案例肿瘤与遗传

1、1 Cancer Genetics肿瘤遗传学 赵心亮北京大学医学遗传中心2肿瘤发生的遗传因素基因异常与肿瘤染色体异常与肿瘤主要内容肿瘤 癌 癌：来源于上皮组织的肿瘤。如鳞状细胞癌、腺癌。除了癌之外：来源于间叶组织称为肉瘤，如平滑肌肉瘤、纤维肉瘤。报纸、杂志、电视、收音机： 不断有最新的具有里程碑意义的发现/进展涌现出来. 诸多癌症（乳腺癌、胃癌、前列腺癌)都与某个基因有直接关联，但这些基因导致癌症的分子机理却不甚明了。媒体报道的肿瘤2009 US Cancer Deaths*Men292,540Women269,80026% Lung and bronchus15%Breast9%Colon

2、and rectum 6%Pancreas 5%Ovary 3%Leukemia 3%Non-Hodgkin lymphoma 3%Uterine corpus 2%Liver 2%Brain/ONS22% All other sitesLung and bronchus30%Prostate9%Colon and rectum9%Pancreas6%Leukemia4%Esophagus4%Liver and intrahepatic4%bile ductNon-Hodgkin Lymphoma 3%Urinary bladder3%Kidney3%All other sites 24%肿瘤

3、A disease caused by an uncontrolled division of abnormal cells in a part of the body.系体细胞遗传物质突变所致。遗传和因素和环境因素共同致病。6肿瘤遗传学（Cancer Genetics): 应用遗传学的基本原理、方法，从遗传方式、遗传流行病学、细胞遗传和分子遗传学等不同的角度探讨肿瘤发生与遗传的关系,肿瘤防治的新途径，进而开辟一门多学科渗透的新兴学科。 7癌发生涉及多个基因的变化。 细胞水平癌是体细胞遗传病 基因水平癌是多基因病癌的发生与常见的复杂性疾病一样，也是由遗传因素（基因变化）和环境相互作用的结果 癌

4、是多因素病癌的遗传事件不是单一而是多途径如DNA甲基化。 癌是多途径机制癌的发生经历基因多次突变的累积，其发展是一个多阶段的过程。 癌是多阶段 早发现、早治疗、早预防复杂的肿瘤 Inherited Genetic原因：mistakes (mutations) in the DNA that controls cell growth and proliferationOnly a small proportion of the total number of cancers are thought to be INHERITED (5%)肿瘤皆遗传？发生的原因CANCERGeneticExpos

5、ure to oncogenesExposure to carcinogensEnvironment10环境因素与肿瘤发生化学致癌物射线病毒烟草和酒精等11 辐射 辐射能量，如紫外线或电离辐射，在体外使细胞转化，在体内诱发肿瘤。辐射起致突变作用，通过造成DNA损伤而引起细胞的恶性转化.12紫外线UVA 造成皮肤老化，变黑。穿透力强。UVB 帮助身体利用VD，促进钙吸收UVC 在到达地面之前就被臭氧层吸收UVB易被DNA碱基吸收，引起DNA碱基的改变，因此，被认为与皮肤癌的发生有关。紫外线紫外线15电离辐射包括：电磁辐射（X-线和线）特殊辐射（-粒子、-粒子、原子和中子）。自然环境的一部分，具有

6、致癌性。电离辐射是广泛的致癌物，可以诱导几乎任何年龄、任何物种的任何组织癌变。与紫外辐射不同，单独置于电磁辐射足以形成肿瘤。 电离辐射电离辐射17DNA和RNA病毒病毒是通过整合到宿主细胞DNA而发挥作用的。对DNA肿瘤病毒而言，癌基因是病毒基因组的整合部分对RNA肿瘤病毒而言，癌基因为病毒的供体，即病毒RNA经逆转录变为前病毒，再整合到宿主基因组病毒18常见的DNA肿瘤病毒：EBV、乳头瘤病毒（HPV）和乙肝病毒。常见的RNA病毒：人类T细胞白血病病毒和人类免疫缺陷病毒。EBV主要与Burkitt淋巴瘤和鼻咽癌的发生相关。98%非洲人Burkitt淋巴瘤有EBV感染史。100%的鼻咽癌有EB

