白三烯受体拮抗剂在婴幼儿喘息治疗课件

1、白三烯受体拮抗剂在婴幼儿喘息治疗中的地位苏州大学附属儿童医院呼吸科 刘继贤白三烯受体拮抗剂在婴幼儿喘息治疗中的地位婴幼儿喘息病毒诱发婴幼儿喘息(毛细支气管炎）婴幼儿哮喘婴幼儿喘息病毒诱发婴幼儿喘息(毛细支气管炎）什么是毛细支气管炎?毛细支气管炎是下呼吸道急性炎症反应, 典型症状为喘息。毛细支气管炎可由病毒感染诱发。在幼童中，90%的毛细支气管炎可能都是由呼吸道合胞病毒 (RSV) 所引起的。Hall CB, McCarthy CA. In: Principles and Practice of Infectious Diseases 2000:1782-1801; Panitch HB et

2、al. Clin Chest Med 1993;14:715-731什么是毛细支气管炎?毛细支气管炎是下呼吸道急性炎症反应, 典RSV毛细支气管炎几个阶段I期II期III期长期病毒感染急性期持续性 喘息喘息和哮喘天周月(未按比例)RSV毛细支气管炎几个阶段I期II期III期长期病毒感染急性RSV感染上皮细胞胞浆渗漏生成白三烯气道高反应性病毒感染上皮组织神经系统活化粘液过度分泌炎性细胞的募集和活化上皮细胞被破坏Adapted from Gern JE, Busse WW. J Allergy Clin Immunol 2000;106:201-212RSV感染上皮细胞胞浆渗漏生成白三烯气道高反应

3、性病毒感染上皮RSV感染启动炎症级联反应RSV半胱氨酰白三烯(CysLTs)TNFa,b RANTESIL-1IL-6T细胞活化IFNgTh1IL-4, IL-5Th2巨噬细胞NK细胞嗜中性粒细胞Adapted from van Schaik SM et al. Pediatr Pulmonol 2000;30:131-138嗜碱性粒细胞肥大细胞嗜酸性粒细胞炎性反应介导因子喘息RSV感染启动炎症级联反应RSV半胱氨酰白三烯(CysLTsRSV感染引起细胞活化嗜酸性粒细胞，嗜中性粒细胞和肥大细胞可释放CysLTsRSVRSV感染IFNa,bTNFa巨噬细胞NK细胞嗜中性粒细胞T细胞活化嗜碱性粒细

4、胞肥大细胞嗜酸性粒细胞生成白三烯IL-1IL-6IgEIFNIL-5Adapted from van Schaik SM et al. Pediatr Pulmonol 2000;30:131-138RSV感染引起细胞活化嗜酸性粒细胞，嗜中性粒细胞和肥大细胞可CysLTs与喘息症状有关 哮喘进展的重要调控因子可能在毛细支气管炎中起重要作用其生物学效应包括:有效促进支气管收缩募集嗜酸性粒细胞刺激粘液生成提高血管通透性Bisgaard H. Pediatrics 2019;107:381-390CysLTs与喘息症状有关 哮喘进展的重要调控因子BisgaCysLTs呼吸道上皮增加粘液分泌下调粘液输

5、送阳离子蛋白(上皮细胞损伤)增加速激肽的释放C型感觉纤维平滑肌收缩和增生炎性细胞(如, 肥大细胞,嗜酸性粒细胞)血管水肿Adapted from Hay DW et al. Trends Pharmacol Sci 2019;16:304-309CysLTs在呼吸道中的作用CysLTs呼吸道上皮增加粘液分泌下调粘液输送阳离子蛋白增加白三烯受体拮抗剂CysLTs是RSV毛细支气管炎治疗中一个潜在的靶点LTRAs可能改变疾病的根本进程白三烯受体CysLT呼吸道细胞(嗜酸性粒细胞, 平滑肌细胞, 等.)CysLTCysLTLTRA目前有研究显示顺尔宁可用于RSV感染的治疗.关于已核准的临床适应症和使

