体沉重感肢体疼痛原因不明的持续性小腿痉挛面部、颈部或锁骨上区肿胀无症状患者的X线检查导管功能障碍（如果放置导管）全面的病史和体检CBC和血小板计数PTaPTT血清肌酐静脉超声检查实验室诊断检查/影像学检查影像学检查结果浅静脉血栓形成DVT阳性阴性或不确定持续临床可疑DVT导管相关性非导管相关性是否静脉成像：重复静脉超声检查CT扫描磁共振静脉造

21、影（MRV）静脉造影拆除导管不接近深静脉系统接近深静脉系统对症治疗，包括热敷、抗炎治疗和抬高患肢如果症状进展，应重新评估推荐抗凝治疗至少4周见DVT治疗DVT阳性DVT阴性确认阴性评估其他原因其他影像学DVT/SVT诊断流程诊断临床可疑DVT或SVT：全面的病史PE诊断流程诊断实验室及物理诊断检查影像学检查临床可疑PE：DVT现病史或DVT新发病史原因不明的气促、胸痛、心动过速、情绪烦躁不安昏厥氧饱和度下降无症状患者的X线检查全面的病史和体检CBC和血小板计数PTaPTT血清肌酐胸部X片EKGCT血管造影（CTA）肺血管造影（很少使用，除非与血块取出术或溶栓治疗相结合）阴性阳性阴性非诊断性评估

22、其他原因见PE治疗临床判断评估其他原因VQ扫描（肺扫描）（如果患者肾功能不全或对造影剂有无法纠正的过敏反应）PE诊断流程诊断实验室及物理诊断检查影像学检查临床可疑PE：VTE预防：预防方法Caprini预防建议风险评分预防建议23机械性预防34机械性预防；普通肝素 或 低分子肝素 或Xa因子抑制剂58机械性预防；普通肝素 或 低分子肝素 或Xa因子抑制剂 (7-10天)8机械性预防；普通肝素 或 低分子肝素 或Xa因子抑制剂 (30天)临床实践药物预防还应遵循药物说明书和药物审批情况VTE预防：预防方法Caprini预防建议风险评分预防建议2VTE预防：非住院患者出院后患者和能走动的高危肿瘤患

23、者的VTE预防风险人群成人患者确诊肿瘤住院期间接受VTE预防性治疗的患者拟出院的肿瘤住院患者有危险因素的非卧床者外科肿瘤手术患者建议出院后VTE一级预防性抗凝，直至手术后4周（特别是高风险的腹部或盆腔肿瘤手术患者）见“住院患者预防性抗凝治疗”建议高危者进行VTE预防性治疗其他高危肿瘤患者应考虑VTE预防性治疗内科肿瘤患者VTE预防：非住院患者出院后患者和能走动的高危肿瘤患者的VT非住院患者抗凝预防推荐高危肿瘤非住院患者进行VTE的预防性治疗：腹部或骨盆手术后患者有VTE既往史的外科肿瘤患者包含下列危险因素麻醉时间2小时晚期癌症卧床休息4天患者年龄60岁非住院患者抗凝预防推荐高危肿瘤非住院患者进

24、行VTE的预防性治VTE预防以上措施均需排除禁忌症及出血后实施机械：IPCGCS药物：低分子肝素普通肝素磺达肝癸钠华法林NCCN2011住院出院后/能走动高危肿瘤 ASCO2007住院外科手术化疗药物致VTE高危高危患者VTE病史老年（60岁）卧床肿瘤转移中性粒细胞减少感染高危肿瘤脑胰腺，胃肠道卵巢肾脏，膀胱肺血液系统高危药物沙利度胺来那度胺地塞米松VTE预防以上措施均需排除禁忌症及出血后实施机械：NCCN住诊断标准PE临床可能性低中高排除肺梗塞 肺动脉造影正常+ D-二聚体阴性(高敏感检测法)+- 肺通气-灌注扫描正常+ 多排CT正常+明确诊断肺梗塞 肺动脉造影提示PE+ 肺通气-灌注扫描阳

25、性+ 下肢静脉超声式近端DVT+ 多排CT提示PE+注：+有确诊价值；-无确诊价值；需进一步检查；诊断价值有争议可考虑进一步检查。诊断标准PE临床可能性排除肺梗塞明确诊断肺梗塞注目前主要抗凝药物普通肝素需监测APTT，血小板计数长期应用肝素可能会导致骨质疏松低分子肝素无需常规监测生物利用度接近90严重出血并发症较少，较安全维生素 K 拮抗剂需常规监测INR值易受许多药物及富含维生素K食物的影响Xa因子抑制剂磺达肝癸钠高度选择性X因子间接抑制剂安全性优良目前主要抗凝药物普通肝素维生素 K 拮抗剂抗凝药物作用的靶点X因子Xa因子II因子IIa因子纤维蛋白原纤维蛋白IX因子VII因子Xa因子抑制剂低

26、分子肝素普通肝素维生素K拮抗剂维生素K拮抗剂抗凝药物作用的靶点X因子Xa因子II因子IIa因子纤维蛋白原CLOT：低分子量肝素长期治疗VTE优于口服抗凝药6个月期间，低分子量肝素治疗癌症患者VTE复发显著低于口服抗凝药，并且无出血危险结果达肝素n=336VKAn=336p 值主要出血19 (5.6%)12 (3.6%)0.27任何出血46 (13.6%)62 (18.5%)0.093Lee AYY et al. N Engl J Med. 2003;349:146-153CLOT：低分子量肝素长期治疗VTE优于口服抗凝药6个月期中国肿瘤相关VTE的预防和治疗专家共识一旦确诊静脉血栓栓塞症，应立即开始治疗（疗程5-7天）可选普通肝素（IV），或低分子肝素皮下注射或磺达肝癸钠如选华法林长期用药，应有至少5-7天过渡期，联用抗凝药物（如普通肝素，低分子肝素或磺达肝癸钠），直至INR2。中国肿瘤相关VTE的预防和治疗专家共识一旦确诊静脉血栓栓塞症中国肿瘤相关VTE的预防和治疗专家共识DVT肿瘤患者应接受3-6个月以上的低分子肝素或华法林治