EGFR突变NSCLC患者靶向治疗全程管理培训课件

1、EGFR突变NSCLC患者靶向治疗全程管理EGFR突变NSCLC患者靶向治疗全程管理EGFR 突变阳性晚期NSCLC一线治疗策略2EGFR突变NSCLC患者靶向治疗全程管理EGFR 突变阳性晚期NSCLC一线治疗策略2EGFR突变NEGFR m+ 晚期NSCLC一线治疗选择NCCN Clinical Practice Guidelines NSCLC 2018 V5.CSCO 肺癌诊疗指南 2018 v1.ChemotherapyGefitinib Gefitinib + Pemetrexed-carbo AfatinibDacomitinib*Osimertinib）1st generati

2、on2nd generation3rd generationErlotinibErlotinib + BevacizumabIcotinibDacomitinib未在中国批准上市 奥希替尼一线适应症预计2019年4月份在中国获批药物在国内获批时间3EGFR突变NSCLC患者靶向治疗全程管理EGFR m+ 晚期NSCLC一线治疗选择NCCN ClinEGFR-TKI “群雄逐鹿”:奥希替尼为五大指南首选推荐NCCN Clinical Practice Guidelines NSCLC 2019 V3Planchard D, et al. Ann Oncol. 2018 Oct 1;29(Supp

3、lement_4):iv192-iv237.第3代TKI奥希替尼凭借一线研究FLAURA中位PFS 18.9个月而成为新一线治疗的“网红”美国NCCN指南3. Wu YL, et al. Ann Oncol. 2019 Feb 1;30(2):171-210. 欧洲ESMO指南泛亚ESMO指南4EGFR突变NSCLC患者靶向治疗全程管理EGFR-TKI “群雄逐鹿”:奥希替尼为五大指南首选推荐NEGFR-TKI “群雄逐鹿”:奥希替尼为五大指南首选推荐日本肺癌指南，2018中华医学会肿瘤学分会,等. 中华肿瘤杂志2018,40(12): 935-964第3代TKI奥希替尼凭借一线研究FLAUR

4、A中位PFS 18.9个月而成为新一线治疗的“网红”中华医学会肺癌临床诊疗指南日本指南5EGFR突变NSCLC患者靶向治疗全程管理EGFR-TKI “群雄逐鹿”:奥希替尼为五大指南首选推荐日EGFR突变患者一线治疗：二代 VS 一代Mok et al ASCO 2017Park et al Lancet Oncology 2016晚期NSCLC携带EGFR活化突变既往未接受系统治疗无中枢神经系统转移既往未接受EGFR-TKIs或其他TKI治疗ECOG PS 0-1ARCHER 1050：研究设计Dacomitinib 45mg/日，口服(N=227)吉非替尼250mg/日，口服(N=225)主

5、要研究终点独立审查(IR)评估PFS256个PFS事件PFS HR0.667(50%)90% power1-sided =0.025mPFS：14.3 vs 9.5个月次要研究终点研究者评估PFSORR，DOR，TTF，OS，安全性，PROSN=452分层因素：种族(如亚裔 vs 非亚裔)EGFR突变类型(19外显子 vs 21外显子)1:1国际多中心、随机、开放，III期临床研究评价dacomitinib 在EGFR阳性NSCLC作为一线治疗方案的可行性入组时间：2013年5月到2015年3月；数据截至日：2016年7月29日PFS事件(IR)：dacomitinib组为59.9%；吉非替尼

6、组为79.6%中位随访时间：22.1个月6EGFR突变NSCLC患者靶向治疗全程管理EGFR突变患者一线治疗：二代 VS 一代Mok et alARCHER 1050：PFS结果Wu YL, et al. Lancet Oncol. 2017 Nov;18(11):1454-1466.PFS：独立评估(ITT人群)6月PFS率30.6% vs 9.6%7EGFR突变NSCLC患者靶向治疗全程管理ARCHER 1050：PFS结果Wu YL, et al.ARCHER 1050：亚裔患者OS无显著差异*分层分析Dacomitinib (n=227)吉非替尼 (n=225)死亡事件,n(%)103

