阿尔茨海默病的发病机制及药物治疗的进展

1、阿尔茨海默病的发病机制及药物治疗的进展阿尔茨海默病的发病机制及药物治疗的进展【摘要】阿尔茨海默病是以进展性认知功能障碍和记忆损害为特征的原发性中枢神经系统退行性疾玻其发病机制主要有“胆碱能学说和“淀粉样蛋白学说。针对干扰病原性a合成和沉积的药物是当前的研究热点，钙拮抗药、抗氧化和自由基去除药以及基因治疗也是热门的研究方向。但上述特效药物的研究仍处于动物实验或临床试验阶段，目前临床应用药物大多还是针对阿尔茨海默病的各相关病症，主要是改善胆碱能神经传递药物胆碱酯酶抑制剂常作为首选药物及改善脑代谢和血循环的药物等。激素替代疗法、非甾体抗炎药、免疫疗法等也在研究中，且已在临床有局部应用。本文就阿尔茨海

2、默病的发病机制及药物治疗的进展作一综述。阿尔茨海默病(alzheiersdisease，ad又称早老性痴呆。是以进展性认知功能障碍和记忆损害为特征的原发性中枢神经系统退行性疾病，主要发生于老年前期和老年期。本病起病隐匿，呈进展性加重，一般起病23年后病症明显，病程510年。1临床表现特征(1)认知功能障碍：记忆力障碍为ad的最早表现，尤其以早期、近期记忆力障碍为主，容易遗忘人名等抽象名词；(2)地点定向力和人物定向力障碍：表现为经常走失和不认识过去非常熟悉的人；(3)精神行为异常：以失眠，躁动，谵望，被害妄想为主；(4)可并发感染或其他疾病而死亡2。2病理改变3发病机制3.1淀粉样肽假说目前普

3、遍认同的ad主要发病机制：具有神经毒性的a在脑本质沉积，启动病理级联反响，形成nft，导致广泛的神经元丧失。脑组织的破坏导致功能的损害，出现痴呆病症。3.2微管相关蛋白异常学说ad的另一病理学特征是nft。tau蛋白是一种含磷的微管相关蛋白。ad患者的tau蛋白被异常高度磷酸化和糖基化后，失去促微管组装的活性，引起微管蛋白tubulin分子间广泛交联，影响细胞信号转导，并可产生细胞毒性，而被修饰的tau自身那么形成双螺旋纤维丝，成为nft主要成分之一。3.4神经细胞死亡的最后共同通路神经退行性疾病中细胞死亡的“最后共同通路(finalnpathays是氧化应激自由基生成过多和钙稳态失调大量离子

4、内流。神经细胞内钙超载，可导致线粒体膜破坏并过度活化蛋白激酶和磷酯酶,引起细胞变性、功能丧失并触发细胞凋亡。自由基可增加细胞内钙离子的堆积，钙离子可加速自由基的生成，二者形成恶性循环，最终触发神经细胞坏死或调亡程序。4新药研发方向与临床药物应用ad病因学研究始于20世纪70年代的“胆碱能学说及20世纪80年代细胞分子生物学程度的“淀粉样蛋白学说7。对于ad的治疗，虽然临床上已经应用一些针对机制的药物，但目前仍缺乏有效的特异性方法。药物研究的重点还是针对各相关病症，如改善胆碱能神经传递的药物、改善脑血液循环和脑细胞代谢的药物。4.1针对“胆碱能学说的药物改善胆碱能神经功能的药物ad患者胆碱功能缺

5、乏的病症早于其他任何病症，作为ad特征之一的神经元凋亡也主要发生在胆碱能神经元，从而导致患者记忆力减退，定向力丧失，行为个性改变。目前ad治疗的主要研究方向是强化胆碱能神经功能，其中的研究重点是乙酰胆碱酯酶抑制剂ahei7。美国食品药品管理局fda批准上市治疗ad的药物均为胆碱酯酶抑制剂。此类药物可改善ad早期认知功能。但也有研究指出ahei的应用均为短期临床研究，缺乏长期疗效的有效性分析8。4.1.1乙酰胆碱酯酶抑制剂ahei他克林(tarine，商品名gnex)美国食品与药物管理局fda批准使用的第一个治疗ad的药物，已在我国完成临床验证。作用于中枢神经系统的强效可逆性ahe

