房颤合并肾功能不全患者的抗凝策略

1、房颤合并肾功效不全抗凝治疗L.CN.MA.03.5457第1页病例女性，86岁，56kg，血肌酐 80umol/L连续性房颤患者，合并心源性脑栓塞(后遗症期)，高血压病2级(极高危组)，糖耐量异常CHA2DS2-VASc评分6分，务必抗凝！HASBLED 评分 4分既往患者长久服用华法林，INR控制不佳，现在医生拟给患者处方NOAC怎样选取？首先要考虑什么问题？第2页病例患者肾功效该患者血肌酐在正常范围内，而她肌酐去除率经计算仅有39ml/min，属于中度肾功效不全在NOAC中，哪个是最正确选择？女性，86岁，56kg，血肌酐 80umol/L连续性房颤患者，合并心源性脑栓塞(后遗症期)，高血

2、压病2级(极高危组)，糖耐量异常CHA2DS2-VASc评分6分，务必抗凝！HASBLED 评分 4分既往患者长久服用华法林，INR控制不佳，现在医生拟给患者处方NOAC怎样选取？首先要考虑什么问题？第3页有一个不能忽略临床问题-肾功效增龄性减退据报道，成人GFR每年下降0.4 至 2.6 ml/min; 机体步入老年以后，肾单位数目降低，GFR深入下降，70岁以后GFR以每年1.05 ml/min速率下降产生机制与慢性炎症，氧化，RAAS系统对细胞损伤以及使修复能力减弱，心血管疾病等相关表现为肾小球滤过率，钠重吸收，钾分泌，Vit D3生成，酸性物质排泄，对激素反应以及调整作用等下降Fehr

3、man-Ekholm I, et al. Scand J Urol Nephrol. ;38(1):73-7.Gekle, M., Kidney and aging A narrative review, Exp. Gerontol. (),http:/10.1016/j.exger.03.013第4页目录肾功效对房颤患者影响在房颤合并CKD患者循证证据NOAC在房颤合并CKD患者临床应用第5页美国房颤指南超出30%房颤患者伴发CKDJ Am Coll Cardiol.Dec 2;64(21):e1-76.表3. 房颤医疗保险受益人10大常见并发慢性病65岁65岁%高血压83.0高血压81.1

4、缺血性心脏病63.8缺血性心脏病64.5高血脂症62.1高血脂症60.6心力衰竭51.4心力衰竭59.3贫血症42.3糖尿病53.1关节炎39.8贫血症45.6糖尿病36.5CKD40.3CKD32.3关节炎33.0慢性阻塞性肺病23.2抑郁症33.0白内障22.5慢性阻塞性肺病31.4第6页肾功效不全增加房颤患者卒中,出血和死亡风险大型丹麦队列研究(N=132,372)房颤伴慢性肾病(CKD)患者HR,1.49 95%CI (1.38-1.59)P0.001HR,1.33 95%CI (1.16-1.53)P0.001HR, 2.37 95%CI (2.30-2.44)P0.001Olese

5、n JB et al. N Engl J Med. ;367(7):625635.第7页 中国房颤患者卒中防治指导规范“对房颤合并轻-中度CKD患者，能够选择NOACs进行抗凝” ESC 房颤 指南 当房颤患者起始抗凝治疗,优先推荐NOAC J Am Coll Cardiol.Dec 2;64(21):e1-76. 中国心房颤动患者卒中防治指导规范. ESC AF guideline,European Heart Journal doi:10.1093/eurheartj/ehw210众多权威指南推荐房颤合并CKD患者进行抗凝治疗 美国房颤管理治疗指南 “NVAF合并中重度CKD患者，能够考虑

6、减低剂量NOACs” 第8页目录肾功效对房颤患者影响在房颤合并CKD患者循证证据NOAC在房颤合并CKD患者临床应用第9页各研究或亚组研究终点事件比重HRIV，随机，95% CIHRIV，随机，95% CIGo IS,SE24.9%0.28(0.16，0.50)Hart IS, SE26.2%0.24(0.15，0.38)Cha IS,SE,TIA20.5%0.39(0.15，0.99)Olesen IS,SE,TIA28.4%0.84(0.70，1.01)总共(95% CI)100%0.39(0.18,0.86)异质性：Tauz=0.56；Chiz=34.75，df=3(P50 ml/min

7、)； 95%置信区间15 mg od 利伐沙班 (CrCl 50 ml/min)；95%置信区间中度肾功效不全患者：选择利伐沙班15mg od血药浓度 (g/L)中度肾功效不全AF患者(CrCl3049 mL/min) 15 mg od和20 mg od (正常或轻度肾功效不全AF患者)暴露量相同Mueck W et al. Clin Pharmacokinet. ;50(10):675686.第16页累积事件发生率 (%)华法林利伐沙班利伐沙班 15 mg华法林 (INR 2-3)每100个病人年卒中或栓塞事件发生率2.322.77 HR 0.84 (95%CI 0.57, 1.23)天事件

