糖尿病的药物治疗2014新

1、药理学教研室 胡国新第21章 糖尿病的药物治疗 糖尿病是一组由遗传和环境因素相互作用而引起的临床综合征。糖尿病的药物治疗 因胰岛素分泌绝对或相对不足或靶组织细胞对胰岛素敏感性降低，引起糖、蛋白、脂肪、水和电解质等一系列代谢紊乱。糖尿病症状+任意时间血浆葡萄糖水平 11.1mmol/l(200mg/dl) 空腹血浆葡萄糖(FPG)水平7.0mmol/l (126mg/dl) 口服葡萄糖耐量试验（OGTT）中，2hPG水平11.1mmol/l(200mg/dl)糖尿病诊断新标准一、病因及发病机理遗传：多基因遗传疾病病毒感染：病毒性胰岛炎自身免疫：抗胰岛细胞抗体继发性糖尿病：疾病、药物等其他：饮食习

2、惯、肥胖等I型糖尿病（胰岛素依赖型糖尿病, IDDM）多发于儿童和青少年;胰岛细胞破坏，胰岛素绝对缺乏；必需接受胰岛素治疗(酮症酸中毒 ).二、糖尿病分型自身免疫中介性（1A型）:针对胰岛细胞的抗体如ICA、IAA、GAD、IA-2常阳性,可伴其他自身免疫病如Graves病、桥本氏甲状腺炎等. 特发性（1B型）:酮症起病，针对胰岛细胞抗体阴性,控制后胰岛细胞功能不一定明显减退,控制后可不需胰岛素数月至数年.型糖尿病（NIDDM,非胰岛素依赖型糖尿病）:胰岛素相对缺乏或分泌减少,伴胰岛素抵抗；多见于40岁以后中、老年。90%中、老年起病常伴血脂紊乱及高血压多数起病缓慢，半数无任何症状，在筛查中发

3、现发病初大多数不需用胰岛素治疗其他特殊类型的糖尿病：-细胞功能基因缺陷；胰岛素受体缺陷；胰腺外分泌腺疾病；内分泌疾病；药物或者化学物质诱发的糖尿病；感染；非常见型免疫调节介导的糖尿病；伴有糖尿病其他遗传病妊娠期糖尿病:妊娠时初次发现伴糖尿病的遗传综合征 细胞遗传缺陷 胰岛素作用遗传缺陷 2型糖尿病 1型糖尿病 非常见免疫中介型 妊娠糖尿病 内分泌腺病 药物 胰外分泌病 感染 糖尿病分型及病因机制的关系遗传因素环境因素III-HIII-AIII-BIIIIII-GIVIII-DIII-EIII-CIII-F胰岛素分泌及/或作用不足综合治疗:饮食、运动、药物、糖尿病教育和血糖监测1型：饮食控制、运

4、动、胰岛素终身替代治疗2型：8-12周的正规饮食治疗和运动锻炼 药物治疗（口服降糖药、胰岛素,或联合）。治疗目的：血糖全部时间内维持在正常范围、控制代谢紊乱防止并发症以减少病痛、致残、延长寿命糖尿病的治疗原则、胰岛素(insulin)胰岛细胞分泌;猪牛胰重组DNA技术(大肠埃希菌)口服无效;皮下注射,静脉注射.t1/2为9-10分钟，维持6-8小时.中长效制剂:珠蛋白或精蛋白结合，再加入微量锌常用治疗糖尿病的药物（一）胰岛素 作用时间 分类 药物 给药途径 给药时间和次数 开始 高峰 维持短效 正规胰岛素 皮下 1/21 23 68 餐前1530 min,34次/d （RI） 静脉 立即 1/

