创新实验文献汇总

1、Tr4 protein, rat Supplementary Concept OR Nuclear Receptor Tr4 protein, rat Supplementary Concept OR Nuclear Receptor Subfamily 2, Group Member2MeshORNR2C2protein,humanSupplementaryConceptORNr2c2protein, mouse Supplementary Concept OR NR2C2AP protein, human Supplementary Concept(ttranslational modif

2、ication) AND Tr4 protein, rat Supplementary Concept OR Receptor Subfamily2,Group C,Member2MeshORNR2C2 protein,humanSupplementary Concept OR Nr2c2 protein, mouse Supplementary Concept OR NR2C2AP protein, humanSupplementaryOur view t is a multifactorial condition in which triggers increased inflammati

3、on (Gregor and Hotamisligil, 2011), changes in li metabolism (Samuel and Shulman, 2012), and changes in the gastroestinal(GI)microbiota (dysbiosis) (Kau et al., 2011; Nicholson et al., 2012), all of which eof.sofatypicalnuclear 1.1 sofatypicalnuclear 1.1 黄酸受体(RAR)一样,均具有核受体的一般结构。 孤核受体大致可分为 A/B、C、D、E、

4、 区具有高度保守的锌指结构,并与 D 区形成铰链,组成了重要的 DNA 结合域 理反应的特异性和选择性。E AF2,孤核受体作用元件(HREshormoneresponseelements)VDR、TR等核受体作用时发现的。HREs 通常位于核受体的作用启动子序列中, 孤核受体 要元件1,2HREs 规则”与膜受体不同, 孤核受体的配体具有脂溶性, 规则”与膜受体不同, 孤核受体的配体具有脂溶性, 激活时,便可进入细胞核,或与某些辅助因子形成复合体,再直接结合到体等多聚体的形式与HREs 结合,从而式:的激素代谢产物激活 HREs(hormoneresponseelements激素应答原件)位

5、点, DRs 中两半末端序列间的间距碱基数目差异, DRs DR1、DR2、DR3、DR4 (ERs,everted repeats)和内翻重复序列(IRs, inverted repeats)DRs合序列的不同,HREs 可分为三种形式:直接重复序列(DRs, direct repeats) 具体的位The nuclear receptor TR4 is a key regulator for many physiological ses, growth,development,andmetabolism.However,howthetranscriptionalactivityofTR4r

6、egulated in the具体的位The nuclear receptor TR4 is a key regulator for many physiological ses, growth,development,andmetabolism.However,howthetranscriptionalactivityofTR4regulated in the absence of ligand(s) remains largely unknown. Here we t androgen receptor (AR) coactivator, ARA55, might function as

7、a corepressor 辅阻遏suppress TR4 ivation. Molecular mechanistic dissection with tARA55couldenhanceTR4acetylationatthe conservedacetylationsites（的乙酰化位点）of lysine 175 and lysine 176 in the DNA-via ightproteinswithhistoneacetyltransferase( HAT 组蛋白乙酰转移酶)activityignificantly the TR4 DNA binding t he of ivat

8、ion.TheseresultsareincontrasttotheclassicARA55coactivatorfunctionmechanism showing.Together,theseresultsnotonlyprovideanoveltacetylationofdifferentnuclearreceptorsatscoregulator 辅助调节因子may lead to differential receptor tran provide a new way for small molecules to control TR4 tranivation activitybuti

9、vation via altering acetylationlevels,andsuchsmallmoleculesmayhavepotentialther the future. a.写的时候，野生型 TR4的调节b.175、176的赖氨酸残基即TR4-RR c.其他试验方法得出的结论d.还有DBD 区域的1.ARA55本身缺乏HAT和甲基转移酶methyltransferase。但是有4LIM结构域，其中包括了它的氨基酸末端，能够同样影响核受体的乙酰化 通过招募组蛋白乙酰化转移酶 HAT，包括了它的共激活因子例如 CBP 和 p300。在缺乏配体的情况下也会招募阻遏物corepresso

