CKD患者合并T2DM的血糖管理

1、CKD患者合并T2DM的血糖管理内容CKD合并2型糖尿病的危害CKD患者血糖控制目标CKD合并2型糖尿病患者应如何进行血糖管理我国慢性肾脏病患者逼近1.2亿患病率达10.8%Zhang L, et al. Lancet 2012; 379: 815822CKD患病率肾小球滤过率（eGFR）（ml/min/1.73 m2）全国性慢性肾脏病（CKD）横断面调查，共从全国13省市抽取了50550例成年受试者，其中47204例受试者参与调查。根据估算肾小球滤过率（eGFR）60 ml/min/1.73 m2或存在白蛋白尿诊断CKD。糖尿病肾病及糖尿病合并慢性肾脏病极为常见研究对象：上海市区年龄30岁的

2、2型糖尿病患者，n=1009上海市区30岁以上2型糖尿病患者CKD患病率达63.9%21.汪珊珊，等代谢综合征对2型糖尿病患者糖尿病肾病的影响分析.中国慢性病预防与控制，2011，5：509-5112.Lu B, et al. J Diabetes & its Complications. 2008. 96-103 我国2型糖尿病患者的糖尿病肾病患病率在住院患者中为40%左右1一项回顾性研究，对2009-2010年中日友好医院共956例成人CKD患者的发病原因进行分析，结果表明糖尿病是CKD患病主要原因之一Cao Y,et al.Int Urol Nephrol. 2012 Aug;44(4)

3、:1269-1276. 2009-2010年中国CKD患病的病因学分析结果在我国糖尿病已成为CKD患病的主要原因之一糖尿病是CKD发生及进展的最主要的危险因素Levev AS et al: Ann Intern Med 2003,139:137-141危险因素促进肾损伤的易感性 老年，CKD家族史，肾脏质量下降， 低出生体重，美国少数民族，低收入肾损伤启动因素 糖尿病，高血压，自身免疫病，系统感染， 泌尿系感染，尿路结石，药物毒性促进肾损伤进展，肾功能下降加速大量蛋白尿，高血压，糖尿病血糖控制不佳，吸烟CKD发生及进展的危险因素United States Renal Data System.

4、Annual data report. 201427%19.1%44.1%29.1%7.7%糖尿病高血压肾小球肾炎多囊肾患者数（千）糖尿病逐渐成为终末期肾病患病的主要原因糖尿病是CKD患者出现终末期肾病的首要原因数据来源于2014年度美国肾脏数据系统数据报告:分析了在美国肾脏疾病的流行病学现状心血管事件(%) 4035302520151050无CKDCKD15.522.027.139.5无糖尿病 糖尿病 Whaley-Connell A, et al. Cardiorenal Med. 2011;1(1):45-52 糖尿病合并慢性肾脏病显著增加心血管事件风险一项观察性研究，针对KEEP中20

5、00年8月至2007年12月之间的数据，利用大型筛查程序进行分析，共纳入77077参与者，包括20,200例CKD 患者 及23,082例糖尿病患者，观察CVD发生风险一项回顾性分析，2000-2005年间入组57,946例20-89岁T2DM患者，分析不同eGFR水平及其他心血管风险因素下的死亡风险不同eGFR水平的患者死亡率不同糖尿病病程的患者死亡风险比Cea Soriano, et al. Cardiovascular Diabetology 2015;14:38病程越长、肾功能越差的糖尿病患者，死亡风险越高未死亡n=41368人数（%）死亡n=16578人数（%）总体HR(95%CI)

6、糖尿病病程（年）520135（48.7%）5914（35.7）1（-）5-912134（26.3）4989（30.1）1.16（1.12-1.21）10-145497（13.3）3006（18.1）1.32（1.26-1.38）153602（8.7）2669（16.1）1.50（1.43-1.57）生存概率随访（年）内容CKD合并2型糖尿病的危害CKD患者血糖控制目标CKD合并2型糖尿病患者应如何进行血糖管理评估血糖指标自我血糖监测（SMBG）用于了解血糖的控制水平和波动情况是调整血糖达标的重要措施也是减少低血糖风险的重要手段HbA1c评估血糖长期控制的金标准指导临床调整治疗方案的重要依据治疗

