药物化学实验讲义

1、文档编码 : CE4I4V5V9N7 HS1E3Y10B9A4 ZR7R10B1E3D6药物化学试验讲义前言药物化学试验是依据药物化学教学大纲的要求编写的,目的是通 过试验加深懂得药物化学的基本理论和基本学问,把握合成药物的基 本方法；把握对药物进行结构修饰的基本方法,明白拼合原理在药物 化学中的应用； 进一步巩固有机化学试验的操作技术及有关理论学问,培养同学理论联系实际的作风,实事求是,严格认真的科学态度与良 好的工作习惯；本试验教材是在药化教研室教学体会的集体总结并结合其他兄弟 院校的试验素材下编写而成的,限于水平,难免有误,我们要在使用 过程中不断总结体会,进一步修正提高；2022 年

2、10 月目 录试验室基本学问 3 试验一苯妥英钠的合成 9 6 试验二扑热息痛的合成 试验三 The Preparation of Acetylsalicylic Acid 11试验四苯乐来的合成 0 13 试验五盐酸普鲁卡因的合成 16 试验六磺胺醋酰钠的合成 222 试验七美沙拉秦的合成 试验室基本学问 一、试验室安全 药物化学和有机化学一样是一门实践性很强的学科,因此,在进入试验室工作之前,期望参加 试验者必需对试验课程的内容,要有充分的预备,而且要通晓试验室的一些基本规章,遵守试验室 安全操作须知,才能防止可能发生的一些危险情形； 一 眼睛安全防护 在试验室中,眼睛是最简洁受到损害的；

3、飞溅出的腐蚀性化学药品和化学试剂,进入眼睛会引 起灼伤和烧伤；在操作过程中,溅出的碎玻璃片或某些固体颗粒,也会使眼睛受到损害；为了安全起见,在某些试验中,需戴防护目镜；假如有化学药品或酸、碱液溅入眼睛,应赶快用大量的水冲洗眼睛和脸部,并赶快到最近的医 院进行治疗；如有固体颗粒或碎玻璃粒进入眼睛内,请切记不要揉眼睛,并赶快到最近的医院进行 诊治； 二 预防火灾 有机药物合成试验室中,由于经常使用挥发性的,易燃性的各种有机试剂或溶剂,最简洁发生 的危险就是火灾；因此在试验中应严格遵守试验室的各项规章制度,从而可以预防火灾的发生；在试验室内禁止吸烟；试验室中使用明火时应考虑四周的环境,如四周有人使用

4、易燃易爆溶剂 时,应禁用明火；一旦发生火灾,不要慌张,须快速切断电源、熄灭火源,并移开易燃物品,就近查找灭火的器 材,扑灭着火；如容器中少量溶剂起火,可用石棉网、湿抹布或玻璃盖住容器口,扑灭着火；其他着火,接受灭火器进行扑灭,并马上报告有关部门或打119 火警电话报警；在试验中,万一衣服着火了,切勿奔跑,否就火借风势会越烧越烈,可就近找到灭火喷淋器或 自来水龙头,用水冲淋使火熄灭； 三 割伤,烫伤和试剂灼伤处理 1. 割伤 遇到割伤时,如无特定的要求,应用水充分清洗伤口,并取出伤口中碎玻璃或残留固体,用无 菌的绷带或创口贴进行包扎、爱惜；大伤口应留意压紧伤口或主血管,进行止血,并急送医疗部门

5、进行处理；2烫伤 因火焰或因触及灼热物体所致的小范畴的轻度烫伤、烧伤,可通过马上将受伤部位浸入冷水或 冰水中约 5min 以减轻疼痛；重度的大范畴的烫伤或烧伤应马上去医疗部门进行救治；3化学试剂灼伤 对于不同的化学试剂灼伤,处理方法不一样；1 酸马上用大量水冲洗,再用 3一 5碳酸氢钠溶液淋洗,最终水洗 1015min；严肃者将灼伤部位拭干包扎好,到医院治疗；2 碱 马上用大量水冲洗,再用 2醋酸溶液 25醋酸溶液或 1硼酸溶液淋洗,以中和碱,最终再水洗 10 15min；用酒精擦洗可以除去大部分有机物；然后再用肥皂和温水洗涤即可；假如皮肤被酸 3 有机物 等有机物灼伤,将灼伤处浸在水中至少

