比阿培南基础及临床研究-(NXPowerLite)课件

1、比阿培南基础与临床研究孙铁英 北京医院9/30/20221内容提要比阿培南的广谱抗菌活性比阿培南对耐药变异铜绿假单胞菌的杀菌作用比阿培南的临床疗效研究9/30/20222比阿培南优异的抗菌活性9/30/20223比阿培南的化学结构降低肾毒性中枢毒性对-内酰胺酶稳定性高对DHPI稳定性高细菌外膜渗透性强，对革兰阴性菌(特别是铜绿假单胞菌）的抗菌力增强NCOOHSCH3HHNOOH1 -甲基N+N三唑阳离子三水物9/30/20224与PBPs的亲和力对杀菌作用及形态变化的影响与PBP4的亲和力越大杀菌性越强，与PBP2+PBP3结合越大则杀菌性越弱。细菌的形态变化中，与PBP3的亲和力越高越容易丝

2、化，释放的内毒素游离量越多；与PBP2亲和力越高越容易球化。体外药敏试验表明，任意的碳青霉烯类抗菌药物的杀菌能力都会因添加人新鲜血清而增强，与丝状化相比，球状化更容易受到人类血清添加的影响。日本化学療法学会雑誌,VOL.50. NO.1:1109/30/20225碳青霉素类抗生素的作用机制（铜绿假单胞菌）IPMPAPMBIPMMEPMDRPMCAZ（头孢）亲和性PBP2PBP3形态变化球形球形细丝细丝内毒素游离量极少多多吞噬细胞的吞噬易吞噬难吞噬难吞噬初期杀菌力极强略弱弱根据横地高志：化学疗法的领域18（S-2）：20-24,2002賀来満夫等：JJA57（1）：1-10,2004生方公子等：

3、Chemotherapy,42（S-4）：20-25,1994藤村享滋等：日本化学疗法学会杂志53（S-1）：57-70，2005西野武志等：日本化学疗法学会杂志53（S-1）：32-46，2005作表9/30/20227比阿培南添加新鲜血清后PAE显著增强比阿培南，美罗培南和头孢他啶对铜绿假单胞菌菌株#8的抗生素后效应 比阿培南无论是在MIC还是2MIC下起作用时，都显示出因添加血清使抗生素后效应（PAE）有意义地增强了。美罗培南和头孢他啶都没有显示出PAE。在除去药物后与控制液相比还显示出了临时性的菌数上升。 日本化学療法学会雑誌,VOL.50. NO.1:1109/30/20228BIP

4、M、IPM、MEPM以及DRPM对铜绿假单胞菌的短时抗菌活性比较9/30/202210比阿培南和其他-内酰胺类抗生素对铜绿假单胞菌的抗菌活性菌株抗菌剂MIC (g/mL)(例数)范围MIC50MIC90铜绿假单胞菌 (79)比阿培南0.1 - 250.7812.5亚胺培南0.2 - 501.5612.5帕尼培南0.39 - 1006.2525美罗培南0.025 - 1000.7812.5头孢他定0.39 - 1001.5650(106 CFU/mL)铜绿假单胞菌 (79)比阿培南0.2 - 250.7812.5亚胺培南0.2 - 501.5625帕尼培南0.78 - 1006.2550美罗培南

5、0.05 - 1001.5625头孢他定0.78 - 1006.25100(108 CFU/mL) 日本化学疗法学会杂志， ，VOL.50 NO.6，3293509/30/202211比阿培南和其他-内酰胺类抗生素对鲍曼不动杆菌的抗菌活性鲍曼不动杆菌 (80)比阿培南0.05 - 12.50.10.2亚胺培南0.1 - 12.50.20.2帕尼培南0.05 - 250.10.2美罗培南0.1 - 500.390.78头孢他定1.56 - 10012.525鲍曼不动杆菌 (80)比阿培南0.05 - 3.130.10.2亚胺培南0.05 - 6.250.10.2帕尼培南0.05 - 12.50.

