晚期食管癌靶向治疗研究进展

1、晚期食管癌靶向治疗研究进展赵俊杰.1.14第1页内容03/04/分子靶向治疗晚期食管癌药品治疗01/02/诊疗流程及治疗标准背景第2页一、背景常见我国是人口大国，是食管癌高发国家，国内发病率第5位。全球发病率第9位。恶性国内死亡率第4位，是威胁我国居民健康主要恶性肿瘤。全球死亡率第6位。隐匿大多数食管癌患者在确诊时已为局部晚期或存在远处转移。早期食管癌症状不显著。直接侵袭。淋巴转移(主要)：食管旁淋巴结气管旁淋巴结锁骨上、颈部淋巴结血行转移：发生晚，常见部位是肝脏、肺脏、骨骼、肾上腺等。第3页一、背景4中 国欧 美食管癌鳞癌腺癌鳞癌：吸烟和重度饮酒.腺癌：胃食管反流和巴雷特食管.太行山脉高发区

2、：亚硝胺、一些真菌及其毒素.危险原因第4页二、诊疗流程及治疗标准早期：手术根治中晚期：手术为主综合诊疗晚期不可手术：化疗为主综合治疗第5页三、晚期食管癌药品治疗晚期不可手术治疗，药品治疗占有主要地位。化疗仍是药品治疗支柱。惯用方案：5-氟尿嘧啶（5-FU）+顺铂（DDP）。紫杉醇（PTX）、伊立替康（CPT-11）、多西他赛（DOX）、卡培他滨（xeloda）等为基础化疗方案同期联合放疗也得到一定认可。缺乏有效治疗策略。分子靶向治疗，免疫治疗，新型组合治疗。第6页四、分子靶向治疗定义：针对肿瘤细胞恶性表型分子，作用于促进肿瘤生长、存活特异性细胞受体、信号传导等通道，新生血管形成和细胞周期调整，

3、实现抑制肿瘤细胞生长或促进凋亡抗肿瘤作用。特点：特异性强，毒副作用小。 与放化疗协同作用。 可能对化疗及放射治疗失败病人有效。 含有细胞调整和稳定性作用。 不一样靶点新药适用可产生抗癌协同作用。第7页（一）食管癌细胞分子机制研究分子亚型强调了食管癌患者间异质性，最少37%食管胃癌有酪氨酸激酶受体（rexinceptor tyrosine kinases，RTK）遗传改变，包含HER2、VEGF、EGFR、MET、FGFR2、PI3K-AKT-mTOR等。提供了更详细分子靶向治疗可能性。第8页1. HER2分子机制HER2是表皮细胞生长因子（EGFR）家族组员，含有酪氨酸激酶活性。HER2阳性定

4、义：蛋白水平（过表示）：细胞表面HER2表示大量增多。基因水平（扩增）：HER2编码基因于核内拷贝增加。作用：促癌细胞增值、黏附、分化、迁移等。HER2过表示：约占食管胃癌1520%。第9页1. HER2靶向治疗曲妥珠单抗（Trastuzumab），最早用于治疗HER2过表示进展期乳腺癌患者。食管胃癌期临床试验：ToGA试验1拉帕替尼（Lapatinib），双靶点：HER2+HER1。食管胃癌期临床试验：TRIO-013/LOGiC试验 TyTAN试验2HER2单抗HER2 TKI第10页1.1 曲妥珠单抗ToGA试验一线化疗方案：顺铂+5-氟尿嘧啶 vs 基础上+曲妥珠单抗。结论：在化疗基础