6、3h,然后请医生处置；二、化学药品使用中留意的事项易燃的有机溶剂 特别是低沸点易燃溶剂 在室温时有较大的蒸气压,当空气中混杂易燃有机溶剂的蒸气达到某一极限时,遇有明火会即发生燃烧爆炸；而且有机溶剂蒸气都较空气的密度大,会 沿着桌面或地面飘移至较远处,或沉积在低洼处；因此,在试验室中用剩的火柴梗切勿乱丢,以免 引起火灾；也不要将易燃溶剂倒入废物缸中,更不能用开口容器盛放易燃溶剂；三、废品的销毁 碎玻璃和其他锐角的废物不要丢人废纸篓或类似的盛器中,应当使用特地的废物箱；不要把任何用剩的试剂倒回到试剂瓶中,由于其一会对试剂造成污染,影响其他人的试验；其 二由于操作疏忽导致错误引入异物,有时会发生猛烈

7、的化学反应甚至会引起爆炸；危险的废品,如会放出毒气或能够自燃的废品 活性镍、磷、碱金属等 ,决不能丢弃在废物箱或水槽中；不稳固的化学品和不溶于水或与水不混溶的溶液也禁止倒入下水道；应将它们分类集中 后处理；对倒掉后能与水混溶,或能被水分解或腐蚀性液体,必需用大量的水冲洗；金属钾或钠的残渣应分批小量地加到大量的醇中予以分解 操作时须戴防护目镜 ；四、试验的预习、记录和报告 在试验前,对所做的试验应充分做好预习工作；预习工作包括反应的原理,可能发生的副反应、反应机制、试验操作的原理和方法,产物提纯的原理和方法,留意事项及试验中可能显现的危险及 处置方法,应给出详细的报告；同时仍要明白反应中化学试剂

8、的化学计量学用量,对化学试剂和溶 剂的理化常数等要记录在案,以便查询；做好试验记录和试验报告是每一个科研人员必备的基本素养；试验记录应记在特地的试验记录 本上,试验记录应有连续的页码；全部观看到的现象、试验时间、原始数据、操作和后处理方法、步骤均应准时、精确、详细地记录在试验记录本上,并签名,以保证明验记录的完整性、连续性和 原始性；常见试验报告的格式试验题目试验人：试验日期：天气：室温：一、试验目的 二、反应原理 三、可能发生的副反应 四、化学试剂规格及用量 五、试验操作及试验现象 六、收率运算和结果争辩试验一 苯妥英钠的合成Synthesis of Phenytoin Sodium苯妥英钠

9、为抗癫痫药,适于治疗癫痫大发作,也可用于三叉神经痛,及某些类型的心律不齐；化学名为 5,5- 二苯基乙内酰脲钠（ Sodium 5,5-diphenyl hydantoinate化学结构式为：ONNONaH5C6H5C6H）, 又名大伦丁钠 Dilantin sodium C15H11O2N2Na 本品为白色粉末,无嗅、味苦；微有吸湿性,在空气中慢慢吸取二氧化碳析出苯妥英；本品在水中易溶,水溶液呈碱性反应,溶液常因一部分被水解而变浑浊；,能溶于乙醇,几乎不溶于乙醚和氯仿；一、目的要求 1学习安眠香缩合反应的原理和应用维生素B1 及氰化钠为催化剂进行反应的试验方法；2学习有害气体的排出方法；3.

10、 学习二苯羟乙酸重排反应机理；4. 把握用硝酸氧化的试验方法；二、试验原理 1. 安眠香缩合反应（安眠香的制备）CHO VitB 1or NaCN2. 氧化反应（二苯乙二酮的制备）HOOHNO 3HOOOO3. 二苯羟乙酸重排及缩合反应（苯妥英的制备）OO1.H 2 NCO NH2/NaOHONHON2.HClH 5C 6H 5C 6H4. 成盐反应（苯妥英钠的制备）ONNOHNaOHONNONaH5C6H5C6H5C6H 2OH5C6HH三、试验方法（一）安眠香的制备（盐酸硫胺催化）1. 原料规格及用量配比名称规格用量摩尔数摩尔比苯甲醛 CP d 1.050 bp179.9 20ml 0.2

