冻干制剂技术指导原则

1、冻干粉针剂化学制剂生产质量技术指导原则为提高冻干粉针剂化学制剂风险排查的有效性和针对性，在严格执行 GMP 的根底上，指导企业排查生产质量风险和开展生产质量争辩，建立完善企业内部质量治理制度，制定本指导原则。冻干粉针剂化学制剂的生产必需严格按细心设计并阅历证的方案及规程 进展，产品的无菌或其它质量特性绝不能只依靠与任何形式的最终处理或成品检验。人员培训治理称量、配制、洗灌封、过滤、冻干、无菌和内毒素检验等关键岗位进人员经 GMP 学问、岗位操作特别是进、出无菌区的更衣、无菌操作技术等专业培训，并经考核合格和质量治理部门确认后才能上岗。企业应定期对上述关键岗位操作人员，组织岗位操作 SOP 及相

2、关治理制度再培训、再考核。冻干粉针剂灌装生产线的员工，应定期参与培育基模拟灌装试验。灌装生产线的员工经岗位培训后正式生产第一年,至少有一次参与成功的培育基模拟灌装试验。厂房、设备与设施厂房、设备与设施治理厂房和设备设施应在承受经过验证的工艺和规程进展生产操作时，保持持续的验证状态。设备治理部门应切实履行维护和修理职责，制定厂房和设备设施的预防维护打算, 相应的维护和修理应有记录。生产治理部门应准时向设备治理部门上报设备运行的重要状况。厂房和设备设施维护和修理不得影响产品质量。经改造、重大修理或停产确定时间以上的关键设备如灭菌、灌装等设备应进展再确认，符合要求前方可用于生产。HVAC 系统干净区

3、的设计应在 2022 年 12 月 31 前符合药品生产质量治理标准2022 年修订中相应干净度的要求。1应模拟实际生产时的运行状态，开展 HVAC 系统验证，以保证系统符合规定的要求。应制定干净区的悬浮粒子和微生物监测程序。对无菌操作区域应每班全程监测微生物,监测程序至少应明确：取样的位置和高度、取样的时间、监测的频次、培育基更换时间。微生物的监测对象至少应包括：空气、设备和作业外表、室内的外表和人员。高风险区域版 GMP 要求 A 级的区域，应开展以下工作，假照实行其他方法，必需经过证明，例如基于监测的数据。工程及内容悬浮粒子静态测试空气流速测定高效过滤器的完整性测试应承受气溶胶法 流向/

4、型测试即气雾试验录像环境和人员微生物监控频次要求至少1 次/半年1 次/半年1 次/年1 次/年每班全程备注：对环境外表和操作人员的监测，应当在关键操作完成后进展。外表取样法必需经过回收率验证，考虑操作的可重复性，并关注培育基外表应与采样点接触时间按说明书进展操作或不少于 10s，施加压力如施加的质量约为 25g/cm2，不得有环形或线性运动。应建立适当压差把握。在压差格外重要的相邻级别区之间应安装压差表，记录压差数据，并在结果超标时有明确的纠偏措施。推举在灌装间等核心区域建立压差超标的报警系统。生产时,干净区空气净化系统应当保持连续运行，维持相应的干净度级别。推举设送风机组故障的报警系统。生

5、产过程中因故停机再次开启空气净化系统，时限应在验证范围内，并应经评估和确认此次偏差不影响产品质量的，才能放行产品。确定时间的停机如停机 24 小时以上再次开启空气净化系统，应当进展必要的测试以确认能到达规定的干净级别要求。2结合验证和历史数据回忆分析,制定适当的悬浮粒子和微生物监测戒备限度和纠偏限度。对悬浮粒子和微生物监测状况进展趋势分析，并在结果超标时有明确的纠偏措施。水系统应模拟实际生产时的运行状态，开展注射用水系统验证，以保证工艺用水系统符合规定的要求。依据验证结果确定运行、监控等治理制度，保证注射用水系统按验证持续运行。连续生产时，注射用水系统应 70保温循环使用，循环水泵不得停顿工作