7、V DNA。免疫缺陷病毒可以引起艾滋病和肿瘤在内的多种疾病。 病毒 癌家族（Cancer family） 某些癌症具有家族性聚集倾向，表现为一个家系几代人多个成员、同一/不同器官 恶性肿瘤许多常见肿瘤如乳腺癌、结直肠癌等发生，一级亲属再发风险高于一般群体310倍。 19肿瘤发生的遗传因素家族性结肠息肉病家族性结肠息肉病归属于腺瘤性息肉综合征，是一种常染色体显性遗传疾病，偶见于无家族史者，全结肠与直肠均可有多发性腺瘤，息肉数从100左右到数千个不等，其组织结构与一般腺瘤无异。A series of mutations is responsible for the development of F

8、AP (家族性结肠息肉） colon cancer. 腺瘤家族性结肠息肉病OncogeneTumor Suppressor Gene腺瘤腺瘤癌基因（oncogene）：使细胞发生癌变、引起细胞无限增殖和恶性转化的基因。是细胞正常生长、分化所必需的，是生长发育过程中所不可缺少的。 在发育过程中的一定时间、一定组织中定量的表达，产生生命活动中所必需的蛋白质，促进某些生命过程的进行，使生长发育得以实现。在机体生长发育过程完成后多处于关闭状态，即不表达或低表达。 一旦在错误的时间，不恰当地点，不适量表达即可能导致细胞无限制的增长而趋于恶性转化。22癌基因原癌基因（proto-oncogene）：正常细

9、胞内存在的、 参与细胞生长分化并具有使细胞癌变潜能的基因 在肿瘤细胞中原癌基因往往被激活，处于活跃表达的状态23癌基因癌基因的功能和分类依其编码产物（分布于细胞的不同部位）功能分类：生长因子： sis 、PDGF生长因子受体： erbB1，EGFR信号传递因子：src、Ras 核转录因子：Raf（细胞质）、myc， fos， jun等。细胞周期素、CDK网络成分和激酶抑制因子2425代表性癌基因及其分类癌基因作用癌基因 活化机制定位 肿瘤生长因子PDGF-链 过度表达细胞外星形细胞，骨肉瘤，乳腺癌等FGF过度表达 细胞外胃癌，胶质母细胞癌生长因子受体EGFR家族过度表达透膜肺鳞癌，脑膜瘤，卵巢

10、癌等csf-1受体点 突 变透膜白血病参与信息转导蛋白质H-ras 点 突 变胞膜内甲状腺癌，膀胱癌等 K-ras点 突 变胞膜内结肠癌、肺癌、胰腺癌等N-ras点 突 变胞膜内白血病，甲状腺癌细胞核调节性蛋白质c-myc易位核内Burkitt淋巴瘤 N-nyc扩增核内神经母细胞瘤，肺小细胞癌L-myc扩增核内小细胞肺癌癌基因的激活机制基因扩增启动子插入激活点突变染色体易位或重排26 细胞中原癌基因可以通过一些机制被激活,导致基因表达或过表达,从而使细胞癌变,27细胞学： 均质染色区（HSR）染色体某个节段、 相对解旋、浅染区,染色体增长。 双微体（DM）扩增的DNA脱离染色 体, 分散为成双

11、的染色质小体分子水平： 基因拷贝倍增。神经母细胞瘤 N-myc基因扩增（gene amplification）原癌基因表观遗传学变化DNA甲基化会造成DNA的异染色质化，抑制该段DNA上的基因表达高度甲基化 = 低表达低甲基化 = 高表达组蛋白的乙酰化：组蛋白的乙酰化有利于DNA与组蛋白八聚体的解离，核小体结构松弛，从而使各种转录因子和协同转录因子能与DNA结合位点特异性结合，激活基因的转录。28细胞生长抑制因子对细胞生长的调控存在多种机制，其中由pRb 参与的G1 / S 检测点调控尤其重要。正常情况下：p16蛋白CDK4 /6结合CDK 复合物与周期蛋白D结合阻止pRb去磷酸化促使未磷酸化