11、 盐酸硫胺原料药 3.5g 氢氧化钠 CP 10ml 2. 操作在 lOOml 三口瓶中加入 35g 盐酸硫胺 Vit.B 1 和 8ml 水,溶解后加入 95乙醇 30ml ；搅拌下滴加 2mol/L NaOH 溶液 10m1；再取新蒸苯甲醛 20ml,加入上述反应瓶中；水浴加热至 70左右反应 1.5h ；冷却,抽滤,用少量冷水洗涤；干燥后得粗品；测定熔点,运算收率；mp 136l37 注：也可接受室温放置的方法制备安眠香,即将上述原料依次加入到 lOOml 三角瓶中,室温放置有结晶析出,抽滤,用冷水洗涤；于燥后得粗品；测定熔点,运算收率； 二 二苯乙二酮（联苯甲酰）的制备1. 主要原料规

12、格及用量比名称规格用量摩尔数摩尔比安眠香自制 8.5g 0.04 1 硝酸 65%-68% CP d 1.40 bp122 2. 操作 25ml 0.37 9.25 取 8.5g 粗制的安眠香和 25ml 硝酸 65 -68 置于 lOOml 圆底烧瓶中, 安装冷凝器和气体连续吸取装置 1 ,低压加热并搅拌,逐步上升温度,直至二氧化氮逸去 约 1.5 2h ；反应完毕,在搅拌下趁热将反应液倒入盛有 150ml 冷水的烧杯中,充分搅拌,直至油状物呈黄色固体全部析出；抽滤,结晶用水充分洗涤至中性,干燥,得粗品；用四氯化碳重结晶 1:2, 也可用乙醇重结晶 1:25 ,mp9496；（三）苯妥英的制

13、备1. 主要原料规格及用量比名称规格用量摩尔数摩尔比二苯乙二酮自制 8g 0.03 1 尿素 CP 3g 0.05 1.66 15% 氢氧化钠 CP 25ml 乙醇 95 40ml 2. 操作在装有搅拌及球型冷凝器的 250ml 圆底瓶中,投入二苯乙二酮 8g,尿素 3g,15NaOH 25ml,95乙醇 40ml,开动搅拌,加热回流反应 60min；反应完毕,反应液倾入到 250mL水中,加入 1g醋酸钠,搅拌后放置 1.5h, 抽滤；滤除黄色二苯乙炔二脲沉淀；滤液用 15盐酸调至 pH6,放置析出结晶,抽滤,结晶用少量水洗,得白色苯妥英粗品；Mp.295-299 四 苯妥英钠（成盐）的制备

14、与精制将与苯妥英粗品等摩尔的氢氧化钠 2 （先用少量蒸馏水将固体氢氧化钠溶解）置 100mL烧杯中后加入苯妥英粗品,水浴加热至 40,使其溶解,加活性碳少许,在 60下搅拌加热 5min,趁热抽滤,在蒸发皿中将滤液浓缩至原体积的三分之一；冷却后析出结晶,抽滤；沉淀用少量冷的 95乙醇乙醚（ 1:1 ）混合液洗涤 注释3 ,抽干,得苯妥英钠,真空干燥,称重,运算收率；1. 硝酸为强氧化剂,使用时应防止与皮肤,衣服等接触,氧化过程中,硝酸被仍原产生大量的二氧化氮气体,应用气体连续吸取装置,防止逸至室内影响健康； 2. 制备钠盐时,水量稍多,可使收率受到明显影响,要严格按比例加水；3. 苯妥英钠可溶

15、于水及乙醇,洗涤时要少用溶剂,洗涤后要尽量抽干；四、预习1. 安眠香缩合反应的原理？2. 在苯妥英的制备中,加入醋酸钠的作用是什麽？3. 熟识操作过程；五、摸索题 1制备二苯乙二酮时,为什么要把握反应温度使其逐步上升 . 2制备苯妥英为什么在碱性条件下进行 . 试验二 扑热息痛的合成Synthesis of Paracetamol扑热息痛系常用的解热镇痛药,临床上用于发热、头痛、神经痛、痛经等；化学名 N-4- 羟基苯基 - 乙酰胺N-4-Hydroxyphenyl-acetamide,又称醋氨酚 Acetaminophen 化学结构HONHOCH3本品为白色结晶或结晶性粉末,易溶于热水或乙醇

16、,溶于丙酮,略溶于水；一、目的要求 1. 通过本试验,把握扑热息痛的性状、特点和化学性质；2. 把握酰化反应的原理和分馏柱的作用及操作；二 、试验原理 扑热息痛以对氨基酚为原料经醋酐酰化或醋酸酰化反应制得；但醋酐的价格较贵,生产成本 较高；本试验接受冰醋酸为酰化剂；HONH 2 +CH 3COOHHONHOCH3+H2 O三、试验方法1. 主要原料规格及用量比名称规格用量摩尔数摩尔比对氨基酚 CP 10.9g 0.1 1 冰醋酸 CP d251.045 bp117-118 14ml 0.24 2.4 2. 操作100ml 圆底烧瓶中加入 10.9g 对氨基酚, 14ml 冰醋酸,装一短的刺形分