6、。注射用水循环使用时，应定期测定水的流速并记录。注射用水系统停用循环水泵停顿工作或并联管路单路关闭，恢复使用前应对全系统进展清洁、消毒，并监测符合要求后才投入使用。注射用水系统日常运行使用时，企业应当制定注射用水系统取样和监控打算，应在线监控送、回水总管及储罐的温度，并定期监测微生物、细菌内毒素、总有机碳等指标。总送水口、总回水口应按法定标准全检，至少 2 次/周；其它各使用点轮番取样，每个使用点的关键工程如微生物限度、细菌内毒素检验至少 1 次/2 周。应当制定注射用水系统水质监测的戒备限度和纠偏限度，进展趋势分析，并在结果超标时有明确的纠偏措施。注射用水系统应定期维护、保养及处理，定期对呼

7、吸器、过滤器进展完整性检查。应建立注射用水系统的清洗和消毒规程，规程至少应明确：清洗和消毒的方法、承受的清洗剂或消毒剂的名称、清洗和消毒的频次。注射用水系统使用纯蒸气消毒的，至少应明确压力、温度、时间等参数，消毒前应对管路排空状况进展确认。纯蒸汽应制订企业内控质量标准和检验标准操作程序，定期参照注射用水质量标准进展检验，内控质量至少应包括细菌内毒素。过滤系统3过滤系统必需进展除菌性能试验或取得相关试验报告。除菌过滤器使用前、后，必需承受适当的方法马上对其完整性进展检查并记录。应当实行措施降低过滤除菌的风险。宜安装其次只已灭菌的除菌过滤器再次过滤药液，最终的除菌过滤滤器应当尽可能接近灌装饰。应依

8、据验证和过滤器材质、孔径及耐压范围、耐温范围、耐酸碱范围等状况，确定工艺参数，包括压力、时间、流速、温度，确定过滤器的清洗、安装、灭菌温度、压力、时间、使用次数、灭菌前后的储存等要求。不同品种产品不应穿插使用除菌过滤器，对除菌过滤器进展编号治理。任何明显偏离正常时间或压力的状况应当有记录并进展调查，调查结果应当归入批记录。灭菌设备全部灭菌设备所用热电偶等测温设备在验证前均应校正。对腔室底部有排水口的灭菌柜，应测定并记录该点在灭菌全过程中的温度数据。灭菌柜的温度分布测试、灭菌状况再确认及其高效过滤器的检漏工作， 至少 1 次/年。应定期对灭菌配备的呼吸器进展完整性测试。同时灭菌时需真空操作和湿热

9、灭菌柜，每年还需真空泄露率的检测。隧道烘箱上的高效过滤器完整性、温度分布、风速和压差及除热原状况的再确认和悬浮粒子数监测，至少 1 次/年托付第三方进展确认/验证的，企业质量治理部门必需参与全过程，并对方法及数据进展确认。实际生产时，应严格按确认/验证时确定的灭菌温度、压力、时间、装载量及装载分布用照片或图片记录、传送速度专指隧道烘箱进展灭菌。冻干设备冻干机温度分布测试热分布试验、真空泄漏率检查，至少 1 次/ 年。在以下状况下应进展泄漏测试：真空状态恶化时；泄漏率超过戒备标准进展校准和纠偏后；依据历史记录和阅历设定确实认频率已不满足实际状况的需要时；冻干机经检修后；在枯燥程序运行中，冻干机消

10、灭故障。承受 CIP 进展在线清洗或消毒的，应定期对计算机把握系统进展确认， 以到达设定的要求。非 CIP 冻干机，每批生产冻干机清洁后的终淋水应进展检测， 检测工程至少包括可见异物、TOC。4对于带有 SIP 的冻干机，每年需对SIP 效果进展生物指示剂挑战试验。假设调整灭菌程序，需重进展验证试验。宜在蒸汽灭菌后，检查来自冻干设备自身潜在的污染和泄漏，包括液压液体蒸汽、泵的油类蒸汽以及搁板的热传送液体、冷凝器冷冻剂的泄漏。承受人工方式进展清洗或消毒的，应有具体的操作程序以保证每次清洗和消毒操作的全都性。其清洁/消毒方法应进展必要的验证，如清洁/消毒后对最难清洗点进展擦拭取样，擦拭样的微生物检