8、发生率为每年事件发生百分比基于符合方案治疗人群中度肾功效不全患者(CrCL=3049 mL/min)Keith A.A. Fox, et aL. European Heart JournaL, 中度肾功效不全患者：利伐沙班有效预防卒中或全身性栓塞第17页Fox KA,Piccini JP,Wojdyla D,et al. Eur Heart J, ,32(19):2387-94.ROCKET AF纳入中度肾功效不全(CrCl30-49 ml/min)患者中使用利伐沙班为15mg，患者数为1474例，华法林组患者1476例，中度肾功效不全亚组患者年纪更大(平均79岁)且存在更高出血事件发生率(与

9、研究药品无关)肾功效不全：利伐沙班显著降低致死性出血N=2,950出血事件发生率(%/年)HR 0.55(95% CI 0.30-1.00)HR 0.81(95% CI 0.41-1.60)HR 0.39(95% CI 0.15-0.99)RRR61%第18页肾功效不全房颤患者：利伐沙班血栓事件风险显著低于华法林一项回顾性队列研究，纳入39,872例(其中3,572例伴肾功效不全)接收利伐沙班治疗和48,637例(其中8,230例伴肾功效不全)接收华法林治疗非瓣膜性房颤患者(NVAF)主要疗效终点为缺血性卒中，安全性终点为住院时发生大出血，意在比较在真实世界实践中，利伐沙班和华法林用于不一样肾

10、功效NVAF患者有效性和安全性Weir MR,et al.Clin Nephrol. Dec 12. doi: 10.5414/CN109281.大出血无肾功效不全缺血性卒中血栓复合终点大出血肾功效不全缺血性卒中血栓复合终点发生率低于华法林发生率高于华法林*血栓复合终点包含静脉血栓栓塞症或心肌梗死或缺血性卒中第19页Circulation5月公布了ROCKET AF研究肾功效进行性下降亚组结果利伐沙班 vs 华法林用于肾功效进行性下降患者应用研究目标：意在探讨肾功效进行性下降房颤患者，服用利伐沙班与华法林治疗，发生主要疗效事件(卒中或全身性栓塞)和安全性事件(大出血和临床相关性非大出血)风险定

11、义：Worsening Renal Function（WRF）定义为：在研究期间，与入组时相比，CrCl下降20%Stable Renal Function( SRF) 定义为：任何时间均无WRFWRF：肾功效进行性下降患者；SRF：肾功效稳定患者第20页在SRF和WRF患者中，主要疗效和安全性终点事件相当部分次要疗效终点SRF组发生率显著低于WRF组结果SRF，事件率/100患者-年 (95% CI)(总事件数，n)WRF，事件率/100患者-年 (95% CI)(总事件数，n)HR(95%CI) WRF vs SRFP值疗效结果卒中或全身性栓塞1.82 (1.602.04) (262)2.

12、37 (1.683.07) (45)1.25 (0.891.75)0.19血管死亡1.41 (1.211.60) (203)2.21 (1.542.88) (42)1.47 (1.052.06)0.026MI0.93 (0.771.09) (134)1.22 (0.721.72) (23)1.19 (0.751.90)0.47卒中/栓塞/血管死亡/MI3.87 (3.554.19) (557)5.66 (4.596.74) (107)1.40 (1.131.73)0.0023全因死亡1.93 (1.702.15) (279)3.10 (2.313.89) (59)1.49 (1.121.98)

13、0.0067缺血性卒中1.24 (1.061.42) (179)1.63 (1.062.21) (31)1.25 (0.831.87)0.29安全性结果大出血或NMCR11.44 (10.8712.01) (1529)11.97 (10.3413.61) (206)1.05 (0.901.21)0.55大出血3.16 (2.873.45) (451)3.69 (2.824.56) (69)1.08 (0.831.40)0.59致死性出血0.28 (0.190.36) (40)0.26 (0.030.49) (5)0.98 (0.372.56)0.96主要器官出血0.98 (0.821.14)

14、(141)0.74 (0.351.12) (14)0.68 (0.381.21)0.19ICH0.63 (0.500.76) (91)0.68 (0.311.05) (13)1.00 (0.541.83)0.99Fordyce CB.et.al.Circulation. Jul 5;134(1):37-47.第21页WRF患者中，利伐沙班组卒中或SE事件率低于华法林组依据肾功效分组结果HR95% CIInteractionp-valueHR (95% CI)大出血/临床相关非大出血0.61WRF1.060.801.39SRF0.980.891.08大出血0.13WRF1.450.092.35S