17、馏柱,其上端装一温度计,支管通过尾接管与接收器相连,接收器外部用冷水浴冷却；将圆底烧瓶低压加热并搅拌,使反应物保持微沸状态回流 15min,然后逐步上升温度,当温度计读数达到 90左右时,支管即有液体流出；保护温度在 90 100之间反应约 05h,生成的水及大部分醋酸已被蒸出,此时温度计读数下降,表示反应已经完成；在搅拌下趁热将反应物倒入 40ml冰水中 1 ,有白色固体析出；冷却后抽滤；于 100ml 锥形瓶中加入粗品,每克粗品用 5ml 纯水加热使溶解,稍冷后加入粗品重量的 1 2活性炭和 0.5g 亚硫酸钠 2 ,脱色 lOmin ,趁热过滤,冷却,析出结晶,抽滤；干燥后得扑热息痛 注

18、释9-11g ；mp168 1721 反应物冷却后,固体产物马上析出,沾在瓶壁不易处理；故须趁热在搅动下倒入冷水中以除 去过量的醋酸及未作用的对氨基酚；2 加入亚硫酸钠的目的是防止产物的氧化；四、预习 1. 用醋酐做酰化试剂与醋酸做酰化试剂的区分？反应中有什麽副反应发生？2. 试验中分馏柱的作用？3. 预习操作过程；五、摸索题 l.反应时为什么要把握分馏柱上端的温度在90 100之间 . . 2.依据理论运算,反应完成时应产生几毫升水.为什么实际收集的液体远多于理论量试验三 The Preparation of Acetylsalicylic Acid1 The purpose Learn t

19、he preparation of Aspirin and how to choose catalyst ; master the basic technique in this experiment. 2 The choice of catalyst This experiment demonstrates the action of three acetylation catalysts ; two bases, sodium acetate and pyridine ;a mineral acid, sulfuric acid. Place lg of salicylic acid in

20、 each of three test tubes and add to each tube 2ml of acetic anhydride.To the first tube add 0.2g of anhydrou.s sodium acetate, note the time, stir with a thermometer, and record the degrees rised in temperature and the estimated proportion of solid that has dissolved. Replace the thermometer and co

21、ntinue to stir occasionally while starting the next acetylation .Clean the thermometer. Put in it the second tube, and add 5 micro drops ofpyridine, observe as before, and compare with the first results. To the third tube add 3 micro drops of concd. H 2SO4.Put all the tubes in a beaker of hot water

22、for 15 min, to dissolve solid and complete the reactions, then pour each of the solutions into three 100ml beakers containing 50ml of water and rinse the tubes with water. Swirl to aid hydrolysis of excess acetic anhydride. Do they produce precipitate or oil . How many is each . Do you know what is

23、the order of activity of the three catalysts . 3 Main reaction O4 OH COOH+CH 3CO 2OH2SO 4O CH 3COOH +CH3COOHProcedures Salicylic acid 5.0g 0.036mol Acetic anhydride 7.5g7ml 0.073mol Concd sulfuric acid 3.0 micro drops Weigh 5.0g of salicylic acid crystals and place them in a 125ml Erlenmeyer flask.

24、Add 7ml of aceticanhydride, followed by 3 drops of concentrated H2SO4 from a dropper, and stir carefully with glass rod.Heat gently on the hot water bath 50 -60 for 30 minutes. Allow the flask to cool to room temperature, during which time the aspirin should begin to crystallize from the reaction mi

25、xture. Cool the mixture slightly in a cold water bath until crystallization has completed. Add 70ml water and stir, collect the product by suction on a Buchner funnel until the crystals are free of Solvent.Transfer the crude solid to a 250ml beaker and add 40ml of a saturated aqueous sodium bicarbon

26、ate solution. Stir until all signs listen of reaction have ceased. Filter the solution by suction filtration.Any polymer should be left behind at this point. Carefully pour 1:1 hydrochloric acid into the filtrate until pH 1.5 while stirring. The aspirin should precipitate. Filter the solid by suctio

27、n filtration and wash the crystals well with cold water. Let each of three test tubes containing 5ml of water dissolve a few crystals of either phenol, salicylic acid or your crude product. Add a drop or two of 5% ferric chloride solution to each tube and note the colour.Transfer the crude solid to

28、a 150ml flask. Add 20ml ethanol and heat gently until aspirin dissolves.Pour the mixture into 40ml hot water 50-60 while stirring. Let the mixture stand. On cooling to room temperature, the aspirin should recrystallize. Collect the product by suction on the Buchner funnel and wash the crystals with

29、a few 33% ethanol. Test for the presence of unreacted salicylic acid using FeC13 solution as described above, dry the purified material. Weigh and calculate the percentage, then, determine its melting point 135 -138. 5 Questions 1 When we prepare aspirin, the apparatuses used must be anhydrous, why.