7、(45.4)117(52.0)中位OS,月(95%CI)34.1(29.5, 37.7)26.8(23.7, 32.1)HR*(95%CI)0.760(0.582, 0.993)；双侧P*=0.043806121824303642时间(月)0.00.81.0OS (%)48Dacomitinib吉非替尼OS率56.2% vs 46.3%Dacomitinib (n=170)吉非替尼 (n=176)死亡事件,n(%)7486中位OS,月(95%CI)34.2(30.1, NR)29.1(25.2, NR)HR(95%CI)0.812(0.595, 1.108)；P=0.1879

8、06121824304842360.01.00.8时间(月)OS (%)Dacomitinib吉非替尼OS率58.9% vs 49.0%整体人群亚裔患者Mok TS, et al. 2018 ASCO Abstract 9004.OS曲线交叉？OS无显著差异8EGFR突变NSCLC患者靶向治疗全程管理ARCHER 1050：亚裔患者OS无显著差异*分层分析DaARCHER 1050：后续治疗能够接受三代EGFR-TKI的患者比例不到10%Yu et al. CCR 2013Kobayashi JTO 2018Presented By Daniel Tan at 2018 AS

9、CO Annual MeetingARCHER1050 耐药原因未报道，是否和一代TKI一致目前未知。（ARCHER1017中关于T790M有小样本报道，8/15）后续治疗中，能够接受三代TKI的患者比例不到10%（22/227 9.7%）9EGFR突变NSCLC患者靶向治疗全程管理ARCHER 1050：Yu et al. CCR 2013一线耐药后三代EGFR-TKI治疗情况后续治疗bDacomitinib (n=227)吉非替尼 (n=225)化疗 患者，n(%)63 (27.8)80 (35.6) 死亡，n(%)35/63 (55.6)47/80 (58.8) 中位OS，月 (95%C

10、I)29.5 (25.1, 37.7)24.6 (21.3, 29.1)第3代EGFR TKI 患者，n(%)22 (9.7)25 (11.1) 死亡，n(%)8/22 (36.4)4/25 (16.0) 中位OS，月 (95%CI)36.7 (30.1, NR)NR (NR, NR)1G+3G2G+3G死亡事件16.0%(4/25)死亡事件36.4%(8/22)mOS=NRmOS=36.71G+3GMok TS, et al. 2018 ASCO Abstract 9004.10EGFR突变NSCLC患者靶向治疗全程管理一线耐药后三代EGFR-TKI治疗情况后续治疗bDacomi确证性III

11、期研究FLAURA：奥希替尼迈向晚期NSCLC一线治疗FLAURA 双盲研究设计FLAURA data cut-off: 12 June 2017; NCT02296125*20 years in Japan; #With central laboratory assessment performed for sensitivity; cobas EGFR Mutation Test (Roche Molecular Systems); Sites to select either gefitinib or erlotinibas the sole comparator prior to si

12、te initiation; Every 12 weeks after 18 months CNS, central nervous system; EGFR, epidermal growth factor receptor; NSCLC, non首要终点：PFS(研究者评估，RECIST 1.1) 90% 统计学效力，风险比 0.71(中位PFS从10月提高到14.1月)；双侧检验，alpha() 5%次要终点：客观缓解率，缓解持续时间，疾病控制率，缓解深度，总生存，患者报告结局，安全性Ramalingam et al ESMO 2017 Soria JC, et al. N Engl J

13、 Med. 2018; 378(2): 113-125. 11EGFR突变NSCLC患者靶向治疗全程管理确证性III期研究FLAURA：奥希替尼迈向晚期NSCLCSoria J-C, et al. N Eng J Med 2018;378:113125556例患者，342事件数（62% 成熟度）奥希替尼组：136 事件(49%) 标准治疗组，206 事件(74%)中位随访时间：15m vs 9.7m中位治疗时间：16.2m vs11.5m KM曲线在第一次评估时就有明显分开FLAURA: 奥希替尼显著改善PFS（主要终点）PFS率35.8%12EGFR突变NSCLC患者靶向治疗全程管理Sori