7、之初每3个月检测一次，治疗达标后每6个月监测一次其他：果糖胺：可反映糖尿病患者检测前13周内的平均血糖水平糖化血清白蛋白：反映23周前的血糖控制水平，作为糖尿病近期内控制的一个灵敏指标中国医师协会内分泌代谢科医师分会.中国糖尿病杂志.2013;21(10):865-870.自我血糖监测SMBG监测频率每周监测2-4次空腹或餐后血糖，或在就诊前一周内连续监测3d每天监测点血糖（早餐前后、午餐前后、晚餐前后和睡前）餐前血糖监测：适用于注射基础、餐时或预混胰岛素的患者餐后血糖监测：适用于注射餐时胰岛素的患者和采用饮食控制和运动控制血糖者睡前血糖监测：适用于注射胰岛素的患者，特别是晚餐前注射胰岛素的患

8、者夜间血糖监测：用于了解有无夜间低血糖，特别在出现了不可解释的空腹高血糖时应监测夜间血糖中国医师协会内分泌代谢科医师分会.中国糖尿病杂志.2013;21(10):865-870.HbA1c可反应8-12周的血糖水平CKD患者中，HbA1c水平往往被低估：RBC寿命缩短贫血EPO治疗因此，CKD患者需要规律的点血糖监测以作参考Garg & Williams,Med Clin N Am 97 (2013) 135156；血糖几分钟血糖1-2周糖化白蛋白2-3周果糖胺8-12周HbA1c贫血EPO高血糖中国人群T2DM血糖控制目标指标目标值血糖（mmol/L）a空 腹4.4 7.0非空腹10.0糖化

9、血红蛋白（%）7.0尿白蛋白/肌酐比值 mg/mmol(mg/g)男 性2.5（22.0）女 性3.5（31.0）尿白蛋白排泄率 g/min(mg/d)20.0（30.0）CKD合并T2DM患者是否仍需积极控糖以使血糖达标？中国医师协会内分泌代谢科医师分会.中国糖尿病杂志.2013;21(10):865-870.2013年中国2型糖尿病防治指南推荐T2DM患者综合控制的目标：良好的血糖控制可延缓肾病进展相对风险下降比例(%)P0.001*P=0.02*P=0.0007*P=0.0005*P=0.006*ADVANCE研究ACCORD研究*强化降糖与标准降糖相比1.ADVANCE Collabo

10、rative Group. N Engl J Med. 2008;358(24):2560-72. 2.Ismail-Beigi F, et al. Lancet. 2010;376(9739):419-30.Advance研究：一项随机对照研究，纳入欧洲、亚洲20个国家,215个中心的11140例2型糖尿病患者，年龄55岁以上，并具有一个或多个心血管疾病危险因素，观察在2型糖尿病患者强化血糖控制对血管事件的影响Accord研究：一项平行随机研究，纳入北美77个临床站点的10251名糖尿病或高血糖患者，随机分为强化降糖组（n=5128）和标准组（n=5123）进行治疗，调查降糖治疗对于2型糖尿

11、病患者微血管事件是否带来获益透析患者HbA1c维持在7.0-7.9%时死亡率最低Ricks J , et al. Diabetes.2012;61(3):708-15.全因死亡风险比基线HbA1c 值（%）患者数一项观察性队列研究, 纳入54,757名从2001年7月到2006年6月间接受了血液透析的ESRD患者，平均年龄6313岁，观察患者血糖水平与死亡风险之间的关系。未校正病例组合校正后病例组合&MICS校正后CKD34期合并糖尿病的患者， 过高或过低的HbA1c水平均增加患者死亡风险全因死亡风险比1.21.00.9567891011HbA1c 值（%）* 阴影区域为95

