肺癌的靶向治疗课件

1、肺癌的靶向治疗北京协和医院呼吸内科李龙芸整理ppt肺癌的靶向治疗北京协和医院呼吸内科整理ppt中国肺癌流行病学回顾26.9%38.4%30.5%2000和2005年肺癌患者数Yang et al, 2005患者数中国肺癌流行病学回顾26.9%38.4%30.5%2000和晚期肺癌的化学治疗已达平台 化学治疗是肺癌的主要治疗方法 一线中位生存期 810个月 一年存活率 30%40% 二线中位生存期 57个月整理ppt晚期肺癌的化学治疗已达平台 化学治疗是肺癌的主要治疗方法整理21世纪分子靶向治疗飞越进展为肺癌病人带来了新生的希望整理ppt21世纪分子靶向治疗飞越进展整理ppt新的靶向治疗药物整理

2、ppt新的靶向治疗药物整理ppt 肿瘤细胞靶的选择 毒性小 药物生物活性高 治疗后能提高生活质量 经选择性的病人能获得很好的疗效Targeted Cancer Therapies整理ppt 肿瘤细胞靶的选择Targeted Cancer TheraTargeting Tumor & Its microenvironmentEndothelial CellCancer CellGrowth factor signalingMicrotubule dynamicsHistone acetylation/deacetylationDNA replication, transcription, rep

3、airMetastasis1143211425Tumor Cell Growth / ReplicationAngiogenesis 整理pptTargeting Tumor & Its microenvTargets of Cancer TherapyCell Growth Motility Survival Proliferation AngiogenesisPPPPPDK1,2Growth Factor SignalingGene TranscriptionDNA Replication and Repair16358910112Plasma MembraneNuclear Membra

4、ne127477 1.Growth factors 2.Growth factor receptors 3.Adaptor proteins 4.Docking proteins/binding proteins 5.Guanine nucleotide exchange factors 6.Phosphatases and phospholipases 7.Signaling kinases 8.Ribosomes 9.Transcription factors10.Histones11.DNA12.MicrotubulesMicrotubule DynamicsRNA Translatio

5、n整理pptTargets of Cancer TherapyCell Cell Growth, Proliferation, Survival, TransformationProliferationMigrationGrb2GlycogenSynthesisSurvivalAkt/PKBMEKERKPI3-KRAFPI(4,5)P2PI(3,4,5)P3PTENPPPPEGF, TGF-EGFRHER2PDK1,2PDK1,2RAS-GTPSOSGTPPRAS-GDPTKIGrowth Factor Signaling Through EGFR/HER2整理pptCell Growth,

6、Proliferation, SuReceptor Tyrosine Kinase (RTK) Families and Their ActivationIGF-1RPPPPHER2HER3HER4EGFRTGF-aEGFHeregulinEpiregulinHeregulinEpiregulinNoneHER (erbB) FamilyVEGFR-2VEGFR-3VEGFR-1VEGF-A VEGF-BVEGF-C VEGF-DVEGFR FamilyFlt-3PDGFRKITFLPDGFSCFPDGFR FamilyPPPPVEGFRs, PDGFR, KIT, Flt-3Mutant F

7、lt-3PPPPEGFR/HER2PPPPReceptor Dimerization and ActivationVEGF-A VEGF-CVEGF-DIGF-1 IGF-2整理pptReceptor Tyrosine Kinase (RTK)目前的靶向治疗药物-1EGFR抑制剂EGFRErlotinib (厄罗替尼) ()Gefitinib (吉非替尼、ZD 1839)()Cetuximab (Erbitux MoAbs西妥昔单抗)Her-2Trastuzumab (曲妥珠单抗)()EGFR+Her-2BIBW2992 (TOVOK)整理ppt目前的靶向治疗药物-1EGFR抑制剂EGFREr

8、lotini目前的靶向治疗药物-2血管生长抑制剂 VEGFbevacizumab（贝伐单抗） （）thalidomide（沙利度胺） （）Vandetanib(范得他尼、ZD6474、ZACTIMA)（）Cediranib(Recentin, AZD2171) （）Axitinib(艾斯替尼、AG-013736) （） MMP(基质性金属蛋白酶抑制剂)Prinomastat(司立马司他) （） UnclearEndostatin(血管内皮抑制素) （）整理ppt目前的靶向治疗药物-2血管生长抑制剂 VEGFbevac目前的靶向治疗药物-3诱导细胞凋亡 Bc1-2oblimerser (G313