11、测结果1，并合理规定擦拭点位置、面积及擦拭要求。应定期对冻干设备进展维护保养和确认，对冻干设备自带的过滤器进展完整性检测。与药品含内包材，下同直接接触的气体应对与药品直接接触的包括用于吹扫西林瓶内注射用水、药液压滤、冻干后恢复平衡等气体系统进展验证和定期的再验证，以保证符合要求。并应定期进展日常监测，如压缩空气至少检查微生物、悬浮粒子、油份、水份等。应依据验证状况和使用期限等有关数据，定期检查与药品直接接触的气体如压缩空气、氮气的过滤器及呼吸器的完整性。与药品直接接触的的氮气不得为一般工业级，其检验工程至少应包括微生物无菌、微粒、纯度等。生产治理人员操作无菌操作区的人员应严格把握不得超过验证时

12、的人数，并按阅历证规程进展操作，不得直接用手或干净服的任何部位接触产品、无菌包装材料、关键外表及无菌密封件。无菌操作区的人员应避开快速走动或操作，并尽量避开身体进入仍处于敞口状态的产品或包材等上方的保护层流。并定期对人员的手部、口罩进展消毒。无菌操作区的人员每次进入无菌区域，应重更换无菌外衣，已更换的无菌外衣不得重复使用。灌装开头到冻干进箱前，应避开操作人员进、出灌装间。5容器具、管道及设备的清洗、消毒及灭菌全部直接接触药品的容器、用具、滤器、管道、设备等，均应依据要求进展清洗、灭菌，并用适宜的方法除去热原。对于承受塑料、橡胶等材质制造的容器具、硅胶管、灌装针、滤器、滤膜等，承受湿热灭菌的方式

13、灭菌，并应阅历证。对于不锈钢或者玻璃等可耐高温的容器具，推举承受干热灭菌的方法除去热原、灭菌。对于较大型的配制罐、药液储罐系统，应选用在线清洗CIP和在线消毒灭菌的方式进展清洗和消毒灭菌，验证时应确认清洗水的内毒素符合要求。3.2.2 应明确灭菌后的设备及管路等安装规程，应规定人员安装方法特别是操作人员安装时的姿势、动作幅度及频率等要求、安装挨次等，避开在储存、安装过程中被污染。胶塞、西林瓶及铝盖等包材的清洗和灭菌胶塞的清洗、硅化、灭菌、枯燥等处理过程，应严格监控每一步骤的质量状况，如灭菌和枯燥的时间、温度、压力等应符合要求。应对胶塞清洗方法进展验证，特别是内毒素；应按验证方法清洗，应检测最终

14、淋水的可见异物。应按验证方法进展西林瓶清洗和灭菌，定时抽取检查清洁状况，把握洗瓶速度、注射用水压力、干净压缩空气压力等，并监控隧道烘箱的温度、压差、履带传送速度等。灭菌后的瓶子宜在 4 小时内使用。应考虑铝盖特性、已盖塞产品的密封性、生产运行稳定性等因素，制定适宜的把握微生物方法及规程。厂房和环境清洁消毒生产完毕后，应马上依据操作规程对配制和无菌区及相关的设备、容器进展清洁、消毒或灭菌，清洁方法、消毒或灭菌方法和效果应得到验证。6通过验证，应明确清洁剂和消毒剂的名称、浓度、配制方法、除菌过滤方法、储存要求、使用量和使用时限。一般状况下，所承受消毒剂的种类应当多于一种。承受熏蒸方式进展消毒的，应