12、%可信区间*ShurrawS, et al. Arch Intern Med. 2011;171(21):1920-1927CKD 患者的HbA1c 在正常范围内，其死亡风险最低一项加拿大研究, 纳入肾小球滤过率（eGFR）为15.0 59.9 ml（/min1.73m2）的糖尿病患者23296例，对患者HbA1c水平进行分组，以探讨较低的HbA1c水平是否可改善糖尿病合并慢性肾脏病（CKD）患者的预后。CKD患者仍需积极控糖但血糖控制的目标范围应适当放宽2012年KDOQI慢性肾脏病及糖尿病临床实践指南1推荐：推荐HbA1c 目标值7%，以预防和延缓伴有CKD的糖尿病微血管并发症 (1A)；

13、存在低血糖危险而HbA1c 7.0 %者无需治疗(1B)建议对于有共存病而预期寿命有限，且有低血糖危险者HbA1c目标可超过7.0%(2C)2011年中国成人2型糖尿病HbA1C控制目标的专家共识2建议：对T2DM合并CKD患者的血糖控制目标应遵循个体化原则，HbA1C可适当放宽，在791. 1.2012 KDOQI CLINICAL PRACTICE Guideline for Diabetes and CKD. Am J Kidney Dis. 2012;60(5):850-882.中华医学会内分泌学分会中国成人2型糖尿病HbAac控制目标的专家共识中华内分泌代谢杂志，2011，27：37

14、1374 CKD患者的血糖控制需找到平衡Am J Kidney Dis. 2014 Feb;63(2 Suppl 2):S22-38. 积极控糖但应避免由于血糖控制过于严格导致低血糖风险增加放宽控糖指标但应避免因过度放宽控制标准，而出现急性高血糖症状或与其相关的并发症内容CKD合并2型糖尿病的危害CKD患者血糖控制目标CKD合并2型糖尿病患者应如何进行血糖管理CKD合并T2DM患者血糖管理的困境降糖药物药代动力和药效学改变CKD患者低血糖风险增加多数口服降糖药主要经肾脏排泄肾功能下降时药物的药效学也随之改变口服药排泄方式二甲双胍以原形经肾脏排泄格列本脲50%活性代谢产物经肾脏排泄格列美脲60%

15、代谢产物及原型经肾脏排泄格列吡嗪70%经肾脏排泄格列齐特65%经肾脏排泄格列喹酮5%经肾脏排泄那格列奈83%经肾脏排泄瑞格列奈8%经肾脏排泄西格列汀87%经肾脏排泄维格列汀85%经肾脏排泄沙格列汀60%经肾脏排泄利格列汀1%经肾脏排泄中国医师协会内分泌代谢科医师分会.2型糖尿病合并慢性肾脏病患者口服降糖药用药原则中国专家共识.中国糖尿病杂志.2013;21(10):865-870.KDIGO指南：CKD患者应规范使用经肾脏排泄的药物以避免肾脏或全身毒性 Many drugs and investigative pharmaceuticals are renally excreted and t

16、heir dosage may need to be reduced in patients with CKD in order to avoid toxicity Errors in drug dosing are common in patients with CKD and may be associated with toxicity to the kidney (resulting in AKI) or systemic toxicity, resulting in threats to patient safety 2012年KDIGO CKD临床实践指南 许多药物和研究的药剂经肾

17、脏排泄，在CKD患者中可能需减少剂量以避免毒性 药物剂量错误在CKD患者中很常见，可能会导致肾毒性(引发急性肾损伤)或全身毒性，从而威胁患者安全性 KDIGO CKD Work Group. Kidney Int Suppl 2013; 3(1): 1-150.相对风险比血糖2.8mmol/L的发生风险*P0.0001*+CKD,+DM-CKD,+DM+CKD,-DM-CKD,-DM3.3血糖3.9mmol/L的发生风险相对风险比*P0.0001*+CKD,+DM-CKD,+DM+CKD,-DM-CKD,-DM2.8血糖3.3mmol/L的发生风险相对风险比*P0.0001*+CKD,+DM-