9、9、奥利默森纳) () XIAPAEG35156 () SurvivinISIS23722 ()其它 Farnesyltransferase Lonafarnib () Proteosomebortezomib () B-rafsorafenib（索拉非尼、BAY43-9006） () Sunitinib （舒坦、SU11248、SUTENT） () m-TORTemsirolimus（CCI-779、Torisel） () RXRbexarotene () VaccineL-BLP25 () MoAb-toxin fusion TLK 286（谷胱甘肽类似物）() Retinoids（视黄类

10、似物）Bexarotene (、) 胰岛素样生长因子1受体（IGF-IR）CP751871 ()整理ppt目前的靶向治疗药物-3诱导细胞凋亡 Bc1-2oblim表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂吉非替尼整理ppt表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂吉非替尼整理pptIDEAL 易瑞沙250mg/天组总结提高治疗受益50%的患者获得疾病控制68%的患者一个月内达到客观缓解改善症状40.3%以上的患者出现疾病相关的症状改善中位症状改善时间为8天症状改善与客观缓解延长生存时间35%的患者用易瑞沙治疗后生存达到一年不良事件较轻最常见的药物不良事件是皮肤反应和腹泻,通常较轻(为12级)3级不良事件患者比例少

11、于10%安全性较好易瑞沙未见有意义的血液学指标改变事件，如骨髓抑制Fukuoka et al 2003客观缓解、生存期与症状改善之间均有相关性55%患者治疗一周后症状缓解预计27%的患者用易瑞沙治疗后生存超过一年中位生存时间7个月左右无论既往接受过几次化疗，均有不同程度的客观缓解IDEL1IDEL2Kris et al 2003整理pptIDEAL 易瑞沙250mg/天组总结提高治疗受益50%的东方人 (N=342)HR=0.66 (0.48, 0.91) 非东方人 (N=1350)HR=0.93 (0.81, 1.08)Survival time (months)Percent surviv

12、ingSurvival time (months)0.00.10.20.30.40.50.60.70.80.91.001234567891011121314150.00.10.20.30.40.50.60.70.80.91.00123456789101112131415 IRESSA - PlaceboGefitinibPlaceboProportion surviving02468101214160.01.00.80.60.40.2Time (months)0246810121416HR=0.92 (p=0.242) Median: 5.0 vs 4.9 months不吸烟者 (n=375)

13、吸烟者 (n=1317)HR=0.67 (p=0.012) Median: 8.9 vs 6.1 monthsISEL 研究整理ppt东方人 (N=342)非东方人 (N=1350)SurvivINTEREST 研究概述 第1个EGFR-TKI直接对照标准二线化疗(多西他赛)的随机、 开放、平行组、国际多中心的III期临床研究比较易瑞沙与多西他赛治疗既往接受过含铂化疗的局部晚期或复发或转移NSCLC的疗效，以证明两组总生存期在临床上是相似的研究主要终点为总生存期，并采用非劣效性设计总共入组1466例，亚裔323例，中国5家研究中心中国医学科学院肿瘤医院北京协和医院复旦大学附属肿瘤医院交通大学附

14、属上海胸科医院广东省人民医院Douillard et al; Data presented at WCLC 2007 in Seoul, Korea整理pptINTEREST 研究概述 第1个EGFR-TKI直接对照INTEREST 研究设计吉非替尼250 mg/day多西他赛75 mg/m2 每三周方案1:1 随机分组入组病例年龄 18 岁生存预期8周既往化疗进展或复发可继续接受多西他赛治疗既往1或2次化疗(至少1次含铂方案)体力评分PS 0-2主要终点总生存期协同分析所有人群非劣效EGFR 基因复制高表达(FISH阳性)人群优效性次要终点无疾病进展生存期客观有效率生活质量改善率疾病相关症状

15、安全性和耐受性探索性终点生物标记物研究终点Douillard et al; Data presented at WCLC 2007 in Seoul, Korea整理pptINTEREST 研究设计吉非替尼250 mg/day多INTEREST 主要终点 Overall Survival (PP人群)预设HR可信区间上限 = 1.154723593 (82.0%)710576 (81.1%)NEventsPrimary Cox analysis without covariatesHR (96% CI) = 1.020 (0.905, 1.150)Median OS (months)1-yea

