瑞格列奈防治心血管幻灯片1课件

1、讨论内容胰岛素早期分泌时相、餐后高血糖与心血管危险因素胰岛素早期分泌时相缺失导致餐后高血糖餐后高血糖的危害诺和龙的药用机理诺和龙恢复生理性胰岛素分泌诺和龙的临床应用诺和龙的疗效诺和龙的安全性诺和龙对心血管相关因素的影响Polonsky KS et. al N. Engl. J. Med. 1988 2型糖尿病患者(n=16)8006am时 间 10am2pm6pm10pm2am6am700600500400300200100 健康对照者(n=14)胰岛素分泌速率pmol/min2型糖尿病患者的胰岛素分泌模式Coates PA et al. Diabetes Res Clin Pract 199

2、4;26:177FPG 8-12 mmol/LFPG 1215 mmol/LFPG 18 mmol/L正常人2型糖尿病患者0.401.000.800.60胰岛素平均浓度0.200300306090120150180210240时间 (分钟)2型糖尿病的病理生理学: 早相胰岛素分泌不足nmol/L早期时相胰岛素分泌的生理意义抑制肝葡萄糖产生直接作用于肝脏，抑制肝糖输出抑制脂肪分解，限制游离脂酸进入肝脏抑制胰高糖素分泌抑制糖异生，减少内源性葡萄糖的生成减轻餐后血糖上升，降低餐后血糖的漂移减轻后期的高胰岛素血症餐时胰岛素分泌对维持24小时血糖控制非常重要一相释放消失可预测 IGT 和糖尿病的发生*W

3、eyer Diabetes Care 24:89-94, 2001Mitrakou A et al. Diabetes 1990;39:13812型糖尿病正常人fmol/L60060120180240300糖摄入后时间(分钟）603045血浆胰高糖素pmol/L012024036060060120180240300血浆胰岛素mmol/L60060120180240300糖摄入后时间（分钟）5101520血浆血糖mol/kg/min600601201802403008内源性葡萄糖生成412早期胰岛素释放不足造成餐后高血糖讨论内容胰岛素早期分泌时相、餐后高血糖与心血管危险因素胰岛素早期分泌时相缺失

4、导致餐后高血糖餐后高血糖的危害诺和龙的药用机理诺和龙恢复生理性胰岛素分泌诺和龙的临床应用诺和龙的疗效诺和龙的安全性诺和龙对心血管相关因素的影响餐后血糖状态对血管壁的影响Adapted from Haller H. Diab Res Clin Pract 1998;40:S43S49氧化应激反应不稳定糖聚蛋白激酶C的活化Meal高血糖高脂血症血管壁压力动脉硬化症死亡率与餐后2小时血糖的关系Adapted from DECODE Study Group. Lancet 1999;354:6176216.16.16.97.011.17.811.07.8空腹血糖 (mmol/l)餐后2小时血糖(mmo

5、l/l)2.52.01.51.00.50.0统计分析时排除了年龄、试验中心、性别、血脂、BMI、SBP、吸烟对结果的影响。 DECODE研究显示：无糖尿病史的患者，各种原因导致的死亡率与餐后2小时血糖关系最密切死亡率餐后高血糖与心血管并发症Hanefeld M. et al, Diabetic Medicine 1997, 14:s6-s11心肌梗塞的发病率以及死亡率与空腹血糖、餐高血糖、甘油三酯、血压的关系：11年对糖尿病的干预研究(DIS),*P0.05千分率050100200250好边缘状态差150空腹血糖15050100200250*餐后血糖0正常边缘状态增高心肌梗塞的发病率心肌梗塞的

6、死亡率甘油三酯050100200250*15015050100200250*血压001型糖尿病患者 (%)2型糖尿病患者 (%) 心血管疾病1558 脑血管疾病312 肾脏病变553 糖尿病性昏迷41 恶性肿瘤011 感染104 其他1311Pickup & Williams, 1999心血管疾病是2型糖尿病患者早亡的主要原因化学名称：(S)-2乙氧基-4(23-甲基-1-2-(1-吡啶基)苯基-丁烷基-胺基-2氧乙基苯甲酸CH2CH3CH3CHHCH2OHCH3COOONHNCCCH2诺和龙(瑞格列奈)的化学结构诺和龙的药代动力学 服药后时间(分钟)0100200瑞 格 列 奈 浓度 (ng

7、/ml)2520151050300400起效时间：030分钟达峰时间：1小时半衰期： 1小时短期瑞格列奈治疗增加2型糖尿病患者胰岛素一相分泌并对血糖进行良好控制结论 一相胰岛素分泌（15g葡萄糖输注）：服用诺和龙后第一时相胰岛素分泌显著增加，血糖下降明显Malene Hollingdal,Claus B.Juhl,Niels Porkseu et al研究设计：为期4周的双盲、随机、平行对照试验例数：19名2型糖尿病患者未使用过降糖药物治疗平均年龄：58岁BMI：32kg/m2HbA1c基线值：7.3%平均病程：3.5年诺和龙模拟自然 恢复生理性胰岛素分泌 基本信息Diabetes Care,