5、上联合曲妥珠单抗能显著提升HER2阳性晚期食管胃癌中位生存期，耐受性好。被FDA和EDA同意为HER2阳性胃食管癌一线治疗药品。 第11页1.2 拉帕替尼TRIO-013/LOGiC试验一线化疗方案：卡培他滨奥沙利铂 vs 基础上+拉帕提尼。疗效：拉帕提尼曲妥珠单抗，可能原因：拉帕提尼缺乏抗体依赖细胞毒性反应（ADCC）。亚组分析发觉：拉帕替尼组亚洲（人种）患者和 年轻（年纪）患者OS显著延长。 启示：深入研究特定人种、年纪潜在适应病例；联合ADCC药品是否可增强疗效。第12页1.2 拉帕替尼亚洲TyTAN试验二线化疗方案：紫杉醇 vs 基础上+拉帕提尼。结果：只有 IHC 3+ HER2过表

6、示患者有靶向治疗意义。启示：接收靶向治疗患者要加强筛选。第13页1.3 HER2单抗-药品共轭物曲妥珠单抗-美坦辛(T-DM1)是一个以HER-2为靶点抗体-药品共轭物（ADC）。DM1是一个抗微管药品,其效能可比紫杉醇高达400倍。食管胃癌期临床试验：GATSBY试验。第14页1.3 曲妥珠单抗-美坦辛GATSBY试验二线化疗方案：紫杉醇/多西他赛 vs T-DM1。阴性可能原因：食管胃癌异质性；经一线治疗后，HER2转阴。启示：应该选择在二线治疗时仍HER2阳性患者。第15页2. VEGF/ VEGFR2分子机制VEGF： VEGFA、 VEGFB 、VEGFC、 VEGFD、PIGF（胎

7、盘生长因子）、 orf viral VEGF同系物。VEGFR：VEGFR1、VEGFR2、VEGFR3。其中VEGFR2是血管新生和有丝分裂过程主要VEGF信号转导受体。作用：血管新生。食管胃癌：VEGF过表示约58%，VEGF-A 扩增约7%。第16页2. VEGF/ VEGFR2靶向治疗雷莫芦单抗（Ramucirumab）期：REGARD试验 RAINBOW试验1贝伐单抗（Bevacizumab）期：AVAGAST试验 AVATAR试验2阿帕替尼（Apatinib）期：Li et al3阿普西柏（Aflibercept）期：Enzinger et al4VEGFR2单抗VEGF-A单抗V

8、EGFR2 TKIVEGFR1/2融合蛋白第17页AfliberceptBevacizumab第18页2.1 雷莫芦单抗REGARD试验二线治疗：雷莫芦单抗 vs 抚慰剂。RAINBOW试验二线化疗方案：紫杉醇 vs 基础上+雷莫芦单抗。雷莫芦单抗两个二线研究均取得成功，因而得到FDA同意上市。III期onging（RAINFALL）：食管胃腺癌一线治疗方案：卡培他滨+顺铂 vs 基础上+雷莫芦单抗。第19页2.2 贝伐单抗AVAGAST试验一线化疗方案：顺铂+5氟尿嘧啶 vs 基础上+贝伐单抗亚组分析： 较高VEGFA表示水平与OS改进趋势相关。启示：在未来贝伐单抗及类似药品研究中可纳入该类

9、患者。中国AVATAR试验一线化疗方案：顺铂+卡培他滨 vs 基础上+贝伐单抗，预后未深入改进。中国第20页2.3 阿帕替尼Li et al 试验三线治疗：阿帕替尼 vs 抚慰剂。结果：阿帕替尼可成为二线治疗失败晚期食管胃癌患者一个新选择。局限：3-4级毒性是手足综合征，蛋白尿和高血压等安全性问题；无西方人种证据。启示：针对欧洲人群期onging（LSK-ANGEL study, NCT03042611）中国第21页2.4 阿普西柏期 Enzinger et al 试验 结果：阿柏西普未能在FOLFOX基础上深入提升疗效。第22页3. EGFR分子机制EGFR是可激发细胞内信号级联反应，基因激