6、用剂量，请参考详细的药物处方信息.白三烯受体拮抗剂CysLTs是RSV毛细支气管炎治疗中一个潜抑制气道嗜酸粒细胞炎症抑制炎症介质和细胞因子释放降低呼出气一氧化氮抑制气道LTC4释放改善肺功能，降低气道的高反应性抑制气道重塑白三烯受体拮抗剂的作用Stelmach I et al.J Allergy Clin Immunol 2019;109: 2572263Wu AY,et al. Clin Exp Allergy 2019;33: 359-366Bratton DL,et al. Pediatr Pulmonol 2019;28: 402-407Volovitz B,et al. J Alle

7、rgy Clin Immunol 2019;104: 1162-1167Henderson WR, et al. Am JResp ir Crit CareMed 2019;165: 108-116抑制气道嗜酸粒细胞炎症白三烯受体拮抗剂的作用Stelmach临床研究显示顺尔宁对RSV毛细支气管炎的效果一项随机双盲，以安慰剂为对照的临床试验研究了顺尔宁 (Montelukast) 对感染后RSV毛细支气管炎治疗的效果130例3-36月龄患儿被随机分为2组，给予顺尔宁或安慰剂治疗研究过程中， 患儿每晚服用5 mg顺尔宁咀嚼片或安慰剂，共持续28天症状由护理人员登记在每日记录卡上 Bisgaard

8、H. Am J Respir Crit Care Med 2019;167:379-383目前有研究显示顺尔宁可用于RSV感染的治疗.关于已核准的临床适应症和使用剂量，请参考详细的药物处方信息.临床研究显示顺尔宁对RSV毛细支气管炎的效果一项随机双盲，以临床研究显示顺尔宁可以改善RSV毛细支气管炎的症状Montelukast能显著改善全天无症状的情况 (每日中位值)全天无症状中位值(%)Bisgaard H. Am J Respir Crit Care Med 2019;167:379-383天302010007142128Montelukast (n=61)安慰剂 (n=55)p=0.015

9、缺失数据计为症状发作。目前有研究显示顺尔宁可用于RSV感染的治疗.关于已核准的临床适应症和使用剂量，请参考详细的药物处方信息.临床研究显示顺尔宁可以改善RSV毛细支气管炎的症状Monte临床研究显示顺尔宁可以减少RSV毛细支气管炎的恶化恶化患者的比例(%) Bisgaard H. Am J Respir Crit Care Med 2019;167:379-383Montelukast减少了发生恶化的患者比例*0510152025安慰剂Montelukast6.6%18.2%* 由于症状严重而退出研究, 或由于肺部症状接受急诊或住院治疗 目前有研究显示顺尔宁可用于RSV感染的治疗.关于已核准的

10、临床适应症和使用剂量，请参考详细的药物处方信息.* 由于症状严重而退出研究, 或由于肺部症状接受急诊或住院治疗 临床研究显示顺尔宁可以减少RSV毛细支气管炎的恶化恶化患者B临床研究中退出治疗和不良事件的情况由于症状严重而退出研究安慰剂组8例患儿， Montelukast组3例患儿退出的中位时间安慰剂组10天， Montelukast组27天没有不良事件的报告Bisgaard H. Am J Respir Crit Care Med 2019;167:379-383目前有研究显示顺尔宁可用于RSV感染的治疗.关于已核准的临床适应症和使用剂量，请参考详细的药物处方信息.临床研究中退出治疗和不良事件

11、的情况由于症状严重而退出研究BiPrevia 研究说明：使用顺尔宁可以明显降低因病毒感染导致的哮喘症状加剧，减少激素的应用。详见Previa Study SlidesPrevia 研究说明：详见Previa Study Sli顺尔宁有效减少因感染诱发的哮喘（PREVIA）2.341.600123Montelukast 4 mg (n=265)Placebo (n=257)年发作率32%p0.001顺尔宁有效减少因感染诱发的哮喘（PREVIA）2.341.6顺尔宁显著减少感冒季节的发作（PREVIA）病人发作次数(%)冬春夏秋顺尔宁 4 mg对照组月份(北半球)1月2月3月4月5月6月7月8月9