5、2 2 急救时 结晶锌胰岛素 皮下 1/31/2 24 68 餐前1530 min,34次/d （CTI） 静脉 立即 1/2 2 急救时 中性胰岛素 皮下 1/4 24 68 （novo actrapid）中效 无定型胰岛素 皮下 1 46 1216 餐前1530 min,34次/d 锌悬液IZS(A) 低精蛋白锌 皮下 23 812 1824 早或晚餐前 胰岛素（NPH） 3060 min, 12次/d 胰岛素锌悬液 皮下 12 814 1824 早或晚餐前 3060 min, 12次/d长效 鱼精蛋白锌 皮下 36 1618 2436 早餐前3060 min 胰岛素（PZI） 结晶胰岛素

6、锌 皮下 46 1618 3036 早餐前3060 min, 悬液IZS(C) 作用机制 胰岛素与INsR-亚单位结合，激活-亚单位的自身磷酸化，激活-亚基上的酪氨酸蛋白激酶，导致活性蛋白的磷酸化，进而产生生物效应糖代谢 血糖来源减少-抑制糖原的分解和异生 增加葡萄糖利用-促进葡萄糖的酵解与氧化 增加糖原的合成和贮存脂肪代谢 促进脂肪合成，抑制脂肪分解， 减少游离型脂肪酸和酮体的生成蛋白质代谢 促进氨基酸转运进入细胞内， 加速蛋白质合成，抑制蛋白质分解促进钾离子内流 提高细胞内K+浓度 胰岛素通过与特异性胰岛素受 体结合对代谢过程有广泛的影响药理作用 I型糖尿病 II型糖尿病经饮食控制及口服降

7、糖药未得到控制者 糖尿病合并感染、妊娠、分娩、手术等应激情况 糖尿病酮症酸中毒或伴严重并发症 纠正细胞内缺钾:胰岛素+葡萄糖+氯化钾-静滴，以防治心肌梗死时或其他心脏病变时的心律失常用于以胰岛素缺乏为主的各型糖尿病临床用途1.低血糖：轻者-饥饿感、心慌等，可饮糖水纠正；重者-精神错乱、惊厥或昏迷、休克需立即静注50葡萄糖40-60ml。2.过敏反应：荨麻疹、血管神经性水肿，偶见过敏性休克，重者更换制剂或试服口服降血糖药。不良反应3.胰岛素抵抗或胰岛素耐受性：发生率为0.1%-3.6%。与体内产生抗胰岛素受体抗体有关，改用不同动物属的制剂或加用口服降血糖药。4.注射部位皮下脂肪营养不良5. 治疗

8、矛盾：对部份长期失控的糖尿病人，如在短期内达到强化控制，则多种长程合并症将在半年内显著恶化。不良反应（二）口服降糖药磺酰脲类sulfonylurea胰岛素增敏剂euglycemic agent双胍类biguanides葡萄糖苷酶抑制剂glucosidase inhibitor餐时血糖调节剂1、磺酰脲类甲苯磺丁脲（tolbutamide,甲糖宁,D860,) 氯磺丙脲（chlorpropamide）格列本脲（glibenclamide,优降糖）格列吡嗪（glipizide）格列美脲（glimepride）格列喹酮（gliquidone,糖适平）格列齐特（gliclazipe,达美康） 第一代第二

9、代第三代 降血糖作用是通过： 与胰岛细胞表面磺酰脲受体结合，阻滞ATP敏感 的K+外流细胞膜去极化增强电压依赖性Ca+通道胞 外Ca+内流胰岛细胞分泌和释放胰岛素 抑制胰高血糖素的分泌 增加组织对胰岛素的敏感性 对正常人和糖尿病患者均有降血糖作用， 对胰岛功能完全丧失或胰腺切除者无效药理作用、大部份型糖尿病；体重正常或偏低者；尚保持一定的胰岛细胞功能。 、I型糖尿病配合胰岛素用于对胰岛素耐受的病例。、氯磺丙脲与格列本脲能促进抗利尿激素的分泌，治疗尿崩症。 用途 不良反应低血糖反应，发作较胰岛素缓慢，但持续时间可长达15天，可致死亡；常见有皮肤过敏,胃肠不适,神经痛,也可致肝损害,尤以氯磺丙脲多