18、CKD,+DM+CKD,-DM-CKD,-DMMoen MF, et al. Clin J Am Soc Nephrol 2009; 4: 11211127.CKD合并糖尿病患者低血糖风险增加肾功能损害增加患者低血糖发生风险一项回顾性队列研究，纳入美国退伍军人医疗系统2004-2005年之间共243222例患者，评估合并或未合并CKD、合并或未合并糖尿病患者的低血糖风险CKD合并T2DM低血糖风险增加的可能因素糖原营养物质口服降糖药物胰岛素透析蛋白尿肾糖生成；酸中毒，糖原生成肾功能影响药物代谢；低蛋白导致药物结合蛋白敏感性肾脏/肝脏清除胰岛素大量蛋白尿是重度低血糖的独立危险因子；机制不明透析中

19、丢失糖；透析改变药物代谢；透析使胰岛素敏感性升高透析中氨基酸丢失；营养不良National Kidney Foundation. Am J Kidney Dis. 2012;60(5):850-86.Tuttle KR, et al. Diabetes Care. 2014;37(10):2864-83. Alsahli M, et al. Mayo Clin Proc. 2014;89(11):1564-1571.解决CKD患者血糖管理困境的降糖策略降糖药物药代动力和药效学改变CKD患者低血糖风险增加选择更安全的药物降糖药物在CKD患者中的应用一、口服降糖药 促进胰岛素分泌磺脲类、格列奈类、

20、DPP4抑制剂CKD患者使用口服降糖药存在诸多限制和风险 其他机制二甲双胍、噻唑烷二酮类、糖苷酶抑制剂二、胰岛素 人胰岛素短效、中效、预混存在一定低血糖风险；不同CKD分期均可使用 胰岛素类似物速效、长效、预混三、GLP-1受体激动剂 利拉鲁肽、埃塞那肽主要不良反应为恶心、呕吐，限制了其在肾内科的应用1.中国医师协会内分泌代谢科医师分会.中国糖尿病杂志.2013;21(10):865-870. 2.中华医学会糖尿病学分会微血管并发症学组.中华糖尿病杂志.2014;6(11):792-801.3.Williams ME, et al. Am J Kidney Dis.2014;63(2 Supp

21、l 2):S22-38.二甲双胍格列本脲格列美脲格列吡嗪格列喹酮格列齐特瑞格列奈 那格列奈吡格列酮阿卡波糖 伏格列波糖西格列汀 沙格列汀维格列汀利格列汀 CKD分期GFR 1-2期 3a期 3b期 4期 5期 60 5945 4430 2915 15 药物McSorley PT, et al. Clin Ther 2002; 24 (4): 530-9GFR单位：60ml/(min1.73m2)注：表示无需减量表示减量表示用药经验有限，缺乏充足的临床数据中国专家共识：肾功能不全患者口服降糖药应用原则中国医师协会内分泌代谢科医师分会.2型糖尿病合并慢性肾脏病患者口服降糖药用药原则中国专家共识.中

22、国糖尿病杂志.2013;21(10):865-870二甲双胍在CKD患者中的使用许多国内外的糖尿病诊治指南中的一线用药和药物联合中的基本用药但在CKD患者中仍有诸多限制当肾脏清除乳酸能力下降，患者乳酸酸中毒风险增高乳酸酸中毒的发病率约为5/100000，但死亡率达40%CKD 3a期减量，CKD45期停用World J Diabetes. 2014 Oct 15;5(5):651-8. 中国医师协会内分泌代谢科医师分会.2型糖尿病合并慢性肾脏病患者口服降糖药用药原则中国专家共识.中国糖尿病杂志.2013;21(10):865-870磺脲类药物主要风险低血糖风险增加代谢&清除低血糖风险格列苯脲半

23、衰期长50%经肾脏排泄在CKD患者，易发生严重低血糖，且持续时间超过24小时格列美脲代谢产物有降糖活性60%经肾脏排泄虽半衰期为57小时，但引起的低血糖可持续24小时格列吡嗪代谢产物无降糖活性70%经肾脏排泄低血糖风险较低格列齐特代谢产物无降糖活性65%肾脏排泄低血糖风险较低格列喹酮代谢产物无降糖活性5%经肾脏排泄低血糖风险较低World J Diabetes. 2014 Oct 15;5(5):651-8.中国糖尿病杂志，2013，10，vol21，No10 受肾功影响渐小噻唑烷二酮类（TZDs）在CKD患者中的使用吡格列酮、罗格列酮经肝脏代谢及清除，不增加CKD患者低血糖风险但其不良反应液