12、月10月11月12月510015顺尔宁显著减少感冒季节的发作（PREVIA）病人发作次数(%孟鲁司特显著降低激素的使用1.191.740.00.51.01.52.02.5TotalMontelukast 4 mg (n=265)Placebo (n=257)Cortico-steroidcourses/ year32%p=0.024ICS使用率减少40孟鲁司特显著降低激素的使用1.191.740.00.51.0MOSAIC Study: Growth Rates7.06.56.05.55.0Change from baseline (cm)p=0.018 Growth rate was sig

13、nificantly greater in the montelukast group after 12 months of treatment6.185.81Montelukast 5 mg (n=481)Fluticasone 200 mg (n=482)MOSAIC Study: Growth Rates7.06顺尔宁对于婴幼儿喘息的作用Nanulescu MV,et al.J Allergy ClinImmunol 113;S161顺尔宁可显著减少喘息的发作次数P=0.001气道收缩发作次数00.511.522.533.54安慰剂孟鲁司特治疗前治疗后P=0.067顺尔宁对于婴幼儿喘息的

14、作用Nanulescu MV,et a Bisgaard H,et al.Am J Respir Crit Care Med 2019; 167: 379-383顺尔宁减轻病毒引起的气道症状孟鲁司特可显著减少白天和夜间的症状白天和夜间无症状天数比例（%）051015202530安慰剂孟鲁司特安慰剂孟鲁司特P=0.015 Bisgaard H,et al.Am J Respi药物治疗 (0-2 岁儿童)间歇使用2-激动剂首选，尽管仍存在争议白三烯受体拮抗剂病毒性喘息的每日控制治疗 (长期或短期治疗)雾化或吸入糖皮质激素持续哮喘的每日控制治疗 a 过敏性/变应性哮喘的一线治疗方法口服糖皮质激素b

15、急性和频繁反复发作气道阻塞A尤其是重度或需要频繁口服糖皮质激素治疗的哮喘; b例如, 在急性并且反复频发阵发性气道阻塞期间，给予1 至 2 mg/kg/d强的松治疗3 至 5 天.摘自 Bacharier LB, et al. Allergy. 2019;63(1):534.PRACTALL EAACI / AAAAI共识报告哮喘诊断: 6个月内3次可逆性支气管阻塞 药物治疗 (0-2 岁儿童)间歇使用2-激动剂首选，尽管仍婴幼儿病毒感染后喘息的治疗吸入激素持续喘息 3 月6 月12 月间歇喘息孟鲁司特Bisgaard H. Am J Respir Crit Care Med 2019;167

16、:379-383持续喘息婴幼儿病毒感染后喘息的治疗吸入激素持续喘息 3 月6 月12婴幼儿哮喘哮喘的诊断对于儿科医生仍是挑战，尤其对于婴幼儿和学龄前儿童。反复喘息和阵发性咳嗽的婴儿应考虑哮喘的可能。婴幼儿哮喘哮喘的诊断对于儿科医生仍是挑战，尤其对于婴幼儿和学5岁及5岁以下儿童哮喘的诊断 因为在5岁及5岁以下的儿童中，喘息（wheezing）是十分常见的呼吸道症状，所以哮喘的诊断尤其困难 GINA2019第一次明确将婴幼儿喘息分为: 暂时性早期喘息 持续性早发喘息 晚发喘息（哮喘） 5岁及5岁以下儿童哮喘的诊断 因为在5岁及5岁以下的儿童中，各种婴幼儿喘息的特点 暂时性早期喘息 好发于3岁前儿童