16、r survival7.632%8.034%GefitinibDocetaxelConclude non-inferiorityin the overall PP population723336225131835031140071033922813989462470051850304812162024283236400.00.20.40.60.81.0MonthsProbabilityof survivalAt risk :GefitinibDocetaxelDouillard et al; Data presented at WCLC 2007 in Seoul, Korea整理pptIN

17、TEREST 主要终点 Overall SurviINTEREST 意义第1个在NSCLC二线治疗中开展的EGFR-TKI 与标准化疗的全球III期临床研究第1次证明NSCLC二线治疗在未经选择的 患者中EGFR-TKI的总生存期与标准化疗相当 但更加安全、生活质量更高易瑞沙是晚期NSCLC二线的标准治疗方案整理pptINTEREST 意义第1个在NSCLC二线治疗中开展的EISTANA 韩国二线随机对照III期研究 2008年7月整理pptISTANA 韩国二线随机对照III期研究 2008年7患者18 岁预计生存期 12 周化疗后进展或复发可耐受进一步多西他 赛治疗至少接受过一次含铂 两联

18、化疗WHO PS 0-2随机分组1:1易瑞沙250 mg/day多西他赛75 mg/m2每3周 主要终点 PFS 次要终点客观缓解率总生存生活质量安全性和耐受性WHO, World Health Organization; PS, performance statusISTANA研究设计韩国III期研究整理ppt患者随机分组易瑞沙多西他赛主要终点WHO, World He事件数中位PFS(月)6个月无进展率易瑞沙(n=82)61(74.4%)3.332%多西他赛(n=79)59(74.7%)3.413%HR(90% CI)=0.729 (0.533-0.998)单侧检验 P0.04411.00

19、0.750.500.250.000.0 2.5 5.0 7.5 10.0 12.5 15.0无进展的比例时间（月）无协变量的主要分析HR1 意味着易瑞沙的进展危险更低CI: 可信区间； PFS： 无进展生存； HR：风险比；ITT：意向治疗 易瑞沙 多西他赛ISTANA研究的PFS(ITT人群)整理ppt事件数易瑞沙多西他赛HR(90% CI)=0.729 (比值比（OR）（95CI）4.74(1.81，12.41); p=0.0007(双侧)28.1%7.6%302520151050患者(%)易瑞沙(n=82)多西他赛(n=79)ISTANA研究的客观缓解率(RECIST)整理ppt比值比（

20、OR）（95CI）4.74(1.81，12.41结 论 对于接受过含铂方案的晚期NSCLC的韩裔患者，吉非替尼疗效更好，耐受良好，可以代替多西他赛作为二线治疗整理ppt结 论 对于接受过含铂方案的晚期NSCLC的韩裔患者，吉靶向药物的维持治疗靶向药物可能是维持治疗更为理想的选择单药用于2-3线有效耐受性好使用方便与细胞毒药物不同的作用机制整理ppt靶向药物的维持治疗靶向药物可能是维持治疗更为理想的选择整理pNSCLC初治IIIb/IV 期PS 0-1随机标准两药联合化疗 3-6 周期观察直到进展进展后治疗不限标准两药联合化疗 3 周期而后吉非替尼治疗直至进展进展后治疗不限主要终点: 总生存20

21、03年2月至2005年5月已入组约600例患者随访期：计划2年预计2008 ASCO 报告初步结果WJTOG 0203 研究(日本)整理pptNSCLC随机标准两药联合化疗 3-6 周期标准两药联合化疗Overall Survival -Adeno (n=467)0 10 20 30 40 50 60204060801000HR= 0.79; 95%CI, 0.65-0.98 p= 0.03Chemotherapy followed by gefitinib (MST= 15.42 mo) Arm BChemotherapy alone (MST= 14.33 mo) Arm ATime fr

22、om randomization (months)Overall survival (%)整理pptOverall Survival -Adeno (n=46Progression-Free Survival20801000 10 20 30 40 50 6040600Time from randomization (months)Progression-free survival (%)HR= 0.68; 95%CI, 0.57-0.80 p 0.001Chemotherapy followed by gefitinib (PFS= 4.60 mo) Arm BChemotherapy al