14、a J-C, et al. N Eng J Med 83%71%在BICR确认T790M阳性下，允许SOC组交叉到奥希替尼组数据截取时：556例患者，141事件数，25% 成熟度；奥希替尼：58例死亡(21%)；标准治疗：83死亡(30%)FLAURA data cut-off: 12 June 2017; Tick marks indicate censored data 1. Soria JC, et al. N Engl J Med. 2018; 378(2): 113-125. 2. Ramalingam SS, et al. 2017 ESMO Abstract LBA2.期待OS数

15、据成熟13EGFR突变NSCLC患者靶向治疗全程管理83%71%在BICR确认T790M阳性下，允许SOC组交叉FLAURA研究进展后首次后续治疗分析进展后首次后续治疗（二线）最常用的方案：泰瑞沙组是含铂化疗，EGFR-TKI标准治疗组是泰瑞沙第一次后续(二线)治疗*标准治疗组中，55名患者将泰瑞沙作为FST (48名患者为交叉使用泰瑞沙患者; 所有T790M阳性均由当地实验室报告)。其他靶向治疗包括抗PD-1/含PD-L1治疗，抗VEGF治疗，蛋白激酶抑制剂，其他药物，其他非治疗药物。 FST, first subsequent therapy.Soria J-C, et al. N Eng

16、 J Med 2018;378:113125.EUROPEAN LUNG CANCER CONGRESS 2018FLAURA data cut-off: 12 June 2017患者分布接受第一次后续(二线)治疗无后续治疗(死亡)无后续治疗(存活)仍在研究治疗阶段其他靶向治疗非以铂类为基础的化疗含铂化疗泰瑞沙包括EGFR-TKI在内的治疗，不是泰瑞沙14EGFR突变NSCLC患者靶向治疗全程管理FLAURA研究进展后首次后续治疗分析进展后首次后续治疗（二PFS: 0.46 (0.37, 0.57)TFST: 0.51 (0.40, 0.64)PFS2: 0.58 (0.44, 0.78)TS

17、ST: 0.60 (0.45, 0.80)OS: 0.63 (0.45, 0.88)Hazard ratio (95% CI)0.91.015.0 20.0Median (months)SoC EGFR-TKI OsimertinibHR 1 favours osimertinib#Upper CI not calculable.NR, not reached; TSST, time to second subsequent therapy. Soria J-C, et al. N Eng J Med 2018;378:113125.FLAURA研究PPO结

18、果所有结果均显示，奥希替尼组显著优于SOC组NR23.0NRNR23.518.916.025.920.013.810.20.05.0 10.025.030.0OSTDTKITSSTPFS2TFSTPFS#FLAURA data cut-off: 12 June 2017Planchard et al, ELCC, Friday April 19, 2018相对于对照组，奥希替尼组PFS2的延长，显示出首次进展后持续的临床获益总体上，奥希替尼组和标准治疗组中断任何EGFR-TKI治疗的患者数分别为128（46%）和167（60%）随着研究终点向OS靠近，HR值合理缓慢增加：后线治疗以及其他因素确

19、实有影响介于PFS和OS之间，方向一致15EGFR突变NSCLC患者靶向治疗全程管理PFS: 0.46 (0.37, 0.57)TFST: 0.晚期EGFR突变NSCLC的治疗方案如何选择？Sun JM,et al. Curr Opin Oncol. 2017 Mar;29(2):89-96.如何优化晚期治疗方案：三代EGFR-TKI作为一线治疗选择？一、二代EGFR-TKI进展后二线应用三代EGFR-TKI？16EGFR突变NSCLC患者靶向治疗全程管理晚期EGFR突变NSCLC的治疗方案如何选择？Sun JM,高瞻远瞩决胜千里不良反应脑转移控制获益人群占比17EGFR突变NSCLC患者靶向