6、i，能进步ah释放及延长突触前胆碱能神经元活性，并能抑制sp形成，从而改善认知功能，用于轻中度ad9。多奈哌齐/多那喜(dnepzil，商品名ariep)美国fda批准的第2个ahei，目前在全世界应用最广泛。特异性可逆抑制脑内ahe，对认知障碍有明显改善。疗效与他克林相似，但其疗效好、平安性高、使用剂量孝服用方便，不良反响少，没有任何肝脏毒性，不需监测肝功能，是他克林的平安替代药。4.1.2改善胆碱能神经功能的其他药物1乙酰胆碱合成前体：乙酰胆碱、卵磷酯、氨基甲酰、甲基胆碱等，均处于临床试验阶段，尚无统一结论。2毒蕈碱1受体冲动药：占诺美林12，是目前发现的选择性最强的毒蕈碱1

7、受体冲动药之一。盐酸小蘖碱berberine13处于实验阶段。3受体生成药：知母的有效成分sarsasapgenin，可加快受体的生成速度，故不会产生冲动剂或阻滞剂的不良反响，符合临床要求。但对其的研究仍处于动物实验阶段14。4.1.3非胆碱能特异性的神经改善药物目前较受关注的神经生长因子ngf和脑源性神经营养因子bdnf能刺激神经细胞产生和释放ah。临床试验显示15，早期ad患者应用ngf类似物，能减轻和逆转认知障碍。但ngf不易通过血脑屏障，口服和注射无效。4.3针对神经细胞死亡的最后共同通路的药物抗氧化和自由基去除药、钙拮抗药自由基生成过多是引起退行性变和细胞死亡的关键因素，胞内钙超载是

8、各型细胞凋亡或坏死的最后共同通路。4.3.1直接抗氧化剂通过化学方法阻碍自由基形成。处于临床试验阶段的有维生素e生育酚可降低脂质过氧化，在海马细胞中保护细胞对缺血的耐受19，还有司来吉兰(selegiline)、艾地苯醌(idebenne，)等已显示一定的临床效果。4.4改善脑血液循环和脑细胞代谢的药物研究说明，ad患者存在糖类、脂质、蛋白质、核酸等的代谢障碍，同时其脑血流量及耗氧量明显低于正常同龄人。因此，脑循环改善药和脑代谢激活药对ad患者的病症可有明显改善。1吡拉西坦脑复康、奥拉西坦、芮拉西坦三乐喜能保护并修复大脑神经细胞，加强大脑皮质互相联络功能。用于治疗记忆和思维减退以及轻、中度痴呆

9、。2二氢麦角碱喜得镇23，具有再强化中枢神经系统递质传导的作用，能保存递质和合成递质所需的能量。可治疗衰老过程中的脑退化病症。3都可喜阿米三嗪/萝巴新，含二甲碘酸、烯丙哌三嗪和阿吗碱的复方制剂，能进步脑动脉血氧含量，改善大脑微循环状态。用于大脑功能不全引起的智能损害。4胞二磷胆碱23，为核苷衍生物，是合成卵磷脂的主要辅酶，具有改好心识状态、调节血管运动张力和催醒作用。综上所述，ahei为目前治疗ad的首选，钙离子拮抗剂和抗氧化药物及中草药也得到认可。非甾体抗炎药只用作辅助治疗，由于目前对a的产生、聚集、沉积机制还不甚明了，防止a合成和沉积及基因治疗、激素替代法、免疫治疗仍需进一步深化研究。防治

10、ad应对症治疗结合支持治疗，且选用药物时应注意剂量及毒副作用。并通过饮食和精神调节，脑功能锻炼等综合方式，才能到达较好的效果。【参考文献】1杨仙凌.治疗老年性痴呆的中药研究进展j.浙江中医药大学学报,2022,31(1):138-139.2秦继英.老年痴呆病人的临床特点和情感护理j.中国水电医学,2022,33(3):181.3黄克维.神经病理学,第2版,北京:人民卫生出版社,1989,183-185.4rgern,rsenbergd.translatinalresearhntheayteffetivetherapyfralzheierdiseasej.arhgenpsyhiatry,2022

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