12、的pRbE2F结合阻止细胞从G1期进入S 期起到抑制细胞生长的作用原癌基因表观遗传学变化DNA甲基化发生时：在丙肝病毒感染的肝细胞中，发现了丙肝病毒的核心蛋白(core protein)可引起p16基因启动子的甲基化，p16表达水平下降从而促进了细胞的分裂，在丙肝诱导的肝癌中起着重要的作用。p16 基因的启动子区域甲基化p16 蛋白表达受到抑制TGF生长抑制信号通路失去作用肿瘤细胞异常生长点突变（point mutation）单个碱基突变而改变了编码蛋白质的功能使癌基因激活. K-ras N-ras，H-ras，12、13、61 codon突变31K-Ras G12C病毒诱导与启动子插入某些不

13、含oncogene的逆转录病毒携带有启动子或增强子等，被插入基因组DNA中。形成插入突变。原癌基因因此被激活，表达致癌活性的蛋白质。成纤维细胞可转化为肉瘤细胞。3435 接种 412个月 ALV 鸡（1日龄） B.C淋巴瘤（ ALV-鸟类白细胞组织增生病毒,含有LTR ,具有启动子,一旦整合到细胞癌基因c-MYC旁可使之激活 ）病毒诱导与启动子插入 染色体断裂与重排导致细胞癌基因在染色体上的位置发生改变,易位到启动子或增强子附近而被激活,或与其他高表达基因形成融合基因. 36染色体易位，基因重排CML t（9；22）9q+ 和 22q-（ Ph1）BL t（8；14） 8q- 和 14q+39

14、代表性癌基因及其分类癌基因作用癌基因 活化机制定位 肿瘤生长因子 PDGF-链 过度表达细胞外星形细胞，骨肉瘤，乳腺癌等FGF过度表达 细胞外胃癌，胶质母细胞癌生长因子受体EGFR家族过度表达透膜肺鳞癌，脑膜瘤，卵巢癌等csf-1受体点 突 变透膜白血病参与信息转导蛋白质H-ras 点 突 变胞膜内甲状腺癌，膀胱癌等 K-ras点 突 变胞膜内结肠癌、肺癌、胰腺癌等N-ras点 突 变胞膜内白血病，甲状腺癌细胞核调节性蛋白质c-myc易位核内Burkitt淋巴瘤 N-nyc扩增核内神经母细胞瘤，肺小细胞癌L-myc扩增核内小细胞肺癌视网膜母细胞瘤 RB发病率：1/10000-21000四岁前发

15、病40%为遗传原因致病40儿童期（多在4岁以前）发病的一种眼内的恶性肿瘤。临床表现：早期为眼底灰白色肿块，多无自觉症状，以后肿瘤长入玻璃体，使瞳孔呈黄色光反射时，才容易被发现，称为“猫眼”。 视网膜母细胞瘤 （遗传性）AD肿瘤抑制基因突变Rb 13q14多发病于一岁半内双侧相继发病4142遗传型多为双侧发病，发病早，有家族史。非遗传型多为单侧发病，且在2岁以后才发病。视网膜母细胞瘤 RB 遗传性 非遗传性（散发型） AD遗传 散发 家族史 无 双侧 单侧(约90%） 早发 晚发 2025% 7580% 43视网膜母细胞瘤 RB44分子遗传学证据：1983年 Cavanee用13q12-q14片

16、段为探针，经杂交实验确证存在此区域存在一个4.7kb的基因1986年 Friend 首先分离一cDNA 克隆。Lee WH又克隆了三个重叠的cDNA克隆，进行 RB基因测序。1988年 Su Huang HJ用反转录酶为载体将RB导入RB细胞系，基因表达并抑制肿瘤特征，证实RB1是一个TSG。RB1基因RB1： 200kb长，27exons mRNA 4.7kb，编码105kd蛋白，928个氨基酸, 是一与DNA结合的磷酸化蛋白质， 具有-GGAAGTA元件，受p53调节。 抑癌基因 tumor suppressor gene存在于正常细胞中抑制细胞无限增值和迁移促进细胞分化当这些基因缺失、突