6、10.1美罗培南0.1 - 250.20.39头孢他定0.78 - 1003.1312.5(108 CFU/mL) 菌株抗菌剂MIC (g/mL)(例数)范围MIC50MIC90(106 CFU/mL)日本化学疗法学会杂志， ，VOL.50 NO.6，3293509/30/202212比阿培南对需氧性革兰阴性菌的抗菌活性9/30/202214比阿培南对厌氧菌的抗菌活性9/30/202215比阿培南对耐药变异铜绿假单胞菌的杀菌作用9/30/202217铜绿假单胞菌的问题院内获得性呼吸机相关性肺炎的首位病因引起的菌血症死亡率70%所有广谱抗菌素对其耐药已升高至2037%9/30/202218细菌外

7、膜模型(Model of cell envelope)内膜胞浆间隙碳青霉烯在绿脓杆菌的渗透速度与膜孔OprD的缺失以及MexAB-OprM的泵出机制过度表达有紧密相关性PorinMembrane Fusion ProteinOmp 通道Efflux pump外排泵J Infect Chemother (1999) 5: 168-1709/30/202219 Antibiotic Mol wta Permeability coefficient Pz No. of (10-6 cm/s)b at 50 M experimentsC 分子量 渗透系数 实验编号亚胺培南 299 2.33 + 0.3

8、3 4帕尼培南 339 0.81 + 0.20 3美罗培南 384 0.85 + 0.21 3比阿培南 350 2.03 + 0.45 3头孢他啶 547 0.40 + 0.10 3比阿培南、美罗培南、帕尼培南、亚胺培南的渗透铜绿假单胞菌的外膜速度渗透速度:比阿培南美罗培南帕尼培南J Infect Chemother (1999) 5: 168-1709/30/202220铜绿假单胞菌对碳青霉烯的耐药机制耐药机理一AmpC酶细菌泵出药物系统亢进+AmpC酶oprM外膜肽聚糖细胞膜碱性氨基酸MexB 泵（膜转运体）PBPs?MexAOprD2比阿培南亚胺培南辅助蛋白（融合蛋白）外膜通过性低下（o

9、prD2缺损）+美罗培南耐药机理二外膜通道9/30/202221碳青霉烯的耐药机制比较与OprD缺失相关的外膜通透性降低往往会导致细菌对亚胺培南和帕尼培南耐药美罗培南基本不受D2通道缺失的影响MexAB-OprM外排系统表达亢进可以削弱美罗培南和多尼培南的抗菌活性美罗培南是MexAB-OprM的底物，比阿培南、亚胺培南不是外排泵的底物9/30/202222BIPM、IPM、PAPM、MEPM 、CAZ对试验株铜绿假单胞菌PAO1抗菌活性 JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS 55-1(2002)4:67-75BIPM在0.5g/ml， IPM在1g/ml以上浓度，1小

10、时内活菌数急剧减少。IPM至作用后第4个小时的细菌增殖得到抑制，但之后细菌再次增殖。MEPM、CAZ至作用后第2小时都不表现杀菌作用，MEPM在2g/ml活菌数仅微量减少，CAZ在0.25、0.5g/ml没有杀菌作用。PAPM在2g/ml仅有微弱的增殖抑制作用 BIPM IPM PAPM MEPM CAZ9/30/202224BIPM、IPM、PAPM、MEPM 、CAZ对三重缺陷株铜绿假单胞菌KG5001抗菌活性 JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS 55-1(2002)4:67-75孵育时间（h） 孵育时间（h） 孵育时间（h） 孵育时间（h） 孵育时间（h）BI

11、PM在1及2g/ml作用有强效杀菌作用，在0.5g/ml观察到较弱的杀菌作用 IPM在0.5g/ml与BIPM不同，在第4个小时以后观察到细菌再次增殖，在0.25g/ml几乎没有增殖抑制作用 PAPM在2g/ml有杀菌作用，但在1g/ml以下浓度时无杀菌作用。 BIPM IPM PAPM MEPM CAZ9/30/202225 BIPM、IPM、PAPM、MEPM 、CAZ对MexXY-OprM过表达株铜绿假单胞菌KG5005抗菌活性 JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS 55-1(2002)4:67-75孵育时间（h） 孵育时间（h） 孵育时间（h） 孵育时间（h）

12、 孵育时间（h）各药物的效果与对三重缺陷株KG5001的效果大致相同 BIPM IPM PAPM MEPM CAZ9/30/202227BIPM、IPM、PAPM、MEPM、CAZ对MexCD-OprJ 过表达株铜绿假单胞菌KG5007抗菌活性孵育时间（h） 孵育时间（h） 孵育时间（h） 孵育时间（h） 孵育时间（h） JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS 55-1(2002)4:67-75令人惊奇的是，此时BIPM的MIC比对三重缺陷株KG5001的要小得多（0.063g/ml) BIPM在0.063g/ml的浓度下有显著的杀菌作用。 IPM在0.25g/ml有抑