23、one (PFS= 4.27 mo) Arm A整理pptProgression-Free Survival20801结 果含铂两药一线化疗后，使用吉非替尼维持 治疗，可以显著延长PFS总体人群并未达到生存的显著性差异，但在预设亚组中，腺癌患者的生存显著延长。含铂两药一线化疗后使用吉非替尼维持治疗，可以给腺癌患者带来显著的临床获益整理ppt结 果含铂两药一线化疗后，使用吉非替尼维持整理ppt主要终点: 总生存预计入组400例2004年启动，预计2009年完成EORTC 08021 研究(欧洲)CRPRSD吉非替尼250mg/日直至进展或不能耐受安慰剂每日一片直至进展或不能耐受NSCLC患者II

24、IB 或IV期EGFR阳性含铂两药方案一线2-6周期后未用过TKI治疗1:1整理ppt主要终点: 总生存EORTC 08021 研究(欧洲)CR中国患者的回顾性对照研究研究设计入组条件年龄18岁书面知情同意组织学/细胞学证实NSCLCIIIb或IV期均接受过化疗距离上次化疗21天以上末次化疗是否复发N=173维持治疗组N=62复发治疗组N=111吉非替尼250mg/d直至出现不能耐受的毒性疾病进展死亡AII 037, CCO 2006 ACOS/CSCO年会专刊2002.10-2006.4北京协和医院回顾性研究整理ppt中国患者的回顾性对照研究研究设计入组条件末次化疗维持治疗组维持/复治总体疗

25、效分组例数MST (月)P值PFS (月)P值维持组6225.00.000416.50.0000复治组11112.5 9.2药物不良反应通常轻微 (1-2度)且可逆维持组生存与吸烟状态,组织学类型, 肝转移及吉非替尼疗效显著相关客观有效率与年龄, 吸烟状态, 组织学类型, 呼吸短促改变和皮疹出现无显著相关性作者结论：吉非替尼耐受性性良好吉非替尼可用于化疗后维持治疗能延长生存期AII 037, CCO 2006 ACOS/CSCO年会专刊整理ppt维持/复治总体疗效分组例数MST (月)P值PFS (月)P研究设计(中国即将进行)吉非替尼250mg每日一次口服安慰剂每日一次口服 IIIB/IV

26、期 NSCLC患者 含铂一线两药化疗4周期 达到CR,PR或SD1:1随机治疗至进展中国15-20家中心参与约需入选300例患者预计年内开始整理ppt研究设计(中国即将进行)吉非替尼250mg安慰剂 III吉非替尼 病例介绍 董XX，女，42岁 右上肺中分化腺鳞癌 右上肺切除术后半年复发 rT4N2M1 2003年1月开始易瑞沙治疗吉非替尼 病例介绍 董XX，女，42岁肺癌的靶向治疗课件肺癌的靶向治疗课件肺癌的靶向治疗课件吉非替尼-病例介绍2 女性，57岁，既往不吸烟，2003年4月27日 右肺上中叶切除术，诊断为高分化腺癌IV期 化疗2个周期后出现PD 2003年11月26日起开始口服吉非替

27、尼。 1个月后达到PR，之后继续服药整理ppt吉非替尼-病例介绍2 女性，57岁，既往不吸烟，2003年 2004年12月2日发现PD(一年3个月), 泰索帝+卡铂*2 疗效达SD再次服用吉非替尼，CT提示双侧肺部小结节明显吸收 疗效达PR整理ppt 2004年12月2日发现PD(一年3个月), 泰索帝+卡铂 2006年12月再次PD (1年) 2007年5月28日Alimta，疗效SD整理ppt 2006年12月再次PD (1年) 2007年5月28 2007年12月(泰素帝+贝伐单抗) MR 2008年3月(吉非替尼*2月)MR, 已存活4年8个月整理ppt 2007年12月(泰素帝+贝伐

28、单抗) MR 2008年3月厄罗替尼整理ppt厄罗替尼整理ppt特罗凯显著延长总生存期1,2shepherd FA, Pereira J, Ciuleanu T, et al. N Engl J Med 2005; 353(2): 123-132中位生存期： 42.5%HR 0.73 死亡风险 27%( 95% CI=0.60-0.87; P=0.001 )( 6.7个月 vs4.7个月 )特罗凯 (N=488)对照组 (N=243)0 6 12 18 24月一年生存率： 45%( 31.2% vs 21.5% )生存概率1.000.750.500.25整理ppt特罗凯显著延长总生存期1,2s

