临床肿瘤学-多发性骨髓瘤

1、 PAGE PAGE 9第三十八章 多发性骨髓瘤多发性骨髓瘤(MultipleMyeloma,MM) 是单克隆浆细胞异常增生的恶性肿瘤。WHO(20001 年)分类中称浆细胞瘤、浆细胞骨髓瘤。多处病变的称多发性骨髓瘤。少数病在疾病晚期时外周血中见大量浆细胞称浆细胞白血病。第一节 概况多发性骨髓瘤是一种少见的恶性肿瘤，欧美国家的发病率是 3/10 万。我国的多发性骨髓瘤较西方国家略少见。近年来全球发病呈上升趋势。多发性骨髓瘤以男性多见，占60%-70%1.6-3:140 40%70 岁。中位68 54 10 5 20 -8，也是可疑的致病因子。一、病理学和“分化差”两个亚型瘤巨细胞或免疫母细胞样

2、细胞。大部分多发性骨髓瘤有多种复杂的核型改变。荧光原位杂交（ FISH）技术显示大部分病人有 14 最常见非免疫球蛋白转效点位置包括第11 号染色体上周期素D 16 号染色体c-MAF 4 20%16 号染色体长有 ras 基因突变，这些病人的预后较差。此外15%-25%病人常常在晚期和疾病进展时发生P53 c-myc 原癌基因的异常也不少见。二、分型和分期型、IgA IgD 型和IgE 型。IgG 型最为常见，占全部多发性骨髓瘤病人的602020.1。根据肿瘤负荷和相关临床表现，多发性骨髓瘤可分为三期（表38-。表38-1多发性骨髓瘤的分期100g/L；血清钙正常；低的 M 蛋白产生率，即I

3、gG50g/L；IgA30g/L1.21012/m270g/L；IgA50g/L12g/24 的溶骨性病变。根据肾功能情况再分A,B 177mol 。三、自然病程和预后因素多发性骨髓瘤病人骨髓中的浆细胞可占据 20%-95%。出现临床征象前存在异常单克隆浆3 年-20 年。就诊时约呈播散性和进展性疾病。总3 0.5-3 年。负3.5-10 年。血清微球蛋白：诊断时 微球蛋白增高提示预后差。虽然2 微球蛋白的量与肾功能密切相关，但统计学表明微球蛋白是重要的独立预后因素。标记指数：用来表示细胞进行分裂的百分比。比例高者预后差。肾功能： 以往Ig 75%50%50%者预后也不佳，提示肿瘤分化程度差。

4、免疫球蛋白的类型：各型无明显差别。第二节 诊断和鉴别诊断一、症状和体征20% 的多发性骨髓瘤病人可以完全无症状病变，感染，各个脏器功能的异常等。（一）血液学表现：诊断时约 60%（二）肾功能异常：占 15%-20%，病程中发展到 50%。尿毒症是多发性骨髓瘤死亡的主要原因之一。肾功能异另一主要原因是因高钙血症引起渗透性利尿和低血容量导致肾前性氮质血症（三）骨破坏：多发性骨髓瘤表现为多发性溶骨性改变占 70%。单个溶骨性破坏或广泛性骨质稀疏占15%。15%病人的ECT IL-1b,TNF-,淋巴毒, IL-6，集落刺激因子，血管内皮生长因子，特异的基质金属蛋白酶，以及最近研究发现的Osteopr

5、ogerin TRANCE RANK 配（四）高钙血症：多发性骨髓瘤的骨破坏和细胞因子 milieu 可引起高钙血症。在多发性骨髓瘤的各个病期中欧美人的高钙血症发生率为 25%-50%。中国人相对少见。症状的严重性与血中游离钙的3.8mmol/L 时仅有轻度症状。高血钙的早期表现有多尿，夜尿症，烦渴，厌食，疲劳，虚弱。晚期症状有表情淡漠，易怒，沮丧，注意力不集中，昏迷，（五）感染多发性骨髓瘤病人异常增生的单克隆浆细胞抑制了正常免疫球蛋白生成近年来，革兰氏阴性菌较常见。感染亦是多发性骨髓瘤的死亡原因之一。（六）神经系统病变约 15%病人因硬膜外的多发性骨髓瘤引起脊髓和神经根压迫症状。椎体压缩性骨