10、活，并促进细胞周期。食管胃癌：约35%EGFR过表示，5%EGFR扩增。第23页3. EGFR靶向治疗西妥昔单抗（Cetuximab），可经过ADCC杀伤癌细胞。期：EXPAND试验帕尼单抗（Panitumumab）期：REAL-3试验1吉非替尼（Gefitinib）期：COG试验2EGFR单抗EGFR TKI第24页结果：EGFR靶向治疗食管胃癌期试验均为阴性，其中一线治疗方案联合帕尼单抗预后更差。潜在原因：三项临床试验所招募患者均未经过生物标志物筛选。在COG试验中，后续对EGFR扩增患者（约5%）数据分析，吉非替尼组预后有所获益。在EXPAND试验中，后续对EGFR过表示（可能提醒基因扩

11、增）患者数据分析，西妥昔单抗生存获益。启示：筛选EGFR过表示患者为期试验招募对象。（onging期二线化疗：伊立替康 vs 基础上+尼妥珠单抗 ）3. EGFR靶向治疗第25页4. MET分子机制MET促细胞增殖，血管生成和迁移。食管胃癌中：MET过表示 23.770%，MET扩增410%。识别HGF酪氨酸激酶催化结构域第26页4. MET靶向治疗Rilotumumab（AMG102）期：RILOMET-1试验1Onartuzumab期：MetGastric试验2 c-MET单抗HGF单抗第27页结果：MET靶向治疗食管胃癌期试验均为阴性。一线治疗联合rilotumumab组预后更差，提前终

12、止试验。一线治疗联合onartuzumab组约38%（IHC 2/3+）病例，靠近获益（HR 0.64，p=0.06）。潜在原因：两项临床试验所招募患者对MET筛选标准过于涣散，如METGastric纳入标准（IHC1+, 50% cells），RILOMET-1试验纳入标准（IHC1+，25% of cells）。启示：严格筛选出MET扩增小部分患者。4. MET靶向治疗第28页5. 其它新型恶性表型分子机制FGFR2是RTK家族组员，调整细胞血管生成和增值，其过表示与肿瘤患者不良预后相关。约410%食管胃癌FGFR2扩增。 PI3K-AKT-mTOR是跨膜受体蛋白（HER2, EGFR,

13、VEGFr, FGFR）下游信号通路，可经过激活核糖体激酶，来调整肿瘤细胞增殖、存活和侵袭转移。PIK3CA是该信号通路中一个关键原癌基因，PIK3CA单独突变占食管胃癌约15%。第29页TOR第30页5. 其它新型分子靶向治疗AZD4547期：SHINE试验多韦替尼（Dovitinib）期onging：NCT01921673FPA144（单抗）期onging：FIGHT试验1依维莫司 （Everolimus）期：GRANITE-1试验期onging：NCT012484032BEZ235，BKM1203AZD5363期onging：NCT02451956 NCT024496554FGFR2 T

14、KI/单抗mTOR抑制剂PI3K抑制剂AKT抑制剂第31页期 SHINE试验二线治疗方案：紫杉醇 vs 基础上+AZD4547（FGFR2 TKI）；呈恶化趋势。GRANITE-1试验 二三线治疗：依维莫司（ mTOR抑制剂）VS 抚慰剂（患者无筛选）。期试验紫杉醇联合依维莫司onging（NCT01248403）5. 其它新型分子靶向治疗第32页6. 潜在靶点转录因子SOX2在食管鳞状上皮细胞在发育过程中增殖和存活起关键作用，SOX2过表示可驱动小鼠食管鳞状细胞癌发生完整过程。在人类食管鳞癌中，约15呈SOX2扩增，约70呈SOX2过表示。Np63食管上皮基底细胞核内与SOX2相关核蛋白，含有抗细胞调亡作用。在食管鳞癌细胞中，经过缄默Np63可下调 Akt/mTOR信号通路，进而抑制细胞增殖及集落形成。设计小干扰RNA（siRNA)靶向抑制SOX2或Np63，仍存在技术困难。深入研究何种机制引发了SOX2或Np63过表示，经过表