29、hepherd FA, PeTarceva Lung Cancer Survival Treatment TRUST study 整理pptTarceva Lung Cancer Survival TTRUST试验设计IIIB/IV期晚期肺癌既往化疗失败不适合进一步化疗 或者放疗特罗凯150 mg/d疾病进展或者不可耐受毒副反应 主要目标：为既往至少经一疗程标准方案化疗/放疗后疾病进展以及 不适宜进行化 /放疗的晚期NSCLC患者提供特罗凯治疗 次要目标： 缓解率(RR) 疾病进展时间 (TTP) 生存期(OS) 安全性整理pptTRUST试验设计特罗凯150 mg/d疾病进展或者不可耐受TR

30、UST全球研究概况 研究涉及59个国家的12, 000多 非小细胞肺癌患者 截止2007年10月25日, 7039位 患者数据分析结果S.G. Allan ASCO 2008 Abstract 8081整理pptTRUST全球研究概况S.G. Allan ASCO 200疾病控制率 亚组分析女性 不吸烟 非鳞癌男性 不吸烟 非鳞癌男性 吸烟 鳞癌男性 吸烟 非鳞癌女性 吸烟 鳞癌男性 不吸烟 鳞癌N = 1178N = 411N = 960N = 1785N = 162N = 78S.G. Allan ASCO 2008 Abstract 8081整理ppt疾病控制率 亚组分析女性 男性 男性

31、 男性 女性 男性TRUST全球数据总结总生存女性 吸烟 鳞癌 vs 男性 吸烟 鳞癌 无差异性无进展生存 女性 吸烟 鳞癌亚组二线 vs 三线特PFS分别 12.7周、8.9周)疾病控制率 非鳞癌 不吸烟 疗效较高 女性80% 男性75%吸烟 鳞癌用特罗凯治疗可能获益 整理pptTRUST全球数据总结总生存整理pptTRUST亚洲数据(东亚/东南亚) 7个亚洲国家共1223例患者T.S. Mok ASCO 2008 Abstract 19001中国台湾韩国香港泰国/印度尼西亚/马来西亚整理pptTRUST亚洲数据(东亚/东南亚) 7个亚洲国家共1223例无进展生存 25.1周(PFS)N =

32、 1222N=122295% CI 23.9-28.9 亚洲全球 T.S. Mok ASCO 2008 Abstract 19001整理ppt无进展生存 25.1周(PFS)N = 1222N=122亚洲中期分析报告*患者数1%24%52%20%2%总体疾病控制率 = 77%* N=1046 中国/台湾/香港/泰国/韩国0100200300400500600CRPRSDPD 无法评估亚洲中期分析报告*患者数1%24%52%20%2%总体疾病TRUST亚洲数据总结 疾病控制率 78% (N = 1097) 中位无进展生存25.1周(N=1222)PS 0/1 比较PS 2有更长PFS 26.3周

33、 VS. 20.7周 一年生存率目前为60% 总生存数据尚未公布整理pptTRUST亚洲数据总结 疾病控制率 78% (N = 10TRUST研究中国中期报告：总结疗效数据令人振奋疾病控制率达79PFS为5.65个月厄洛替尼对各亚组患者均有良好疾病控制率及PFS中期分析结果证实了以往临床试验中厄洛替尼的良好耐受性皮疹和腹泻是最常见的AEs，但大多数病例都易于处理厄洛替尼相关SAEs发生率很低厄洛替尼是延长晚期NSCLC患者生存并有良好耐受的药物TRUST研究中国中期报告：总结疗效数据令人振奋2008 ASCO 特罗凯信息整理ppt2008 ASCO 特罗凯信息整理pptFAST-ACT: Fi

34、st-line Asian Sequential Tarceva And Chemotherapy Trial研究设计安慰剂特罗凯150mg/day既往未治疗的 IIIb/IV 期NSCLC (n=150)R11进展健泽 +顺铂 或卡铂6程+ 安慰剂健泽 +顺铂 或卡铂6程+ 特罗凯进展 分层： 中心, 分期, 组织学类型, 吸烟状态治疗后期治疗 筛选Post-study健泽 1250mg/m2 (d1,8); 顺铂 75mg/m2 或卡铂 5AUC (d1); Tarceva 150mg/day (d1528)主要终点: 无进展率 (CR+PR+SD*) Week 8次要终点：PFS, 无进