10、r 复合体到对糖皮质激素响应的启动子，提示可能能够协调辅阻遏物以及 对糖皮质激素配体激活的共激活物的招募2.LIM结构域（蛋白质结构域，由两个连续的锌指结构【-螺旋和两个 蛋白乙酰in LBD促进核染色质结构的变化导转录的促进。 在保守的赖蛋白乙酰in LBD促进核染色质结构的变化导转录的促进。 在保守的赖氨酸上乙酰4.3600 个赖氨酸乙酰化位点在于1750 个蛋白质上 提示蛋白质的乙酰化和蛋白质5.非组蛋白的乙酰化序列是微妙而又可变的。它可以是增加或降低 DNA 连接的亲和和转录的活转录活动的多种作用可以由核受体不同功能区的乙酰化位点来影响DNA6.1994TR4 以脂肪酸传感器出现，并且

11、发现它的转录活性能够被多不饱和肪酸代谢物和噻唑烷二酮类激活。但是，它的转录活性在缺乏配体的情况下是如何节的仍然是巨大的未ARA55 作为TR4 的辅阻遏物 通过增加TR4 DBD 的乙酰化水平。提示ARA55 和 TR4 上特异性的辅助调节因子的效果可以部分来说明非组蛋白乙酰化 in 不同功能上的多种效果7.ARA55 在抑制，而不是促进TR4 的转录可能是ARA55 介导的TR4 上的乙酰化是作用在不同的功能区。序列分析发现了保守的乙酰RLKK 存在于很多核受体中，包括 AR，ER 和 TR4。有趣的是 AR 和 ER的保守乙酰化模体（R/KXKK）位于 LBD，然而 TR4 的保守乙酰化模

12、体（RLKK）在 DBD。早期研究发现，几个转录因子FOXO1 YY1，在DBD 的乙酰化都会导致对他们目降DNA 结合亲和力的8. 发现ARA55 的加入会导致野生型TR4 乙酰化水平的增加。构建TR4 突变体，保持带正电荷的基础上把保守乙酰化位点175、176赖氨酸变成精氨酸R TR4-RR，这个TR4突变体被显著地破坏了加强的乙酰化水平，证实了ARA55TR4乙酰化的推测位点在 DBD 的假设。的数据显示，乙酰化也有可能作用在其他区域。一致地（上一条，荧告实验 ARA55 抑制野生TR4 TR4-RR 转录10.这些结果都提示了ARA55可以抑制TR4的转录通过降DNAby DBD 处乙

13、酰化TR4TR4-RR 可能会代替ARA55 来诱导TR4-的转录，通过招募 HATs 来增加只有组蛋白的乙酰化TR4DBD 处 175 和 176 赖氨酸残基，是保守的乙酰化位点，能够被乙酰化。 CBP 能够增加TR4 的乙酰化水平，而失去HAT 活性的CBP 则能够直接被 HATs 乙酰化。13.TR4 的乙酰化 抑制了 TR4 的转录。是通过降低它对目结合DNA 的亲和力哺乳动物二杂交体和免疫共沉淀分析【mammalian two-ion assays】发现 ARA55 能够直接作用于 TR4。然后又用染色质疫共沉淀分析来看ARA55 能不能影响在体内TR4 和目CD36 启动子的结合显

14、示 TR4 和 CD36 启动子的结合，而且 ARA55 的加入使得它的转录被抑制。但是ARA55 的加入并没有影响TR4-RR 结合CD36 的亲和力又用了EMSA 来试验酰化是否影响了 TR4 对目的结合。野生型TR4 TR4-RR 都能够和TR4 元件结合（DR1PPRE。相对来说，另外两个TR4 TR4-AA ，元件结合（DR1PPRE。相对来说，另外两个TR4 TR4-AA ，alaandglulys通过DBD区的正电荷来模拟组和 TR4 反应元件 RE 连接就弱了。这些对比的结果都提示了里中和赖氨酸 basic residues 可能会导致抑制TR4 对目标启动子DNA 的亲和力。跟预想的一样，在 TR4AA 和 抑制TR4的转录激活当中降低结合 DNA 亲和力的序列可能14.进一步确认对其生理功能的影响，分析 mRNA 和蛋白质表达的水平15.揭示了 TR4 的转录激活可以在缺乏配体的情况下，被乙酰化和去乙