痛风与高尿酸血症的研究进展课件

1、痛风与高尿酸血症的研究进展镰谷直之东京女子医科大学,医学博士日本痛风病基金会会长风湿病协会客座教授 1医学ppt痛风与高尿酸血症的研究进展1医学ppt发生在第一跖趾关节部位的痛风2医学ppt发生在第一跖趾关节部位的痛风2医学ppt严重病情(可见尿酸盐晶体)3医学ppt严重病情(可见尿酸盐晶体)3医学ppt耳部痛风石4医学ppt耳部痛风石4医学ppt偏振光显微镜下观察到的尿酸盐晶体5医学ppt偏振光显微镜下观察到的尿酸盐晶体5医学ppt白细胞中的尿酸结晶6医学ppt白细胞中的尿酸结晶6医学ppt多发性痛风石外翘性穿凿样骨破坏为典型特征7医学ppt多发性痛风石外翘性穿凿样骨破坏7医学ppt痛风-高

2、尿酸血症使尿酸盐晶体沉积导致的疾病受遗传因素与环境因素共同影响20岁以上男性为痛风好发人群痛风的病程进展：无症状高尿酸血症期急性关节炎间断发作在未经治疗的情况下逐步进展为痛风石、尿石症、肾功能衰竭和冠心病等促尿酸排泄药物：丙磺舒与苯溴马隆别嘌呤醇：抑制黄嘌呤氧化酶活性药物，现新增非布索坦和topiroxostat 高尿酸血症与痛风8医学ppt痛风-高尿酸血症使尿酸盐晶体沉积导致的疾病 高尿酸血症与日本痛风病基金会成立于1984年 a.每年逾10个研究团队获得痛风及核酸代谢性疾病领域的科研基金 b. 组织“痛风与高尿酸血症的治疗”研讨年会 2. JSGNM (日本痛风与核酸代谢性疾病学会) -成

3、立于1999年 a. 2002年发布高尿酸血症与痛风治疗指南 b. 举办学术年会3. 非凡的研究成果4. 本国多家制药公司研发痛风治疗药物 a. 非布索坦-帝人制药株式会社. b. Topiroxosta-富士制药株式会社. c. 苯溴马隆仍应用于临床日本痛风与高尿酸血症相关活动9医学ppt日本痛风病基金会成立于1984年日本痛风与高尿酸血症相关活JSGNM (日本痛风与核酸代谢病学会) 高尿酸血症和痛风治疗指南2. EULAR (欧洲抗风湿病联盟) 痛风循证医学3. ACR (美国风湿病学会) 痛风治疗指南痛风诊疗指南本国指南时间最早10医学pptJSGNM (日本痛风与核酸代谢病学会)痛风

4、诊疗指南本国指南高尿酸血症和痛风治疗指南JSGNM (日本痛风与核酸代谢病学会)第二版11医学ppt高尿酸血症和痛风治疗指南第二版11医学ppt高尿酸血症患者比例的变化( 7 mg/dl)Proportion of hyperuricemiaYearfemalemale12医学ppt高尿酸血症患者比例的变化( 7 mg/dl)Propor日本痛风病年门诊量Number of outpatients diagnosed as gout100万TotalMaleFemaleYear13医学ppt日本痛风病年门诊量Number of outpatients痛风发病率随血尿酸水平上升100705030

5、05.05.59.09.510.0尿酸 (mg/dL)8.58.07.57.06.06.5908060402010Shoji A, Yamanaka H, Kamatani N: Arthritis Rheum 51: 321-325, 2004Subjects:267 patients whose first visit for a gouty attack was at least 1 year prior to the studyMethod:Analysis of the relationship between serum urate levels and the % of pati

6、ents with recurrence in 91 patients with recurrence of gouty attack.Results:Lower serum urate levels resulted in lower recurrence rates. The mean serum urate level of patients (N=69) who continued to have gouty attacks despite receiving ULT was 7.01mg/dL, but recurrence in patients (N=81) receiving

7、ULT whose serum urate level was 7.0 mg/dL)痛风性关节炎或痛风石yesno血尿酸 = 8.0 mg/dL伴发疾病*yesno血尿酸= 9.0 mg/dL药物治疗药物治疗调整生活方式伴发疾病包括肾脏损害，尿石症，高血压，缺血性心脏病和代谢综合征（除前两者外其余证据仍不足）图示：高尿酸血症和痛风诊疗步骤15医学ppt高尿酸血症痛风性关节炎或痛风石yesno血尿酸 100,000 markerAssociated loci复杂性状的研究曾经令人感到头疼 GWAS 改变了这一现状.27医学ppt病例 对照DNASNP 分型 统计分析LD mapMGWAS生物医疗

8、领域的革命性创新GWAS相关报道由RIKEN的Yusuke Nakamura团队首发 2005 2006 2007 2008 200928医学pptGWAS生物医疗领域的革命性创新GWAS相关报道由RIKE年度 疾病/性状文章数量2002心肌梗死12003风湿性关节炎22004心肌梗死12005风湿性关节炎，骨性关节炎32006心肌梗死12007骨性关节炎，脑梗死22008风湿性关节炎，糖尿病，骨性关节炎，川崎病，胃癌，直肠癌 62009心肌梗死，溃疡性结肠炎，乙肝32010 类风关，糖尿病，血液检验，子宫内膜异位，前列腺癌，瘢痕瘤，肺癌72011子宫肌瘤，病毒性肝癌，支气管哮喘，肾病综合征，