15、验证熏蒸剂的残留。干净区进展设备修理时，干净度或无菌状态可能遭到破坏，应对该区域进展必要清洁、消毒或灭菌， 方可重生产。无菌生产工艺验证冻干粉针剂的生产，应定期验证无菌生产工艺的牢靠性，不少于 2 次/ 年，无菌生产工艺验证应包括培育基模拟灌装试验。每次无菌生产工艺验证应设计方案并记录，任何与方案不全都的大事应具体记录在执行报告或记录中。质量治理部门审核对此应进展审核，并出具意见。定期监测日常生产记录中可能消灭的特别状况，并将这些状况编入修订或下次的无菌生产工艺模拟方案。无菌生产工艺首次验证，应进展连续三次成功的试验。无菌生产工艺系统任何变更，都必需进展评估，确定是否影响到已验证的无菌牢靠性。

16、导致无菌生产工艺更改或设备重定位等，经过评估，假设可能影响到气流方向或导致产品/组分的暴露/接触状况转变的，必需重进展三次连续的无菌工艺验证。例如：厂房、设备的变更、容器或封闭系统的更改、操作班次的更改、生产间隔时间的长短更改、设备或生产线的启用状况等。模拟灌装试验应考虑最差条件，可考虑以下不限于此：生产操作完毕后，人员到达最劳累的程度，易产生污染的风险；设计正常操作的干预、特别状况，例如：修理，设备调整，暂停生产；产品溢出的去除；模拟冻干过程，进展适当抽真空及补气动作；无菌装配在生产开头前及中间过程；操作人员到达最高负荷，活动量增大；班次的更换，人员进、出及更衣等；过滤器使用次数的极限；物料

17、和各组分的有效期等。灌装及冻干灌装前药液的储罐或容器应保持密闭，并安装加呼吸器应符合除菌过滤要求的，定期监测其完整性。7应依据验证状况确定每个产品的冻干曲线，符合注册批准工艺要求。验证关键的参数至少包括搁板温度、升降温速度、冻干时间、真空度等，并按验证结果确定日常把握参数。在冻干生产过程中，尽可能选用自动把握模式，保证各关键把握点的数据应与冻干曲线相近。应亲热关注真空、温度等参数变化，应尽量把握与验证后设定参数相近。除自动记录以处，还应人工记录上述参数的设定和变化状况，并定时观看产品的变化状况、冻干机的运行状况。灌装过程，应定时监测装量或设有装量监测装置。应明确规定药液从配制、过滤和灌装、冻干

18、时间，和直接接触药品的内包材、设备等物品清洗、枯燥、灭菌后到使用时间间隔。实际生产时，应严格把握并记录。其他应对产品的容器密封性进展考察或验证，保证除菌后的产品得到保障。4.物料治理原辅料和直接接触药品的包装材料在对原辅料和内包材的供给商审计根底上，应对供给商实行动态治理， 关注供给商内部变更可能对产品质量的影响，包括对供给商资质的变更状况、所供物料质量状况的动态变化等的跟踪。主要物料特别是内包材供给,应要求供给商尽量按批次发货。在供给商考察期间，尽可能对每个包装的样品进展鉴别试验。质量保证部门应依据产品工艺状况如药液配制、过滤、贮存过程中可能的药物降解、质量标准、稳定考察结果，制定适宜的原辅

19、料内控质量标准。原辅料内控质量标准制订时，应尽可能考虑把握或削减微生物污染程度。原料药内控质量标准至少包括细菌内毒素热原、微生物限度等工程，辅料内控质量标准至少包括微生物限度等工程，否则，应供给当供给商物料回忆或验证数据支持。质量治理质量把握用于无菌检查的样品，应从污染风险最大的那局部产品取样，如最初、最终灌装产品及灌装过程发生较大偏差的产品。8细菌内毒素(或热原)、无菌等安全性工程，经方法验证后，应制定严格的内控质量标准和取样方法。细菌内毒素(或热原)等关键工程应设定戒备值。对检验超过戒备值的合格产品，质量治理部门应严格审核生产和检验全过程及记录，确实符合要求才能放行。无菌生产环境检测或模拟