30、 2 What is the purpose of the concd H 2SO4 used in the acetylation reaction. Whether cant it be added. Which substance may be used instead of H2SO4？3 What side reaction will occur in this experiment. 4 Why is the polymeric by-product not soluble in sodium bicarbonate solution, while salicylic acid i

31、tself is soluble. 5 Are the acetylation of both phenolic hydroxyl and aromatic amine the same. what properties do the products contain after acetylation. 试验四苯乐来的合成 Synthesis of Benoral苯乐来为一种新型解热镇痛抗炎药,是由阿司匹林和扑热息痛经拼合原理制成,它既保留了原 药的解热镇痛功能,又减小了原药的毒副作用,并有协同作用；适用于急、慢性风湿性关节炎,风 湿痛,感冒发烧,头痛及神经痛等；化学名为 2- 乙酰氧基苯甲

32、酸-4- 乙酰胺基苯酯 2-Acetyloxy benzoic acid-4-acetylamino phenyl ester 又名扑炎痛 Benorylate化学结构式为OOCH 3NHOCH 3OO本品为白色结晶性粉末,无臭无味；一、目的要求Mp.174178,不溶于水微溶于乙醇,溶于氯仿、丙酮； 1通过乙酰水杨酰氯的制备,把握无水操作的技能；2通过本试验明白拼合原理在药物化学中的应用,明白酯化反应在药物化学结构修饰中的应用；3通过本试验明白 Schotten-Baumann 酯化反应原理 , 二、试验原理 1. 成酰氯的反应COO H3+SOCl2PyCOCl3+HCl+SO 2OCO

33、CHOCO CH2. 成酚钠的反应HONHCOCH3NaOHNaONHCOCH3H 2O3. 成酯的反应COCl OCO CH 3+NaONHCOCH 3OOCH3NHOCH 3 +NaClOO三、试验方法（一）乙酰水杨酰氯的制备 酰氯的制备 1. 原料规格与用量配比原料名称规格用量摩尔数摩尔比阿司匹林自制 9g 0.05 1 氯化亚砜 CP bp.78.8 5ml 0.05 1 d=1.638 吡啶 CP 1 6ml 滴丙酮 AR bp.56.52. 操作在装有搅拌子、球形冷凝器 顶端附有氯化钙干燥管,干燥管连有导气管,导气管另一端接一小漏斗通入盛有氢氧化钠溶液的烧杯中 并配带有温度计的干燥

34、的 100ml 三颈瓶中 1 ,依次加入吡啶 1滴 2 ,阿司匹林 9g,氯化亚砜 5ml 3 ；搅拌并慢慢加热至约 65 约 1015min ,保护温度在 65 左右4 反应,搅拌至无气体放出（约 70min）；反应完毕改成减压蒸馏装置,用水泵减压蒸除过量的氯化亚砜 防止倒吸 ；冷却,得乙酰水杨酰氯,加入无水丙酮 6ml,将反应液倾入干燥的 100ml 滴液漏斗中,混匀,密闭备用； 二 苯乐来的制备 （酯的制备）1. 原料规格与用量配比原料名称规格用量摩尔数摩尔比扑热息痛自制 8.6g 0.057 1.14 氢氧化钠 CP 3.3g 0.078 1.56 乙酰水杨酰氯 自制 9.9g 0.0

35、5 1 2. 操作在装有搅拌子、滴液漏斗及温度计的 150ml 的三颈瓶中,加入扑热息痛 8.6g ,水 50ml；冰水浴冷至 10左右,在搅拌下于 1015滴加氢氧化钠溶液 18ml 氢氧化钠 3.3g 加 18ml 水配成,用滴管滴加 ；滴加完毕,降温,在812之间,在猛烈搅拌下,慢慢滴加制得的乙酰水杨酰氯丙酮溶液 在 20min 左右滴完 ；滴加完毕,调至pH10,把握温度在2025之间连续搅拌反应60min,抽滤,水洗至中性,得粗品,运算收率； 三 精制取粗品 5g 置于装有球形冷凝器的 100ml 圆底瓶中,加入 10 倍量 wv95 乙醇,在水浴上加热溶解；稍冷,加活性碳脱色 活性