8、 Volume 25, Number 2, February 2002血浆胰岛素和血糖水平:治疗前（ ）经4周治疗后（ ）Diabetes Care, Volume 25, Number 2, February 2002诺和龙模拟自然 恢复生理性胰岛素分泌 结果0.750.600.300.450.15004208121624时间 (小时)血浆胰岛素 nmol/L诺和龙使用剂量：0.75mg/天血糖 mmol/L时间 (小时)1701115913704812162024讨论内容胰岛素早期分泌时相、餐后高血糖与心血管危险因素胰岛素早期分泌时相缺失导致餐后高血糖餐后高血糖的危害诺和龙的药用机理诺和龙

9、恢复生理性胰岛素分泌诺和龙的临床应用诺和龙的疗效诺和龙的安全性诺和龙对心血管相关因素的影响诺和龙的剂量依赖性100250200150090 min60300.5 mg1.0 mg2.0 mg4.0 mg安慰剂 2型糖尿病患者餐时服用诺和龙Owens et al, Diabetes Care 2000诺和龙与安慰剂相比对胰岛素分泌的刺激%大型德国试验基本信息试验目的- 诺和龙 的临床疗效- 患者对诺和龙 的耐受性试验方法- 非对照性、前瞻性试验- 日常临床工作中进行- 1256名德国医生研究了5985名患者- 平均追踪46天- 参数：HbA1c ,FBG, PrePBG, PostPBG,体重-

10、 患者写调查问卷International Journal of Obesity 24 (Suppl): S38-44, 2000International Journal of Obesity 24 (Suppl): S38-44, 2000转换前使用磺脲类由磺脲类转用诺和龙后转换前使用双胍类*P = 0.0001*2468101214%双胍类+ 诺和龙FBGPrePBGPostPBG*2468101214mmol/l50100150200250mg/dl大型德国试验结果HbA1c诺和龙 的疗效与基线的比较International Journal of Obesity 24 (Suppl)

11、: S38-44, 20004.54.03.53.02.52.01.51.00.5HbA1c (%)FPG (mmol/l)PPG (mmol/l)全部患者未用OHA的患者已开始OHA治疗的患者大型德国试验结果诺和龙与NPH胰岛素联合应用Eriksson et al. 1999 Diabetes, (Suppl 1) Landin - Olsson et al. 1999 Diabetes; (Suppl 1)* p = 0.011 *p = 0.001 *p = 0.001对于空腹血糖的效果* Visit 12911131517筛查基值 (mmol/L)GPF*瑞格列奈安慰剂 + NPH胰岛

12、素瑞格列奈+ NPH胰岛素瑞格列奈(4mg/餐前) (n = 28) (n = 27)瑞格列奈 + 8-28IU NPH胰岛素NPH胰岛素(8-28单位)+ 安慰剂 (n = 28)周3630剂量调整期20 天剂量维持期入选期 *0实验设计4 mg 诺和龙3餐前*入选患者为单用瑞格列奈血糖控制不佳者各种药物对HbA1c的影响(安慰剂对照)Prescribing Information data from American Food and Drug Administration (FDA)-2-1.5-1-0.50HbA1c (%) 二甲双胍 诺和龙 格列吡嗪 a糖苷酶抑制剂 -2.5 曲格列

13、酮 Diabetes Care, Volume21, Number 11, November 1998诺和龙模拟自然 恢复生理性胰岛素分泌 有效降糖诺和龙 降低餐后血糖5.7mmol/L诺和龙 降低空腹血糖4.1mmol/L诺和龙 降低 HbA1c 1.8%讨论内容胰岛素早期分泌时相、餐后高血糖与心血管危险因素胰岛素早期分泌时相缺失导致餐后高血糖餐后高血糖的危害诺和龙的药用机理诺和龙恢复生理性胰岛素分泌诺和龙的临床应用诺和龙的疗效诺和龙的安全性诺和龙对心血管相关因素的影响Eur J Clin Pharmacol (2001) 57:147-152诺和龙安全性肾功能不全时可安全使用92% 以上经

14、粪胆途径排出，不加重肾脏负担，无因肾功能不全引起的药物蓄积欧洲药物评审委员会去除了诺和龙 “肾功能不全患者禁用”的药物禁忌证，使诺和龙成为肾功能不全的2型糖尿病患者的首选用药口服降糖药的清除途径瑞格列奈基本不经肾脏排泄，肾功能不全不会造成药物在体内的蓄积Eur J Clin Pharmacol(2001) 57:147-152多国诺和龙肾脏研究于3个国家的32个中心进行的瑞格列奈疗效和安全性研究281名2型糖尿病患者完成了研究，其中肾功能正常151例，不同程度肾功能不全共130例。既往使用口服降糖药或胰岛素治疗1年以上给予瑞格列奈治疗Christoph Hasslacher. Diabetes