20、灌装样品、产品觉察阳性时，至少保存该菌的相关资料，以用于今后的生产、检验的评估工作。稳定性争辩应依据处方、工艺及其所含成份的理化性质、药品的特点和质量把握的要求等选择能灵敏反映药品稳定性的指标进展稳定性争辩评价争辩。给药时需使用附带专用溶剂的，或使用前需要用其他溶剂稀释、配液的，应对稀释液种类、浓度及与临床常用药品的配伍稳定性进展争辩。建议对局部留样产品进展平放、倒置处理，以全面观看内容物与胶塞的相容性。偏差处理生产中消灭较大的偏差或消灭 OOS、OOT 等状况，质量治理部门应组织生产、质量、工程等部门在充分调查和风险评估的根底上打算处理方法，不应轻易放行产品。常见偏差把握见附件 1消灭偏差后

21、确认不影响产品质量的，经质量受权人本人同意后，才能放行产品。产品年度质量报告结合企业实际选择一个品种，以品种为单位，结合年度生产批次、批量状况， 对注射用水、干净空调系统监测数据，物料、中间体、成品检验数据进展回忆、趋势分析，对设备变更状况、偏差调查处理、中间体或成品不合格处理等回忆、评估，对稳定性考察、不良反响监测等其他状况进展总结，形成产品评估建议及质量争辩下一步打算，并完成产品年度质量报告。该品种年度质量报告的电子版，以 2022 年年度质量报告的附件形式，上传至省局药品安全监管信息系统。不良反响评价9企业应明确专人负责药品不良反响的收集特别是定期查看浙江省不良反响中心网站已收集的不良反

22、响数据、统计、分析、处理和上报工作，对热原或疑是热原等与质量相关不良反响呈集中趋势的批次产品，应对生产开展调查、评价并处理。对已发生严峻或群体不良反响的，专职人员应准时向公司及治理部门报告。附件 1、冻干制剂生产中的常见偏差及把握本附件供给了灭菌和灭菌设备、瓶清洗和除热原、药液配制、无菌灌装、冻干、轧盖和包装等冻干生产过程六个方面易消灭的偏差状况，提出了把握此类偏差的方向和思路。供各业参考。对偏差的处理原则，首先应强调把握和避开再次发生类似偏差，而非对此次 偏差发生时的产品处理。灭菌和灭菌设备灭菌过程及设备易消灭的偏差状况：灭菌设备灭菌时的无菌保证值向低偏移，达不到无菌保证的要求；灭菌烘箱的最

23、冷点达不到灭菌温度；灭菌的仪表故障，关键灭菌参数无参考价值；灭菌后物品的二次污染；已灭菌物品和未灭菌物品混淆；灭菌物品的装载方式与验证不全都。把握上述偏差状况的根本方法或思路：每年对热分布、热穿透试验和微生物挑战试验进展再验证，灭菌过程F 12、F 1000。在每次灭菌前，操作人员必需确认灭菌设备相关参数，灭菌0H后对自动打印的相关记录进展复核并归档保存。灭菌全过程处在自动把握系统和监测显示系统两套相互独立的监控系统以及操作人员的监视之下，最大限度地避开人员操作带来的风险。仪器仪表定期校验，并有校验合格且在有效期内标识。灭菌工序所在区域与外界联锁隔离，灭菌后的物品必需在已灭菌区卸载。在转运过程

24、中无菌操作，必需存放于百级层流罩下，标识清楚，并规定存放有效期。再验证时，装载方式利用照片或图片来记录，并将其满足验证要求的照片或图片附于相关 SOP 中。生产时严格依据 SOP 的装载方式进展。10瓶清洗和除热原过程瓶清洗和除热原过程及设备易消灭的偏差：西林瓶本身具有缺陷； 洗瓶机清洗西林瓶的注射用水和压缩空气的澄明度达不到要求；灭菌隧道烘箱除热原的无菌保证值向低偏移，达不到无菌保证的要求；灭菌隧道烘箱的仪器仪表不准确；最冷点达不到除热原温度；灭菌隧道烘箱的环境达不到百级要求。把握上述偏差状况的根本方法或思路：与药品接触的内包材按 GMP 要求对供给商进展严格的审计，其供给商应保持稳定。在清