17、变、失活时，既可能导致癌基因的过度表达。抑癌基因致癌原理纯和性缺失通常表现（LOH）： 一个等位基因丢失另一个等位基因发生突变原癌基因/抑癌基因 区别：原癌基因是显性基因，一个等位基因突变即可显示致癌效应；肿瘤抑制基因的突变，则是隐性的。一个肿瘤抑制等位基因发生突变，不会发生致癌效应。即只有当其一对基因拷贝失活、丧失功能后，形成隐性状态才失去抑制肿瘤发生的作用，故亦称隐性癌基因。48杂合性丢失（Loss of heterozygosity-LOH）肿瘤细胞染色体特定区域的杂合性等位基因中的一个丢失，这种现象称杂合性丢失。在抑癌基因中普遍存在。可以用能区分两等位基因的多态标记来检测杂合性丢失。D

18、NA多态标记的杂合性丢失可有助于确定与其紧密连锁的抑癌基因的存在并精确定位.49RB1基因常见的抑癌基因51P53及其产物与细胞周期调控P53编码转录因子第二个被鉴定的抑癌基因肿瘤中最常见的突变。多种类型肿瘤中都存在其突变和缺失而致肿瘤的发生，在约50的肿瘤细胞中，可以检测到P53发生了突变与RB1作用相似，亦为隐性纯合性致癌52P53突变的致癌机理：53kDa正常蛋白质可以抑制有丝分裂酶活性，抑制细胞生长。在致突变因子的作用下，可抑制DNA复制。可促使肿瘤细胞凋亡P53的突变或缺失将使细胞受在到辐射损伤或致癌物刺激时无法阻断细胞周期，细胞失去了对G1期的监控功能，使细胞带着受损伤的DNA继续

19、分裂（G1S)，加速了基因组的不稳定性，导致一系列突变的积累，最终转化成逃避监控的恶性细胞。P53突变的致癌机理：Cell Cycle Checkpoints G1SG2cytoplasm doubleschromosomesreplicateassembly of components for divisioncytokinesisPMATMitosisDNA DamageCheckpointsDNA DamageCheckpointApoptosisCheckpointSpindle AssemblyCheckpointDNA Repair Genes CaretakerGenes tha

20、t promote DNA repair are inactivated.乳腺癌：BRCA1 is a tumor suppressor involved in DNA repair. Faulty copies of BRCA1 cause inherited breast cancer.着色性干皮病UVDNA修复基因增加突变几率加速肿瘤生成Known to be involved in hereditary Bowel Cancer- MLH1, MSH2, MSH6 etcDNA修复基因5960 染色体不稳定综合征（Chromsome unstable syndrome） Blooms

21、综合征 Fanconi 贫血 毛细血管扩张性共济失调 着色性干皮病共同特征：AR， DNA修复系统异常 ，所以染色体DNA 不稳定，易于发生断裂或重排，易患白血病或其他恶性肿瘤。 常染色体隐性遗传病，东欧犹太人的后裔中多见。 病因：患者染色体不稳定，有免疫功能缺陷。 表现：身材矮小，一岁时面部暴露于日光的部位出现蝴蝶状红斑，毛细血管扩张所致。常伴发白血病和其他恶性肿瘤。可恶变为纤维肉瘤、鳞癌和神经纤维肉瘤。61Bloom综合征 常染色体隐性遗传病 临床表现：主要是皮肤对紫外线非常敏感，日光照射后可发生色素沉着，红斑等病变，可恶变为基底细胞癌或鳞状上皮癌，常在儿童期发生恶性肿瘤，并死于癌转移。

22、病因：缺少核酸酶， DNA的切除修复系统有缺陷，不能切除紫外线诱发的嘧啶二聚体，因而导致突变率增高。62着色性干皮病（XP）着色性干皮病（XP）癌基因和抑癌基因同一基因产物在不同细胞种类中可以是癌基因又是抑癌基因某个RAS家族的基因产物成纤维细胞：使细胞进入S期并开始分裂嗜铬细胞瘤pc12细胞：使恶性细胞停止分裂并开始分化提示：不同细胞中RAS基因产物的效应系统不同，最后生物学功能也不同。A series of mutations is responsible for the development of FAP (家族性结肠息肉） colon cancer. 癌基因抑癌基因腺瘤腺瘤家族性结肠息肉综合征（Familial Polyposis Coli, FPC)66 常染色体显性遗传 特征：为病变局限于结肠和直肠，息肉为腺瘤性， 数目可多可少，十几岁时即可能开始恶变为 腺癌，40岁前多恶变为癌。 致病基因：APC是一种抑癌基因，位于5q21-q22， 在其有杂合性缺失的基