24、体潴留、贫血和骨质疏松，可使得CKD患者已存在的贫血和骨病加重CKD13a期可用，CKD3b5期用药经验有限World J Diabetes. 2014 Oct 15;5(5):651-8. 中国医师协会内分泌代谢科医师分会.2型糖尿病合并慢性肾脏病患者口服降糖药用药原则中国专家共识.中国糖尿病杂志.2013;21(10):865-870格列奈类在CKD患者中的使用代谢&清除瑞格列奈肝脏代谢为无降糖活性的产物由胆汁排泄CKD4期和5期也无需调整剂量可用于透析那格列奈由肝脏代谢代谢产物（M19）中M7有较强降糖活性，且经肾脏排泄，肾功能不全可导致蓄积CKD5期避免使用短效的胰岛素促泌剂低血糖风险

25、较磺脲类更低World J Diabetes. 2014 Oct 15;5(5):651-8. 中国医师协会内分泌代谢科医师分会.2型糖尿病合并慢性肾脏病患者口服降糖药用药原则中国专家共识.中国糖尿病杂志.2013;21(10):865-870糖苷酶抑制剂（AGI）阿卡波糖、伏格列波糖少量吸收入血，肾功能不全患者可发现其血药浓度升高胃肠道不良反应是限制其在CKD患者应用原因之一有研究观察到， 在血肌酐大于177umol/L（2mg/ml）的患者，AGI可引起肝衰竭的风险增加CKD45期停用中国糖尿病杂志，2013，10，vol21，No10；Hsiao SH, et al. Ann Pharm

26、acother. 2006;40(1):151-154. 中国医师协会内分泌代谢科医师分会.2型糖尿病合并慢性肾脏病患者口服降糖药用药原则中国专家共识.中国糖尿病杂志.2013;21(10):865-870二肽基肽酶抑制剂（DPP4i）抑制DPP4，从而减少GLP-1灭活，使体内GLP-1水平增加西格列汀、沙格列汀、维格列汀、利格列汀中国医师协会内分泌代谢科医师分会.2型糖尿病合并慢性肾脏病患者口服降糖药用药原则中国专家共识.中国糖尿病杂志.2013;21(10):865-870CKD13aCKD3bCKD4CKD5西格列汀减量，50mg qd用药经验有限，减至25mg qd沙格列汀减量禁用维

27、格列汀禁用利格列汀用药经验有限胰岛素可应用于CKD各个分期的糖尿病患者随着肾功能损害加重，胰岛素使用比例升高Joly D, et al. Diabetes Res Clin Pract. 2015;108(1):120-7肾小球滤过率（根据MDRD公式计算）mL/min/1.73 m2使用胰岛素患者比例（%）一项前瞻性观察研究，纳入法国986例糖尿病患者，分析糖尿病合并肾病患者的肾功能和血糖控制之间的关系，结果表明随着肾功能损害加重，胰岛素使用比例升高胰岛素治疗需个体化调整胰岛素治疗不同患者非透析CKD患者血液透析患者腹膜透析患者非透析患者的胰岛素治疗胰岛素清除下降胰岛素抵抗增加胰岛素分泌下降胰岛素需求量下降可继续使用原胰岛素剂型或方案个体化：根据肾功能下降情况减少胰岛素剂量，调整胰岛素治疗方案通常： eGFR 30-45mL/min/1.73 m2: 胰岛素总剂量减少25% eGFR 30mL/min/1.73 m2 : 胰岛素总剂量减少50%Mazen Alsahli. Oral Presentation at 2015 ADA 75th Scientific Sessions.；Reilly, J. B. et al. Semin Dial (2010). 23(2): 163