36、碳用量视粗品颜色而定 ,加热回流 30min,趁热抽滤 布氏漏斗、抽滤瓶应预热 ；将滤液趁热转移至烧杯中,自然冷却,待结晶完全析出后,抽滤,压干；用少量乙醇洗涤两次 母液回收 ,压干,干燥,得精品；注释Mp174-178,运算收率；1 氯化亚砜是由羧酸制备酰氯最常用的氯化试剂,不仅价格廉价而且沸点低,生成的副产物均 为挥发性气体,故所得酰氯产品易于纯化；氯化亚砜遇水可分解为二氧化硫和氯化氢,因此所用仪器均需干燥；加热时不能用水浴；反应用阿司匹林需在 60于燥 4h；2 吡啶作为催化剂,用量不宜过多,否就影响产品的质量；制得的酰氯不应久置；3 为便于搅拌,观看内温,使反应更趋完全,可适当增加氯化

37、亚砜量至 67mL；4 反应内温以 65左右为佳,如浴温可把握在 7075四、预习内容 1. 预习由羧酸制备酰氯的常用反应及制备酯的常用方法；2. 预习减压蒸馏的原理和方法； 3. 熟识详细的操作过程；五、摸索题 1乙酰水杨酰氯的制备,操作上应留意哪些事项 . 2扑炎痛的制备,为什么接受先制备对乙酰胺基酚钠,再与乙酰水杨酰氯进行酯化,而不直接酯化 . 3通过本试验说明酯化反应在结构修饰上的意义；试验五 盐酸普鲁卡因的合成Synthesis of Procaine Hydrochloride 盐酸普鲁卡由于局部麻醉药,作用强,毒性低；临床上常用其盐酸盐做成针剂使用,它是应用较广的一种局部麻醉药,

38、主要用于浸润、脊椎及传导麻醉；化学名 : 对氨基苯甲酸 -2- 二乙胺基乙酯盐酸盐, 4-Aminobenzoic acid-2-diethylaminoethylester hydrochlorode 又名奴佛卡因（Novocain ）化学结构式：H 2 N COOCH 2CH2NC2H52 HCl本品为白色微小针状结晶或结晶性粉末,无臭,味微苦而麻；熔点 153157；易溶于水,溶于乙醇,微溶于氯仿,几乎不溶于乙醚；一、目的要求 1. 通过局部麻醉药盐酸普鲁卡因的合成,学习酯化、仍原等单元反应； 2. 把握利用水和二甲苯共沸脱水的原理和分水器的作用及操作方法；3. 把握水溶性大的盐类用盐析

39、法进行分别及精制的方法；二、试验原理1. 酯化反应 对一硝基苯甲酸- - 二乙胺基乙醇的制备COOCH 2 CH 2NC 2 H 52 HClO2 NCOO HHOCH 2CH 2NC 2H52O 2N2. 仍原反应 对- 氨基苯甲酸一 一二乙胺基乙醇酯的制备COO CH 2 CH 2NC 2 H5 2 HClO2 NCOOCH 2CH 2 NC 2H 52Fe/HClH2N3. 精制成盐 盐酸普鲁卡因的制备 COOCH2CH2NC2H52 HClCOOCH2CH2NC2H52COO CH 2 CH 2NC 2 H5 2 HClNaOHHClH 2 NH2 NpH 9. 5-10NH 2pH

40、5. 5三、试验方法 一对一硝基苯甲酸- - 二乙胺基乙醇 俗称硝基卡因 的制备（酯化）1. 主要原料规格及用量配比原料名称规格用量摩尔数摩尔比对硝基苯甲酸 CP 20g 0.12 1 - 二乙胺基乙醇 CP,d 250.88 bp.163 14.7g 0.123 1.044 二甲苯 CP,d 360.86 bp.136-144 150ml 2. 操作在装有搅拌子、温度计、分水器及回流冷凝器的 500mL三颈瓶中,投入对- 硝基苯甲酸 20g, - 二乙胺基乙醇 14.7 g 、二甲苯 1 150mL,加热至回流 留意把握温度,内温约为 145 ,共沸带水 6h 2 ；停止加热,稍冷,将反应液