25、洗前对西林瓶进展检查，将有缺陷的西林瓶剔除。非连续生产前对注射用水管道进展纯蒸汽消毒。压缩空气和注射用水终端装有除菌过滤器，每次洗瓶时检查压缩空气和注射用水的可见异物，可见异物检查合格才可以生产。每年对热分布、热穿透试验和微生物挑战试验进展再验证。在每次生产前，操作人员必需确认设备相关参数，生产完毕后对自动打印的相关记录进展复核并归档保存，灭菌隧道烘箱的仪器仪表定期校验，并有校验合格且在有效期内标识。每年对灭菌隧道烘箱内的高效过滤器进展检漏测试试验和检测隧道烘箱内空气悬浮粒子数到达百级要求。药液配制过程药液配制过程易消灭的偏差：原辅料微生物、内毒素失控；注射用水的微生物、内毒素量失控；除菌过滤

26、过程中除菌性不能完全保障；过滤器的长时间使用，会使产品的有关物质增加；配滤系统在清洗、灭菌过程存在不行承受的残留污染下一批产品。把握上述偏差状况的根本方法或思路：原辅料的购进均按 GMP 要求进展严格把关，其供给商应保持稳定。按批检查微生物、内毒素负荷，并确保物料的储存条件、时间不会加大污染的风险。规定药液配制到除菌过滤的时间间隔，除菌过滤到灌装的时间间隔。11对注射用水系统进展验证，日常治理中，注射用水 70以上高速循环， 依据 SOP 要求，对总送、回水口和使用点取样进展日常检验。推举对关键使用点配制，每批投料时进展同步取样注射用水检验微生物和内毒素。生产前后对除菌过滤器进展完整性试验。滤

27、芯应定期更换，按品种专用。配滤系统清洗、灭菌过程已验证有效性，生产过程严格依据 SOP 要求对配滤系统进展清洗、灭菌，并加强操作人员的培训。无菌灌装过程无菌灌装过程易消灭的偏差：药液的浓度变化，影响装量准确度； 灌装前环境对药液质量(无菌、澄明度、有关物质、无菌转移等)的影响；灌装前操作人员对环境和灌装过程的影响；无菌灌装过程中的悬浮粒子和微生物不符合规定,温湿度和压差发生偏移。把握上述偏差状况的根本方法或思路：药液除菌过滤后进展中间体检测，由配制后药液浓度确定半成品的装量。为保障灌装过程药液澄明度和装量的准确度，生产过程定时抽检。无菌灌装用的连接收硅胶管应定期更换。药液除菌过滤后密闭存放于带

28、呼吸器的不锈钢桶内，同时严格规定药液在灌装间的存放时间，以保证药液质量。对无菌操作岗位员工应从素养、训练和培训等方面较优秀的人员中进展选择。在保持无菌操作岗位员工稳定和削减员工流淌性的同时，加强员工在无菌操作和微生物等方面的培训，避开在无菌操作过程中产生不标准的操作。无菌灌装过程所用的工器具及灌装机可拆卸部件均需经过灭菌后才能进入灌装间进展使用，灌装机的其它部件在生产前必需进展消毒，灌装区的工作服需经湿热灭菌才可以使用。灌装区一律使用经过除菌过滤的消毒液和注射用水。灌装区的操作人员在无菌灌装操作过程中必需戴无菌手套进展无菌灌装操作，并对手部进展定时消毒。进箱过程中制止操作人员进出灌装间。每年至少进展二次培育基无菌灌装试验，或有重大变更时进展培育基无菌灌装试验。12定时检查空调系统的初、中效过滤器的阻力是否发生偏移，假设偏移， 对初、中效过滤器按相应的标准操作规程进展清洗。空调高效过滤器每年进展一次检漏测试,定期用阅历证的消毒方法对环境进展彻底消毒。明确规定对环境发生诸如停电、通风系统故障、环境卫生状况超标等偏差后应实行调查、恢复的方法与措施。检查无菌灌装间的温湿度计，是否在校正有效期内；检查空调系统的温湿度把握系统是否发生偏移。假设偏移，对温湿度把握系统进