20、治疗全程管理高瞻远瞩决胜千里不良反应脑转移控制获益人群占比17EGFR突第二、三代EGFR-TKI疗效对比：奥希替尼较二代EGFR-TKI，更显著延长患者的中位PFSINV=研究者评估；BIRC=盲态独立评估委员会；NR: not reach；NA: not availableRamalingam S, et al. 2017 ESMO Abstract LBA2.Park K, et al. Lancet Oncol. 2016 May;17(5):577-89.Mok T, et al. 2017 ASCO Abstract LBA9007.研究药物样本RRPFS2年PFS率OSFLAUR

21、A奥希替尼27980%18.9月(研究者评估)35.8%NRHR 0.63(0.45-0.88, P=0.0068)吉非替尼或厄洛替尼27776%10.2月NRLUX LUNG7阿法替尼16070%11.0月(研究者评估)18.0%27.9月HR 0.85(0.66-1.09, P=0.195)吉非替尼15956%10.9月8.0%24.5月ARCHER1050（排除脑转移）Dacomitinib22775%14.7月(独立审查评估)30.6%34.1月HR 0.760 (0.582, 0.993)；P=0.0438吉非替尼22571.2%9.2月9.6%26.8思考一：治疗效果18EGFR突

22、变NSCLC患者靶向治疗全程管理第二、三代EGFR-TKI疗效对比：奥希替尼较二代EGFR思考二：安全性和耐受性第二代EGFR-TKI安全性及剂量调整：奥希替尼较一代/二代EGFR-TKI 耐受性更好Park et al Lancet Oncolgoy 2016Mok et al ASCO 2017研究LUX-LUNG 7ARCHER 1050LUX-LUNG 7ARCHER 1050药物吉非替尼(n=159)吉非替尼(n=225)阿法替尼(n=160)Dacomitinib(n=227)奥希替尼（n=279）患者数（百分比）腹泻(Grade3)31 (19.5)2 (0.9)50 (31.3

23、)20 (8.4)6（2）皮疹/痤疮(Grade3)2 (1.3)015 (9.4)31 (13.7)0口腔炎(Grade3)5 (3.1)07 (4.4)8 (3.5)1（1）甲沟炎(Grade3)03 (1.3)3 (1.9)17 (7.5)1（1）ALT/AST升高(Grade3)17 (10.7)19 (8.5)02 (0.9)1（1)/2(1)发生剂量调整3 (1.9%)*18 (8.0%)67 (41.9)150 (66.1%)15（5.4%）19EGFR突变NSCLC患者靶向治疗全程管理思考二：安全性和耐受性第二代EGFR-TKI安全性及剂量调整初治EGFR M+ 脑转移患者:一

24、代/二代EGFR TKI的疗效小样本研究结果显示, -在治疗初治的脑转移患者中，一代的EGFR-TKI疗效相当。 -二代的阿法替尼有待更多的临床试验的验证1.Anticancer Research, 2015,35: 5797-58062.Zhou L, et al. J Clin Oncol. 2017;35(10):1033-1035. 3.Schuler M, JTO 2016.11:380-3904. Yi-long Wu,CTONG 1201,2016,WCLC Plenary 4570思考三：脑转移&脑膜转移的疗效 20EGFR突变NSCLC患者靶向治疗全程管理初治EGFR M+

25、脑转移患者:一代/二代EGFR TKI的临床前证据：奥希替尼血脑屏障穿透能力更强奥希替尼是P-糖蛋白(P-gp)和乳腺癌耐药蛋白(BCRP)的底物, 其渗透能力强，在小鼠脑部广泛分布奥希替尼, 吉非替尼，阿法替尼血浆和脑组织CmaxBallard et al. Clin Cancer Res.2016 Oct 15;22(20):5130-5140. Epub 2016 Jul 19.奥希替尼吉非替尼阿法替尼剂量 (mg/kg)256.257.5血浆 Cmax (M)0.820.820.14脑组织Cmax (M)2.80.17BLQ脑组织/血浆比Cmax ratio6Kp,