15、 Care, 2003 (3), 886-891结论：在不同程度肾功能损害的患者，使用瑞格列奈，不显著增加低血糖发生率 （其中正常、轻度、中度、重度损害的低血糖发生率统计学上没有显著差异）多国诺和龙肾脏研究-结果低血糖发生率（每周发生的患者）0123456正常轻度损害中度损害重度损害极重度损害Christoph Hasslacher. Diabetes Care, 2003 (3), 886-891诺和龙与磺脲类药物发生低血糖相对危险性的比较Meta analysis based on 4 one yearcomparative, double blind studies* 诺和龙vs.磺脲类

16、:p0.0300.511.522.533.54诺和龙 格列本脲 格列齐特 格列吡嗪 磺脲类 联合用药 *低血糖发生率%低血糖的发生大型德国试验5985名患者中，仅发生49人次低血糖事件 (1% 的患者)5名患者需要协助0.6%为轻度低血糖；0.07%为中度低血糖；0.08% 为重度低血糖无任何后遗症害怕发生低血糖的患者数从38%降低至10%International Journal of Obesity 24 (Suppl): S38-44, 2000诺和龙不引起体重增加International Journal of Obesity 24 (Suppl): S38-44, 2000使用诺和龙

17、治疗前后体重及空腹血糖变化值（治疗后体重治疗前体重）（治疗后空腹血糖治疗前空腹血糖）诺和龙对肥胖、非肥胖患者均有明显疗效，而不引起体重的增加体重空腹血糖公斤mmol/L mg/dL体重变化血糖变化3.02.01.00.0-1.0-2.0-3.0-4.03.02.01.00.0-1.0-2.0-3.0-4.0体重（公斤）403020100-10-20-30-40-50-60-70110n=196肝功能不全患者应用诺和龙慢性肝病导致中重度肝损害时诺和龙Cmax 升高, Tmax 变化不显著药效学及安全性与正常人无显著差异 J Clin Pharm 2000; 67 (1): 7-15讨论内容胰岛素

18、早期分泌时相、餐后高血糖与心血管危险因素胰岛素早期分泌时相缺失导致餐后高血糖餐后高血糖的危害诺和龙的药用机理诺和龙恢复生理性胰岛素分泌诺和龙的临床应用诺和龙的疗效诺和龙的安全性诺和龙对心血管相关因素的影响诺和龙对2型糖尿病餐后代谢控制的优越性:血浆游离脂酸（FFA）变化更符合生理性目的：研究诺和龙对比磺脲类对餐后代谢控制是否有优越性对象：12例2型糖尿病患者随机分为2组SU（磺脲类）组继续服格列奇特RE（瑞格列奈）组改服诺和龙治疗4周后进行试验混合餐前15分钟分别服降糖药试验餐含热量550Kcal，碳水化合物67%，脂肪19%，蛋白质14%及2g标记的葡萄糖ADA 2001诺和龙 与餐后血FF

19、A结 果ADA 2001两两组葡萄糖吸收速率相同RE组血浆胰岛素(mu/L)上升速率较快，20分钟时，RE组为27.1 4.7，SU组为19.4 3.3；但两者峰值相仿。RE组血浆FFA(mmol/L)被抑制的速率也较快。40分钟时，RE组为0.28 0.06；SU组为0.43 0.07150分钟时两组血糖相仿诺和龙与餐后血FFA结 论 两组在餐后葡萄糖氧化率相仿的情况下，诺和龙组脂酸代谢状态明显更符合生理性，对机体物质代谢明显有益处，有利于提高胰岛素的敏感性，增加下一餐后胰岛素的分泌及肌肉对葡萄糖的摄取。ADA 2001研究目的：比较瑞格列奈与格列美脲在标准餐后对心血管危险因素的影响 研究方

20、法：随机、交叉、平行对照研究；未进行饮食疗法的2型糖尿病患者分为R组（1mg 2/日）与G组（2mg/日），疗程3个月疗程结束后给予标准餐 瑞格列奈与格列美脲对2型糖尿病患者心血管危险因素的影响-基本信息2003 EASD Poster 813餐后2小时各指标R组G组P值HDL胆固醇（mmol/l）1.490.051.440.060.05甘油三酯（mmol/l）1.630.181.770.150.05FFA（mmol/l）61069635970.05纤维蛋白原（mg/dl）29941328310.05PAI-1（ng/ml）纤维蛋白融解酶原激活物抑制剂494.953.460.05PAP（ng/ml）血浆酶-抗血浆酶复合物42449463460.05TAT （ng/ml）凝血酶-抗凝血酶复合物3.250.253.60.40.05TBARS（nmolMDA/ml）脂质过氧化物终末