6、折可导（七）高粘滞血症5%多发性骨髓瘤病人有高粘滞血症，在 IgA 型中发生率高，IgG 型中较少见。血粘滞度升高，引起组织淤血，缺氧，影响神经系统，肾，肺功能，出现相应的症状，引起神经功能紊乱，视力障碍，充血性心力衰竭。（八）淀粉样变发生率 10-15%。由轻链蛋白质和多糖复合物广泛沉积在各器官组织，累及舌，腮腺， 心脏，肾，神经系统，皮肤。引起心衰，肾病，巨舌等症状。（九）凝血障碍内出血而死亡。（十）髓外浆细胞瘤相对少见。在上呼吸道，口咽部，消化道，性腺，乳腺，脾，皮肤，软组织等处出现肿块，由活检证实，而骨髓检查正常。髓外浆细胞瘤很少发生在淋巴结。二、检查方法和诊断贫血，肾功能不全时应该警

7、惕多发性骨髓瘤。（一）临床检查仔细询问病史，包括有无头晕，骨痛骨折，反复发热咳嗽，尿急尿频尿痛，嗜睡，思维（二）实验室检查120%以上，或浆细胞绝对数高于。2、单克隆蛋白 80%病人的血清蛋白电泳在和之间有一狭窄的高峰为M 蛋白或M成分。免疫球蛋白电泳可将多发性骨髓瘤进一步分型。3、血清生化：可有不同程度的肾功能异常。低白蛋白血症。血尿酸增高。LDH 升高。病理性骨折愈合时硷性磷酸酶增高。42 微球蛋白 血尿功能正常的情况下微球蛋白增高提示预后差。5、尿液检查 40%70%病人的尿本周氏蛋白Jones 蛋白，凝溶蛋白）PH4.5-5 的尿加热至 50-60时出现混浊沉淀物蛋白凝90，此种蛋白会

8、溶解。待尿冷却到50-60时又会出现蛋白凝固。6、骨髓检查 正常骨髓中浆细胞数是确诊多发性骨（三）影像学检查1、X 线检查 主要表现有三种，即弥漫性骨质疏松，主要发生在脊柱，肋骨，骨盆。典型的虫蚀样，穿凿样改变，颅骨，骨盆，脊柱，肋骨，长骨多见。病理性骨折，长骨，肋骨， 脊椎骨容易发生。2、MRI可准确评价肿瘤负荷，特别对检出骨的孤立性病变较敏感，95%多发性骨瘤在MRI 检查中有异常。3PET 对X 线，MRI 检出的小病变可以作出功能性的诊断。4、核素 由于多发性骨髓瘤大多仅有溶骨改变而无成骨改变，核素骨扫描阴性率较高。在有骨折部位可阳性，所以在诊断中作用有限。三、鉴别诊断多发性骨髓瘤应与

9、以下三种疾病相鉴别。1、良性单克隆免疫球蛋白病：老年人多发，血清中有M 蛋白，但无骨破坏，骨髓中浆细胞20%，尿本周氏蛋白阴性。数年后部分病人可能发展为多发性骨髓瘤。21.4%63 73%有骨髓侵犯。淋巴结活检见大量浆细胞样淋巴细胞。骨髓穿刺见淋巴细 胞。3、骨转移 多发性形溶骨或成骨性改变，骨髓穿刺见癌细胞。大多数能找到原发灶。无M 蛋白，尿本周氏蛋白阴性。第三节 治疗多发性骨髓瘤的最基本的治疗方法是化疗。很少有完全缓解。化疗可使多发性骨髓瘤症状改善，延长生存。（一）有效单药：烷化剂是最常用的药物，米尔法兰ME，环磷酰胺（CT，氮芥NH2，瘤可宁（CB1348）对多发性骨髓瘤的有效率 30%