26、uu, brain0.390.02NANA, not applicable21EGFR突变NSCLC患者靶向治疗全程管理临床前证据：奥希替尼血脑屏障穿透能力更强奥希替尼是P-糖蛋白奥希替尼对于初治EGFRm+伴脑转移患者的疗效显著优于一代EGFR-TKIRamalingham et al ESMO 2017J Vansteenkiste et al.ESMO Asia 2017Reungwetwattana T, Nakagawa K, Cho BC et al. JCO, Aug 28, 2018 疗效CNS 全分析集(n=128)CNS 可评估疗效集(n=41)奥希替尼(n=61)标准治疗

27、(n=67)奥希替尼(n=22)标准治疗(n=19)CNS ORR (95% CI)66% (52, 77)43% (31, 56)91% (71, 99)68% (43, 87)Odds ratio# (95% CI); p-value2.5 (1.2, 5.2); p=0.0114.6 (0.9, 34.9); p=0.066完全缓解, n (%)25 (41)16 (24)5 (23)0部分缓解, n (%)15 (25)13 (19)15 (68)13 (68)疾病稳定 6 周, n (%)15 (25)27 (40)1 (5)4 (21)中位至缓解时间, 周6.3

28、CNS DCR (95% CI)90% (80, 96)84% (73, 92)95% (77, 100)89% (67, 99)Odds ratio# (95% CI); p-value1.8 (0.6, 5.5); p=0.2692.5 (0.2, 55.8); p=0.462在CNS全分析集和CNS可评估疗效集中，观察到CNS的客观缓解率和全身的客观缓解率具有良好的一致性。对经确认有CNS响应的患者，再次进行CNS ORR的分析，其结果与初步分析结果一致 。FLAURA系统性PFS：(包括颅内进展和颅外进展)22EGFR突变NSCLC患者靶向治疗全程管理奥希替尼对于初治EGFRm+伴脑转

29、移患者的疗效显著优于一代与一代EGFR-TKI相比，奥希替尼降低CNS进展风险患者进展情况, n (%)奥希替尼 (n=61)标准治疗(n=67)总事件数 (CNS 进展 或 死亡)*18 (30)30 (45)仅CNS 进展，排除死亡12 (20)26 (39)死亡导致的进展6 (10)4 (6)任何进展#CNS靶病灶的进展4 (7)2 (3)CNS 非靶病灶的进展1 (2)5 (7)CNS新发病灶导致的进展7 (12)20 (30)未知原因的CNS进展 2 (3)1 (1)疾病进展主要是由于CNS的新发病灶引起的与标准治疗相比，奥希替尼组的患者，发生CNS的进展和CNS新发病灶导致的进展更

30、少*Progression events that did not occur within two scheduled visits (plus visit window) of the last evaluable assessment (or randomisation) were censored and therefore excluded in the number of events; #Target lesions, non-target lesions and new lesions were not necessarily mutually exclusive catego

31、ries; Patients were identified as having progression but their first lesion progression could not be determined.CNS, central nervous system; PFS, progression-free survival; pts, patients; SoC, standard-of-careFLAURA data cut-off: 12 June 2017 23EGFR突变NSCLC患者靶向治疗全程管理与一代EGFR-TKI相比，奥希替尼降低CNS进展风险患者进相比一代

32、EGFR-TKI，奥希替尼降低2/3 CNS进展风险*Conditional on the patient not experiencing a competing risk at that time. Competing risks were defined as non-CNS progression and death by any cause in the absence of non-CNS or CNS progression.CI, confidence interval; CNS, central nervous system; SoC, standard-of-care FL

33、AURA data cut-off: 12 June 2017当不存在非CNS进展或死亡的情况下，奥希替尼组发生CNS进展的概率一直低于标准治疗组*奥希替尼标准治疗CNS 进展非-CNS 进展死亡CNS进展非-CNS 进展死亡0.00.81.003691521机率1812时间 (月)竞争风险分析: CNS 全分析集奥希替尼对比标准治疗方案一线治疗EGFR 敏感突变的患者，具有良好的CNS疗效，同时降低了患者CNS进展的风险CNS进展的条件可能性*, % (95% CI)奥希替尼 (n=61)标准治疗 (n=67) 6 月5 (1, 13)18 (10, 28)12 月8 (3