41、倒入 250mL锥形瓶中,放置冷却（过夜）,析出固体；将上清液用倾泻法转移至减压蒸馏烧瓶中 3 ,水泵减压蒸除二甲苯,残留物以 3盐酸 180mL溶解,并与锥形瓶中的固体合并,过滤,除去未反应的对硝基苯甲酸注释4 ,滤液 含硝基卡因 备用；1.羧酸和醇之间进行的酯化反应是一个可逆反应；反应达到平稳时,生成酯的量比较少 约65.2 ,为使平稳向右移动,需向反应体系中不断加入反应原料或不断除去生成物；本反应利用二甲苯和水形成共沸混合物的原理,将生成的水不断除去,从而打破平稳,使酯化反应趋于完全；由于水的存在对反应产生不利的影响,故试验中使用的药品. 和仪器应事先干燥；2. 考虑到教学试验的需要和可

42、能,将分水反应时间定 6h,如延长反应时间,收率尚可提高；3. 也可不经放冷,直接蒸去二甲苯,但蒸馏至后期,固体增多,毛细管堵塞操作不便利；4. 对- 硝基苯甲酸应除尽,否就影响产品质量； 二 对- 氨基苯甲酸一 一二乙胺基乙醇酯的制备（仍原）1. 主要原料规格及用量配比原料名称规格用量摩尔数摩尔比硝基卡因盐酸溶液自制上步得量铁粉 35.0g 0.625 2. 操作将上步得到的滤液转移至装有搅拌棒、温度计的 500mL三颈瓶中,搅拌下用 20氢氧化钠调 pH 4.0 4.2 ；充分搅拌下,于 25分次 1 加入经活化的铁粉 2 ,约 0.5h 加毕,反应温度自动上升,注意把握温度不超过 70

43、必要时可冷却 ,待铁粉加毕,于 4045保温反应 2h 至溶液转变成棕黑色；抽滤,滤渣以少量水洗涤两次（每次 10mL）,滤液以稀盐酸酸化至 pH5；滴加饱和硫化钠溶液调pH7.8 8.0 ,沉淀反应液中的铁盐,抽滤,滤渣以少量水洗涤两次,滤液用稀盐酸 10 酸化至 pH6；加少量 一匙 活性炭 3 ,于 5060保温反应 10min,抽滤,滤渣用少量水洗涤一次,将滤液用冰水浴冷却至 10以下,用 20氢氧化钠碱化至普鲁卡因全部析出 pH9.5 10.5 ,过滤,得普鲁卡因,备用；注释1. 仍原反应系放热反应,铁粉必需分次加入,以免反应猛烈,加完后,温度自然上升,保持在 45左右为宜, 并留意

44、反应颜色的变化（从绿棕黑） ,如不转变成棕黑色,表示反应尚未完全；可补加适量活化铁粉,连续反应一段时间；2.铁粉活化的目的是除去其表面的铁锈,方法是：取铁粉35g,加水 100 mL,浓盐酸 0.6mL,加热至微沸,用水倾泻法洗至近中性,置水中储存待用；3. 除铁时,因溶液中有过量的硫化钠存在,加酸后可使其形成胶体硫,加活性炭后过滤,便可使其除去； 1. 三 盐酸普鲁卡因的制备 成盐与精制 pH5.52 ,成盐将制得的普鲁卡因盐基置于干燥1 的小烧杯中,外用冰水浴冷却,慢慢滴加浓盐酸至加热至 50,加精制食盐至饱和,升温至60,加入适量保险粉（约为盐基重量的0.5 ）,再加热 2.至 6570

45、,趁热过滤,滤液冷却结晶,待冷至 1O以下,抽滤,即得盐酸普鲁卡因粗品；精制将粗品置干燥烧杯中,滴加蒸馏水至保护在 70时恰好溶解（按 1：1.5 倍左右加水） ；加人适量的保险粉 3 ,于 70保温反应 10min,趁热过滤,滤液自然冷却,当有结晶析出时,外用冰水浴冷却,使结晶析出完全；过滤,滤饼用少量冷乙醇洗涤两次,干燥,得盐酸普鲁卡因,mp.153157,以对硝基苯甲酸运算总收率；注释1. 盐酸普鲁卡因水溶性很大,所用仪器必需干燥,用水量需严格把握,否就影响收率；2. 严格把握 pH 5.5 ,以免芳胺基成盐；3. 保险粉为强仍原剂,可防止芳胺基氧化,同时可除去有色杂质,以保证产品色泽洁