9、血小板，代谢性状，眼黄斑变性，脊柱侧凸82012BMI，前列腺癌，十二指肠溃疡，川崎病， 类风关，房颤，肾功，肺纤维化，痛风102013脊柱侧凸1Total45 RIKEN 应用GWAS技术发表的文章 （Nature, Nature Genetics杂志）RIKEN 领先GWAS研究领域29医学ppt年度 疾病/性状文章数量2002心肌梗死12003风湿性关节GWAS的本质：检测基因改变对表型的影响拓展了表型的概念Disease or not disease 基因 mRNA蛋白质 细胞 器官人体小分子Only G is stable.30医学pptGWAS的本质：检测基因改变对表型的影响拓展了

10、表型的概念DiUrateHDL-chol早期研究结果显示，基因组改变可影响尿酸水平Nat Genet. 2010 42:210-531医学pptUrate早期研究结果显示，基因组改变可影响尿酸水平31医学Okada Y et al. Nat Genet. 44(8):904-9, 2012.一项针对亚洲人群尿酸相关基因的GWAS研究32医学pptOkada Y et al. Nat Genet. 44(8 尿酸相关基因GWAS研究的meta分析结果Kottgen A et al. Nat Genet. 2013 45:145-54.33医学ppt 尿酸相关基因GWAS研究的meta分析结果Ko

11、ttgen 环境因素遗传因素高尿酸血症与痛风的遗传与环境因素（现有认识)HPRT 缺陷PRPP 活性过强连锁分析:UMOD相关疾病GWAS SLC22A12, SLC2A9, WDR1, ABCG2 , SLC17A3, SLC17A1, SLC22A11, SLC16A9, GCKR, LRRC16A,near PDZK1, LRP2 etc34医学ppt环境因素遗传因素高尿酸血症与痛风的遗传与环境因素HPRT 缺痛风药物导致的不良反应35医学ppt痛风药物导致的35医学ppt日本国内报道的Stevens-Johnson综合征/TEN病例数年度2010200920082007别嘌呤醇4519

12、6328卡马西平39384434拉莫三嗪31143-感冒药25221619扑热息痛2110821洛索洛芬20252420塞来昔布131174Non-pyrime 感冒药1010814左氧氟沙星147813唑尼沙胺101218536医学ppt日本国内报道的Stevens-Johnson综合征/TEN病别嘌呤醇致14例 严重皮肤过敏反应HLA-B*5801Allopurinol: The most frequent cause of Stevens-Johnsons syndrome and TENPNAS 102: 41344139, 200537医学ppt别嘌呤醇致14例HLA-B*5801A

13、llopurinol:敏感度Odds ratio人群HLA-B*5801 基因阳性率中国汉族51/51=100%58020%韩国23/25=92%97.812.6%欧洲19/31=61%611.6%日本4/10=40%541.2%别嘌呤醇介导的皮肤反应与HLA-B*5801等位基因相关38医学ppt敏感度Odds ratio人群HLA-B*5801 中国汉族别嘌呤醇上市40年后，非布索坦成为其替代药物xanthineIMPGMPguaninehypoxanthineHGPRTguanaseuric acidXOAllopurinolFebuxostatPRPPPRPP39医学ppt别嘌呤醇上市

14、40年后，非布索坦成为其替代药物xanthineOkamoto, Nishino非布索坦成为继别嘌呤醇后的新型痛风药物日本帝人制药株式会社研发武田制药（美国）销售安斯泰来（亚洲）销售40医学pptOkamoto, Nishino非布索坦成为继别嘌呤醇后的新痛风治疗指南PGx 影响药物应用非布索坦有望减少因服用导致的不良反应41医学ppt痛风治疗指南PGx 影响药物应用非布索坦有望减少因服用导致的别嘌呤醇非布索坦opiroxostat痛风治疗药物的选择HLA-B*5801基因检测阴性阳性或42医学ppt别嘌呤醇非布索坦opiroxostat痛风治疗药物的选择HL体积小巧，精准快速的基因分型仪器4

15、3医学ppt体积小巧，精准快速的43医学ppt4444体积小巧，精准快速的基因分型仪器与RIKEN （日本理化研究所）合作研究 产品特点45分钟内基因精准分型 用于 药物基因组学，遗传性疾病44医学ppt4444体积小巧，精准快速的与RIKEN （日本理化研究所鸣谢Former Director, Center for Genomic Medicine (CGM), RIKEN Yusuke Nakamura2. Laboratory for Genotyping Development Naoya Hosono, Michiaki Kubo3. Laboratory for Biomarker Development Hidewaki Nakagawa4. Research Group for Medical Informatics Yumi Yamaguchi-Kabata, Yukinori Okada, Atsushi Takahashi,