10、左右，各药相互之间无完全交叉耐药，其他有效药物包括蒽环类：阿霉素（ADM，表阿霉素（EP；亚硝脲类：环已亚硝脲（CCNU，卡氮芥BCN，长春硷类：长春新硷VC，长春酰胺VDS；铂类：顺铂其他：甲基苄肼PC，六甲蜜胺HM6巯基嘌呤6-M，肾上腺皮质激素等。对耐药或复发的病人有用长春瑞宾NVB，泰素TA）的报告。（二）联合化疗治疗多发性骨髓瘤常用联合化疗。MP 方案：MEL 加强的松（Pred）40 的标准方案。有效率 50%-60%。其中完全缓解率 3-5%，中位缓解期 18 月，总生存 24-36 MP 造血干细胞移植前的诱导治疗，以免影响干细胞动员的数量和质量。其他联合化疗方案主要由和Pre

11、d 等组成，有M2 方案，VBAP，EC 骨髓抑制，干细胞损伤都与MP 方案相仿。IL-6 降低，诱导肿瘤程序性死亡。由大剂量地塞米松加 方案显示了它的优越55%ADM 采用静脉持续滴注方法后心脏毒性减少。此方案对骨髓抑制较轻， 无蓄积性毒性。起效快，有效者在 3 对肾功能异常者无须作剂量调耐药的病人在此方案上加CTX40%的有效率。在一个试验中单用大剂量DXM DXM部位有治疗作用。（三）耐药或复发的多发性骨髓瘤的化疗约 50%的病人对第一线化疗耐药。初治缓解的病人最终都会复发。后者再用第一线药60%MP 40%MP 先25%耐药的，可选用大剂量CTX 单药，或大剂量CTX 叶甙Vp-1，试

12、用紫杉醇类和NVB 等。（四）大剂量化疗加造血干细胞移植在初治的多发性骨髓瘤病人诱导治疗后30%50%3 5-6 年。此种治疗方案在无严重并发症的病人中已成为标准治疗。399 65 岁的患者中也进行了临65 岁的病人相比65 岁者用标准方案有更多的疗效和生存方面的益处。复治的多发性骨髓瘤经大剂量化疗加造血干细胞支持也显示了优越性CR20%左右，总有效率 80%加造血干细胞支持，中位无病生存和中位总生存分别达37 43 月。合适的时机进行大剂量化疗加造血干细胞移植是采集到足够的和高质量的干细胞的保 /Kg 86%和 48%（五）维持治疗用烷化剂作为维持治疗并不延长缓解期，也不延长总生存。长期烷化

13、剂维持会增加2% 3-4 月病情稳定者可停化疗，密切随访，待病情进展时再治疗。（七）多发性骨髓瘤常用的化疗方案1、MPMEL10mg/m2 po d1-4Pred60mg/m2 po Q4-6w2、VADVCR0.4mg/d CI d1-4ADM9mg/m2 CI d1-4DXM40mg po d1-4,9-13,17-21Q4w3、M-2MEL0.25mg/kg po Pred1mg/kg po d1-7 VCR0.03mg/kg IV d1BCNU 1mg/kg IV d1 CTX10mg/kg IV Q5-6w4VBAPVCR1mg IV d1BCNU30mg/m2 IV ADM 30mg/m2 d1Pred100mg po Q3w5、ECVp-16100mg/m2 IV CTX1000mg/m2 IV d1 Q4w二、放疗：高剂量（40Gy-50Gy）可作为局部病变，髓外浆细胞瘤，局灶性骨破坏的根治性治疗。 低剂量放疗（10Gy-20Gy）用于脊髓神经根压迫，局部骨疼痛，病理性骨折的姑息性治疗。 对小的皮下肿瘤或小区的疼痛性溶骨病变可给予一次 8G