46、白,如用量过多,就成品含硫量不合格；四、预习1. 预习有关酯类化合物的合成方法,结合本试验,比较各方法之间的优缺点 . 2. 预习有关硝基仍原制备氨基的反应,结合本试验,摸索为何选择用铁粉仍原；3. 预习盐酸普鲁卡因合成原理,盐酸普鲁卡因的性质,分解产物；五、摸索题1. 在盐酸普鲁卡因的制备中,为何用对硝基苯甲酸为原料先酯化,然后再进行仍原,能否反之,先仍原后酯化,即用对一硝基苯甲酸为原料进行酯化 .为什么 . 2. 酯化反应中,为何加入二甲苯做溶剂 . 3. 酯化反应终止后,放冷除去的固体是什么 .为什么要除去 . 4. 在铁粉仍原过程中,为什么会发生颜色变化 .说出其反应机制；5. 仍原反

47、应终止,为什么要加入硫化钠 . 6. 在盐酸普鲁卡因成盐和精制时,为什么要加入保险粉 .说明其原理；试验六 磺胺醋酰钠的合成Synthesis Sulfacetamide Sodium 磺胺醋酰钠用于治疗结膜炎、沙眼及其它眼部感染；化学名为 N-4 一氨基苯基 - 磺酰基 - 乙酰胺钠 - 水合物, N-4-Aminophenyl-sulfonylacetamide sodium salf monohydrate 化学结构式：H2NONCOCH 3 H2 OSONa本品为白色结晶性粉末；无臭味,微苦；易溶于水,微溶于乙醇、丙酮；一、目的要求 1.通过磺胺醋酰钠的合成,明白用把握pH、温度等反应

48、条件纯化产品的方法；2. 加深对磺胺类药物一般理化性质的熟识；二、试验原理1. 乙酰化反应（磺胺醋酰的制备）H 2 NONCOCH 3H+H2NONHCOCH 3H2NONH 2 +CH 3CO 2ONaOHSSSpH= 4-5OpH= 12-13ONaO2. 成盐反应（磺胺醋酰钠的制备）H 2 NONHCOCH 3NaOHH 2 NONCOCH 3 H 2OSSpH= 7-8ONaO三、试验方法 一 磺胺醋酰（ SA）的制备 1. 主要原料规格及用量配比原料名称规格用量摩尔数摩尔比磺胺 CP 17.2g 0.1 1 醋酐 CP 13.6ml 0.142 1.42 氢氧化钠溶液 22.5 22

49、ml 0.1125 1.13 氢氧化钠溶液 43.5% 12.5ml 0.11 1.08 2. 操作在装有搅拌子及温度计的100mL三颈瓶中,加入磺胺17.2g ,22.5 氢氧化钠22mL,开动搅拌,并加热至 50左右；待磺胺溶解后,分次加入醋酐 13.6 mL ,43.5 氢氧化钠 12.5 mL 第一,加入醋酐 3.6 mL , 43.5 氢氧化钠 2.5 mL ；随后,每次问隔 5min,将剩余的 43.5 氢氧化钠和醋酐分5 次交替加入,每次各 2ml, 由于放热,加醋酐时用滴加法,2mlNaOH可一次加入 1 ；加料期间反应温度保护在 5055；加料完毕连续保持此温度反成 30mi

50、n；反应完毕,停止搅拌,将反应液倾人250mL 烧杯中,加水 20mL稀释,于冷水浴中用 36盐酸凋至 pH7,放置 30min,并不时搅拌析出固体,抽滤除去固体；滤液用 36盐酸调至 pH45,2 抽滤,得白色粉末；用 3 倍量 3mLg10 盐酸溶解得到的白色粉末,不时搅拌,放置 30min 尽量使单乙酰物成盐酸盐溶解,抽滤除不溶物；滤液加少量活性碳室温脱色 10min,抽滤；滤液用 443.5 氢氧化钠调至pH 5,析出磺胺醋酰,抽滤,干燥,测熔点 mp.179 184 ；如产品不合格,可用热水 1:15 重结晶； 二 磺胺醋酰钠的制备1. 主要原料规格及用量配比原料名称规格用量摩尔数摩尔比磺胺醋酰自制上步得量氢氧化钠溶液 22.5适量2. 操作将磺胺醋酰置于50mL烧杯中,加35 滴蒸馏水,于水浴上加热至90滴加 22.5 氢氧化钠3至固体恰好溶解,放冷,析出结晶,