10、见。继发性失效，多在用药1月至数年后出现。换用其它磺脲类药物仍可能有效。氯磺丙脲:作用强，维持时间长，低血糖反应较多见。血中半衰期为3036小时，作用持续时间为2265小时。肝损害多见糖适平：由肝、胆清除适用于合并肾脏功能障碍的患者。致畸，影响注意力集中格列齐特：抗凝强，低血糖反应罕见且较轻格列吡嗪：抑制血小板凝集，低血糖反应较短暂部分药物的特点罗格列酮（rosiglitazone，文迪雅）环格列酮（ciglitazone）吡格列酮（pioglitazone）恩格列酮（englitazone）2、胰岛素增敏药格列酮类 胰岛素抵抗和2型糖尿病； 低血糖发生率低； 嗜睡、肌肉和骨骼痛、头痛、消化道

11、症状等。注意肝毒性激活过氧化物酶增殖体受体调节基因转录脂肪细胞分化，总数增加阻止或逆转高血糖对酪氨酸蛋白激酶的毒性减低脂肪细胞瘦素和肿瘤坏死因子的表达改善胰岛细胞增加外周组织葡萄糖转运体的转录和合成 改善胰岛素抵抗 改善脂代谢紊乱 改善胰岛细胞功能 防治2型心血管并发症 苯乙福明（Phenformin,苯乙双胍） 甲福明（Metformin,二甲双胍） 降糖作用不依赖于胰岛功能的完整性，胰岛 功能完全丧失的糖尿病人，仍有降血糖作用。 3、双胍类 适用于轻症糖尿病，尤其是肥胖病人单用饮 食控制无效者，常与磺酰脲类或胰岛素合用机制 减少食物吸收(轻泻),促糖酵解抑糖异生, 促进组织摄取与利用、消耗

12、葡萄糖。大剂量可引起吸收不良，易导致维生素B6及叶酸缺乏；严重时可发生乳酸血症、酮血症（促进糖的无氧酵解），肝、肾功能不良者更易发生。不良反应 四.-葡萄糖苷酶抑制剂 阿卡波糖（acarbose） 机制： 抑制-糖苷酶后，能减少碳水化合物水解变成糖的过程，降糖作用缓和。 治疗型糖尿病不良反应： 胃肠道反应 服药期间增加饮食中碳水化合物比例，限制单糖摄入量瑞格列奈 (repaglinide) 非磺酰脲类口服降血糖药,作用机制与磺酰脲类相似,促进储存的胰岛素分泌。 口服起效迅速（15min）, 半衰期短（约lh）,作用短暂,餐前给药可较好地控制餐后高血糖的出现。 主要适用于2型糖尿病患者,老年糖尿

13、病患者, 糖尿病肾病者。5.餐时血糖调节药四、糖尿病的药物治疗方案1.型糖尿病治疗方案饮食、体育运动胰岛素替代治疗：常规治疗、强化治疗。（1）胰岛素制剂的选择：糖尿病酮症酸中毒、非酮症性高渗性昏迷、糖尿病兼各种应激情况（2）胰岛素剂量及调节：剂量必须个体化。速效胰岛素(RI或CZI),按照每日尿糖排出总量,每2g糖增加 RI1U,调整目标为空腹血糖140mg%,餐前尿糖 (-)。主要应用于新诊断无严重并发症的青少年I型糖尿病、妊娠期糖尿病以及接受胰岛素泵治疗者。早餐前注射中效与速效胰岛素,晚餐前注射速效胰岛 ,夜宵前注射中效胰岛素;早、午、晚餐前注射速效胰岛素 , 夜宵前注射中效胰岛素;早、午、晚餐前注射速效胰岛素,早餐前同时注射长效胰岛素,或将长效胰岛素分两次于早、晚餐前注射,全日量不变。胰岛素剂量的分配应是早餐前最大,午餐前最小