15、RF0.980.821.18卒中/SE0.05WRF0.50.270.93SRF0.970.761.24Fordyce et al, Circulation ;134:3747FavoursrivaroxabanFavours warfarinRCTWRF患者卒中或SE事件率：利伐沙班组 vs 华法林组 1.54 vs 3.25 /100患者-年第22页结论Fordyce CB.et.al.Circulation. Jul 5;134(1):37-47.抗凝治疗对于肾功效进行性下降房颤患者是安全，治疗过程中，患者发生出血风险，与肾功效稳定房颤患者相当在接收抗凝治疗肾功效进行性下降房颤患者中，与

16、华法林相比, 利伐沙班降低主要疗效终点(卒中或SE)事件发生率，且不增加安全性终点(复合出血)事件发生率，表明利伐沙班对于伴有肾功效进行性下降房颤患者是安全、有效抗凝治疗药品第23页利伐沙班安全性在整个研究中均一致，不受肾功效影响（ROCKET AF研究亚组）大出血 （倍数）CrCl (mL/min)CHADS2-Score 3.7Lindner et al. European Heart Journal ( ) 36 ( Abstract Supplement ), 1083注：以肌酐去除率80ml/min大出血发生率3.1%/年为基数1，按不一样肾功效情况换算出大出血发生

17、率倍数第24页伴随肾功效降低达比加群大出血发生率增加（RELY研究亚组）CHADS2-Score 2.1大出血（倍数）CrCl (mL/min)Hijazi Z et al. Circulation ;129(9):961-970.注：以肌酐去除率80ml/min大出血发生率1.48%/年为基数1，按不一样肾功效情况及不一样达比加群用量换算出大出血发生率倍数第25页美国肾脏杂志发表文件VKA转换为达比加群后出血风险与肾功效关系Am J Nephrol ;44:1118人群：大于65岁连续使用华法林最少6个月，然后转化为达比加群150mg bid 或者继续使用华法林抗凝患者，经过倾向性匹配评分，

18、达比加群组1例患者匹配华法林组2例患者结果华法林转为达比加群组864人，继续华法林抗凝1710人，两组匹配后基线特征基本相当，平均年纪73岁，最近一次eGFR均值为70ml/min在Crcl为50-80ml/min从VKA转换为达比患者中（大于65岁），其GI发生率是继续使用VKA3倍左右（4.1 vs 1.3/100患者年，HR 2.94，P=0.015）结论：即使在达比加群被认为能安全使用肾功效（肌酐去除率）范围，从华法林转化为达比加群仍需十分慎重第26页达比加群转换为VKA后出血风险与肾功效关系Am J Nephrol ;44:1118第27页目录肾功效对房颤患者影响在房颤合并CKD患者

19、循证证据NOAC在房颤合并CKD患者临床应用第28页不推荐卒中风险评定 CrCl50 mL/min15 mL/minCrCl 1529 mL/min 慎用利伐沙班，此推荐基于药代药效学研究ROCKET AF临床研究中CrCl 30mL/min 是排除条件15 mg od20 mg od1549 mL/min*利伐沙班剂量调整标准：依据肌酐去除率利伐沙班说明书第29页柳叶刀文章指出：合并肾脏疾病患者，推荐使用Xa因子拮抗剂特征考虑提议服用 NOAC高卒中风险，低出血风险降低缺血性卒中效果最好药品/剂量达比加群 150 mg既往卒中史(二级预防)使用经最正确验证药品或最大程度降低再次卒中药品利伐沙

20、班阿哌沙班合并肾脏损害依赖肾脏去除少药品利伐沙班阿哌沙班CAD，既往MI病史，或高危ACS/MI 风险对 ACS 效果很好药品利伐沙班合并冠状动脉疾病唯一降低ACS死亡率NOAC利伐沙班GI 不适/失调无汇报 GI 并发症药品/剂量利伐沙班阿哌沙班既往有GI 出血，或当前存在高危GI出血风险GI 汇报出血发生率最低药剂阿哌沙班拟行电复律唯一与华法林对比有前瞻性研究NOAC利伐沙班患者意愿每日一次利伐沙班依度沙班ACS：急性冠脉综合征；CAD：冠状动脉疾病； GI：肠胃；MI：心肌梗塞 Savelieva I & Camm AJ. Clin Cardiol ;37:3247.； Verheugt FW, et al. Lancet. Jul 18;386(9990):303-10.第30页ESC 指南推荐对房颤患者进行定时肾功效检验当房颤患者起始抗凝治疗,优先推荐NOAC1推荐应