34、, 16)24 (15, 35)24EGFR突变NSCLC患者靶向治疗全程管理相比一代EGFR-TKI，奥希替尼降低2/3 CNS进展风险右下肺腺癌（T2N3M1 期）EGFR19del（+） 奥希替尼在初治脑转移的疗效pro 42 days25EGFR突变NSCLC患者靶向治疗全程管理右下肺腺癌（T2N3M1 期）EGFR19del（+） 奥奥希替尼对于伴有软脑膜转移患者的疗效Tony Mok, et al. 2017 ASCO; Oral 9005.cJames Chih-Hsin Yang, et al. 2017 ASCO; PD2020NCCN Guide lines Version

35、 2.2018 Non-small cell lung cancer患者数，n()T790M 状态未选择组(n=21)LM缓解*, % (95% CI)43 (22, 66)最佳 LM 缓解, n (%)完全缓解*缓解*疾病稳定( 6 weeks)疾病进展无法评估1 (5)8 (38)9 (43)1 (5)2 (10)BLOOM研究：EGFR敏感突变NSCLC伴软脑膜转移*患者NCCN指南推荐奥希替尼用于EGFR m+ NSCLC软脑膜患者* BLOOM研究中软脑膜的诊断标准为脑脊液细胞学阳性 26EGFR突变NSCLC患者靶向治疗全程管理奥希替尼对于伴有软脑膜转移患者的疗效Tony Mok,

36、 et思考四：获益人群比例Mok et al JCO 2010; Douillard JY, et al, Br J Cancer. 2014 Jan 7;110(1):55-62.Maemondo NEJM 2010;Mitsudomi et al Lancet Oncology 2010Rossell et al Lancet Oncology 2012; Zhou et al ESMO 2010; Sun Y, et al. Lancet Onco 2013 Sep;14(10):953-61Yang JC et al ASCO 2012;L. Paz-Ares et al. Annal

37、s of Oncology 28: 270277, 2017一代/二代TKI奥希替尼(18.9月-20.5月)化疗T790M+ 奥希替尼化疗10+10 20EGFR突变型NSCLC1.二线治疗 既往的临床试验中，只有47%的 患者接受了二线治疗2.T790M检测 约 1/2 EGFR-TKI耐药患者发生 T790M突变预估总体PFS(月)PDPDPD优化治疗选择使更多患者获益：奥希替尼一线治疗扩展受益患者比例27EGFR突变NSCLC患者靶向治疗全程管理思考四：获益人群比例Mok et al JCO 2010; 即使在临床研究中也仅20%患者进展后能接受泰瑞沙后续治疗J Vansteenkis

38、te et al.ESMO Asia 2017OsimertinibSoC28EGFR突变NSCLC患者靶向治疗全程管理即使在临床研究中也仅20%患者进展后能接受泰瑞沙后续治疗JEGFR突变NSCLC患者靶向治疗全程管理培训课件日本真实世界：二线有机会接受奥希替尼的治疗的患者不到25%MINI ORAL ABSTRACT SESSIONS, WCLC,25.9.201830EGFR突变NSCLC患者靶向治疗全程管理日本真实世界：MINI ORAL ABSTRACT SESSSubsequent therapies receivedPatients who received EGFR-TKI i

39、nfirst line (N=435)n(%）Patients who received EGFR-TKI inLater lines (N=347)n(%)Patients who died before receivingSubsequent therapy96(22.1)139(40.1)Received subsequent therapies160(36.8)134(38.6)Tested for EGFR T790M63(39.4)25(18.7)EGFR T790M positive23(36.5)2(8.0)Treatments receivedChemotherapy onl