17、，常与早产及父母吸烟有关持续性早发喘息（3岁前）有典型的与呼吸道病毒感染相关的喘息反复发作2岁前发生多为呼吸道合胞病毒感染，2岁后发生多为其它病毒感染各种婴幼儿喘息的特点 暂时性早期喘息各种婴幼儿喘息的特点无明显的患者或家族过敏史大多患儿的症状会持续至12岁各种婴幼儿喘息的特点无明显的患者或家族过敏史 晚发喘息（哮喘）该类型患儿症状常会持续至成年有典型的过敏史，如湿疹等存在典型哮喘的气道病理改变各种婴幼儿喘息的特点 晚发喘息（哮喘）各种婴幼儿喘息的特点高度提示哮喘诊断的婴幼儿喘息 反复发作的喘息（1次/月） 出现运动诱发的咳嗽/喘息 与病毒感染无关的夜间咳嗽 无季节变化的喘息 喘息症状持续至3

18、岁以后高度提示哮喘诊断的婴幼儿喘息 反复发作的喘息（1次/月）婴幼儿喘息患者发生哮喘的危险因素3岁之前的喘息患者如果存在1个主要或23个次要危险因素则预示3岁以后哮喘可能发生 主要危险因素： 父母有哮喘病史 湿疹婴幼儿喘息患者发生哮喘的危险因素3岁之前的喘息患者如果存在1婴幼儿喘息患者发生哮喘的危险因素 次要危险因素： 嗜酸粒细胞水平升高 非上呼吸道感染的喘息 过敏性鼻炎婴幼儿喘息患者发生哮喘的危险因素 次要危险因素：NAEPP预测指数主要指标1 父母有哮喘病史2 医生诊断患儿患有特应性皮炎3 有对气传（吸入性）过敏原致敏的依据 NAEPP预测指数主要指标次要指标1 有食物过敏的依据2 外周血

19、嗜酸粒细胞4%3 与感冒无关的喘息。符合一项主要指标或两项次要指标，则预测指数阳性。次要指标肺功能检查对婴幼儿喘息患者的意义 对于婴幼儿喘息患者，成人哮喘患者主要的诊断和监测工具肺功能检查，是不可靠的对于婴幼儿喘息患者的诊断主要依靠临床症状的评估和体格检查的结果肺功能检查对婴幼儿喘息患者的意义 控制不佳b药物治疗 (儿童 2 岁)ICS(200 g BDP等效剂量)LTRAa(剂量随着年龄而不同)控制不佳c增加ICS 剂量 (800 g BDP 等效剂量)或LTRA + ICS或+ LABA控制不佳c升级直至达到哮喘控制如果得到控制降级 如果得到控制降级考虑其它方案 茶碱 口服糖皮质激素aLT

20、RA对于合并鼻炎的患儿尤其有效; b检查依从性, 避免接触过敏原, 重新评估诊断;c检查依从性考虑咨询专家.ICS=吸入糖皮质激素; LTRA=白三烯受体拮抗剂; BDP= 丙酸倍氯米松; LABA=长效 2-激动剂.摘自 Bacharier LB, et al. Allergy. 2019;63(1):534.增加ICS 剂量 (400 g BDP等效剂量)或 ICS+ LTRAPRACTALL EAACI / AAAAI共识报告或控制不佳b药物治疗 (儿童 2 岁)ICSLTRAa控制不药物治疗 (0-2 岁儿童)间歇使用2-激动剂首选，尽管仍存在争议白三烯受体拮抗剂病毒性喘息的每日控制治疗 (长期或短期治疗)雾化或吸入糖皮质激素持续哮喘的每日控制治疗 a 过敏性/变应性哮喘的一线治疗方法口服糖皮质激素b 急性和频繁反复发作气道阻塞A尤其是重度或需要频繁口服糖皮质激素治疗的哮喘; b例如, 在急性并且反复频发阵发性气道阻塞期间，给予1 至 2 mg/k