13、菌作用.MEPM在0.125、0.25g/ml有抑菌作用PAPM、CAZ在研究的浓度范围内没有明显的增殖抑制作用 BIPM IPM PAPM MEPM CAZ9/30/202228外排泵系统过表达体系对比阿培南抗铜绿假单胞菌活性的影响MexAB-OprMMexCD-OprJMexXYOprMBIPMIPM否否*否PAPM是否*是MEPM是是是* 增加抗菌活性 JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS 55-1(2002)4:67-759/30/202229比阿培南对耐药PA强效杀菌作用MexAB-OprM能够耐受头孢类、喹诺酮类及部分碳青霉烯如美罗培南，但比阿培南不能由此

14、耐药排出。比阿培南对铜绿假单胞菌的杀菌作用不受MexAB-OprM、MexCD-OprJ及MexXY- OprM耐药高表达的影响，反而由于MexCD-OprJ的高表达使抗菌活性增强，对耐药铜绿假单胞菌表现强效杀菌活性9/30/202230比阿培南的临床疗效9/30/202231比阿培南有效治疗多种感染9/30/202232碳青霉烯类药物对铜绿假单胞菌临床疗效以及细菌学效应（单一微生物感染） 9/30/202233比阿培南有优异的临床疗效9/30/202234比阿培南对脓毒血症脏器障碍的抑制效果优于美罗培南比阿培南，美罗培南，和头孢他啶对一只由铜绿假单胞菌引起脓毒血症的老鼠模型的血浆乳酸脱氢酶、

15、尿素氮、谷丙转氨酶指标的影响。在分别用3.1，5.2，和10.4mg/kg的剂量感染老鼠后的2小时和8小时，对老鼠皮下注射比阿培南，美罗培南，和头孢他啶。结果要在感染12个小时后进行评估。结果值用平均数细微差别表示。每组由6至7只老鼠组成。*：通过Steel的多重比较试验将P0.05与对照组进行比较。#：通过Steel-Dwass的多重比较试验将P0.05与CAZ进行比较。 对LDH指标影响对BUN指标影响对GPT指标影响日本化学疗法学会杂志 A P R. 2 0 0 4 VOL. 52 NO. 4，209-2139/30/202235比阿培南：安信与日本产品的比较质量标准中规定限度安信日本产

16、品含量不得少于97.0%99.44%99.40%有关物质单个杂质不得大于0.5%0.35%0.34%总杂质不得大于1.0%0.49%0.63%旋光度比旋度应为-30至-36-33.2-33.69/30/202236比阿培南国内临床试验概要研究时间：2005年9月27日2006年4月28日 研究目的：以美罗培南为对照，评价比阿培南治疗医院获得性肺炎和中、重度社区获得性肺炎，以及急性肾盂肾炎、反复发作性上尿路感染和复杂性尿路感染的疗效和安全性研究方法：多中心、开放、随机、阳性药平行对照中心：上海复旦大学附属华山医院（组长单位）等共9家医院入选病例：入组257例，其中临床可评价244例9/30/20

17、2237比阿培南与美罗培南治疗临床疗效比较临床疗效（国内临床试验）9/30/202238临床疗效2（国内临床试验）*比较两组疗效采用考虑中心效应的CMH方法，统计量为QCMH治疗结束时随访两组比较：QCMH=0.1596，P=0.6895治疗结束后随访两组比较：QCMH=0.0148，P=0.9032 比阿培南与美罗培南治疗细菌性肺炎病例临床疗效比较* 9/30/202239安信的安全性（国内临床试验）比阿培南美罗培南病例数129128不良事件发生率21.71（28/129）23.44（30/128）重要不良事件发生率1.55（2/129）3.9（5/128） 同类产品中多见的“癫痫”、“抽搐

18、”等神经系统不良反应，安信并未发生9/30/202240两组临床不良反应比较不良反应比阿培南组美罗培南组P 例数%例数%胃肠道反应腹泻10.7800.001.0000口苦00.0010.780.4981 中上腹灼烧感10.7800.001.0000神经/精神口周麻木肿胀00.0010.780.4981头痛10.7821.550.6221肉眼血尿10.7800.001.0000皮疹 21.5510.781.0000血压升高00.0010.780.4981采用确切概率法进行两组比较 9/30/202241两组药物相关实验室异常比较不良反应比阿培南组美罗培南组P 例数%例数%肝功能异常ALT升高53.8875.470.5710AST升高21.5553.910.2813ALP升高21.5500.000.4981r-GT升高00.0021.560.2471胆汁酸升高10.7800.001.0000血常规异常白细胞升高00.0010.780.4981白细胞下降64.6586.250.5962 嗜酸性粒细胞升高21.5510.781.0000PLT升高75.43118.590.3407PLT下降10.7