40、y25(15.6)29(21.6)Immunotherapy only22(13.8)55(41.0)Targeted therapies*112(70.0)49(36.6)Osimertinib40(25.0)7(5.2）Clinical study drug1(0.6)1（0.7）A. Chiang, A. Fernandes, M. Pavilack. MINI ORAL ABSTRACT SESSIONS, WCLC,25.9.2018美国真实世界：二线有机会接受奥希替尼的治疗的患者不到10%*患者仅接受靶向治疗或联合化疗和/或免疫治疗，靶向治疗包括：EGFR-TKIs，EGFR单克隆

41、抗体/抑制剂、ALK抑制剂，和血管生成抑制剂。31EGFR突变NSCLC患者靶向治疗全程管理Subsequent therapies receivedPOn April 18, 2018, FDA approved osimertinib for the first-line treatment of patients with metastatic non-small cell lung cancer (NSCLC) whose tumors have epidermal growth factor receptor (EGFR) exon 19 deletions or exon 21 L

42、858R mutations五大指南首选推荐及FDA批准奥希替尼一线适应症（唯一优选）1NCCN (category 1, Preferred) ESMO (Category 1 A ,MCBS 4) CSCOESMO(Category 1 A ,MCBS 4)日本指南（ Category 1 B）中华医学会肺癌诊疗指南（ category 1） 45NCCN Clinical Practice Guidelines NSCLC 2019 V3Planchard D, et al. Ann Oncol. 2018 Oct 1;29(Supplement_4):iv192-iv237.3. Wu

43、 YL, et al. Ann Oncol. 2019 Feb 1;30(2):171-210. 日本肺癌指南，2018中华医学会肿瘤学分会,等. 中华肿瘤杂志2018,40(12): 935-964/drugs/informationondrugs/approveddrugs/ucm549683.htm32EGFR突变NSCLC患者靶向治疗全程管理On April 18, 2018, FDA approve三代EGFR-TKI奥希替尼作为一线治疗的挑战？Sun JM,et al. Curr Opin Oncol. 2017 Mar;29(2):89-96.尚需解决的问题：耐药机制？耐药后的药

44、物选择？费用？带来的获益：确保更多患者获益国际指南推荐的唯一优选高效：显著提高患者的PFS、DoR等低毒：一线长期使用安全性优脑转移疗效显著33EGFR突变NSCLC患者靶向治疗全程管理三代EGFR-TKI奥希替尼作为一线治疗的挑战？Sun JM奥希替尼一线耐药机制AURA I期研究，入组60位初治患者，一线接受奥希替尼治疗Ramalingam et al. J Clin Oncol 2017:JCO.2017.74.7576-9%-50%10例未知耐药突变患者仅检测到EGFR M，可能原因：1. 病理学改变，eg.小细胞转化等； 2. 其他非基因组学耐药机制组织学样本对于奥希替尼耐药机制的全

45、貌评估十分重要34EGFR突变NSCLC患者靶向治疗全程管理奥希替尼一线耐药机制AURA I期研究，入组60位初治患者，一线使用奥希替尼耐药机制分析并未发现获得性T790M三代TKI一线使用常见的耐药机制 MET扩增：15% C797X突变：7% PIK3CA突变：7%35EGFR突变NSCLC患者靶向治疗全程管理一线使用奥希替尼耐药机制分析并未发现获得性T790M35EG一线二线使用奥希替尼耐药机制对比36EGFR突变NSCLC患者靶向治疗全程管理一线二线使用奥希替尼耐药机制对比36EGFR突变NSCLC患针对奥希替尼耐药可采用不同二线治疗策略Santarpia M,et al. Lung

46、Cancer (Auckl). 2017 Aug 18;8:109-125. Ramalingamet al. J ClinOncol2017:JCO.2017.74.7576EGFR C797S耐药MAPK(EGFR下游通路)MET和HER2(其他旁路) 联合其他靶向治疗奥希替尼+克唑替尼/Savolitinib (anti-MET)奥希替尼+Savolitinib+ +Selumetinib (anti-MEK)奥希替尼+Dasatinib(ABL1/SRC TKI) .联合抗血管生成 奥希替尼+Bevacizumab (BOOSTER)研究分析奥希替尼耐药机制可分为EGFR依赖型和非EGFR依赖型1针对不同类型可采取不同二线治疗