35、展率 (CR+PR+SD*) Week 16 ORR, TTP, OSNCI, Seoul, South KoreaLung Cancer Research Group (LCRG) in Asia J.S.Lee ASCO 2008. Abstract 8031整理pptFAST-ACT: Fist-line Asian Sequ主要临床终点 无进展率(第8周) 80.3%N=76N=78J.S.Lee ASCO 2008. Abstract 8031整理ppt主要临床终点 无进展率(第8周) 80.3%NFAST-ACT次要临床终点无进展生存 （PFS) 7.2月N=76N=78J.S.L

36、ee ASCO 2008. Abstract 8031整理pptFAST-ACT次要临床终点无进展生存 （PFS) 7FAST-ACT次要临床终点缓解率 （ORR) *Response rate (%)36.8%24.4%*All partial responseGC-ErlotinibGC-Placebo5040302010012.4%Odds ratio 1.85(95% CI: 0.913.76; p=0.089) 36.8%24.4%整理pptFAST-ACT次要临床终点缓解率 （ORR) *RespFAST-ACT其他分析中位总生存尚未达到生物标记物的分析尚在进行中J.S.Lee A

37、SCO 2008. Abstract 8031整理pptFAST-ACT其他分析中位总生存尚未达到J.S.Lee AFAST-ACT安全性治疗相关性非血液性毒性*Reported in 10% of patients in at least one treatment arm; includes AEs due tochemotherapy; includes gemcitabine- and erlotinib-associated rashPercentage of patientsGC-Erlotinib Grade 1/2 Grade 3/4GC-Placebo Grade 1/2 G

38、rade 3/4100806040200RashNauseaAnorexiaFatigueAlopeciaVomitingConstipationDry skinPruritusDiarrhea整理pptFAST-ACT安全性治疗相关性非血液性毒性*ReporFAST-ACT总结特罗凯和化疗序贯一线治疗组比较单用化疗组延长无进展生存（7.2月 vs. 5.5 月; P = 0.005)提高肿瘤缓解率 (36.8% vs. 24.4%)第8周无进展生存率明显提高 (80.3% vs. 76.9%)无未预期的毒副反应分子生物学的进一步研究可能可以进一步的 解释研究结果随机III期研究正在计划中整理

39、pptFAST-ACT总结特罗凯和化疗序贯一线治疗组比较单用化疗组厄洛替尼病例介绍女性，49岁，ECOG 2分,无吸烟史纤支镜诊断为高分化腺癌NC *4周期后疾病进展2006-6-8开始服用单药厄洛替尼治疗厄洛替尼病例介绍女性，49岁，ECOG 2分,无吸烟史肺癌的靶向治疗课件西妥昔单抗（爱必妥 ）用于非小细胞肺癌的治疗整理ppt西妥昔单抗（爱必妥 ）用于非小细胞肺癌的治疗整理ppt作用机制 (2)EGFR靶向单克隆抗体联合放化疗治疗，在多种动物模型及离体实验中显示出了协助或协同抗肿瘤效应。Courtesy of Jos Baselga (modified)作用机制 (2)Courtesy o

40、f Jos BaselErbitux: NSCLC一线治疗RegimenRR(%)PFS(months)OS (months)Rosell et al.(LUCAS)Cis/vino + Erbitux3558.3Cis/vino284.67.3Butts et al.Platinum/gem + Erbitux285.112Platinum/gem184.29.3Lynch et al.Carbo/taxane + Erbitux 26 4.4 (IRRC) 4.3 (Invest)n. a.Carbo/taxane17 4.2 (IRRC) 3.8 (Invest)FLEXCis/vino

41、 + ErbituxPrimary endpoint of superior survival metCis/vinoRosell R, et al. Ann Oncol 2008;19:362369Butts C, et al. J Clin Oncol 2007;25:57775785Lynch T, et al. J Thorac Oncol 2007;2(Suppl. 4):S340S341. Updated information presented at WCLC 2007FLEX press release, September 2007整理pptErbitux: NSCLC一线

42、治疗RegimenRR(整理ppt整理pptFLEX: First-line in Lung cancer with ErbituX整理pptFLEX: First-line in Lung canc整理ppt整理ppt整理ppt整理pptFLEX 研究目的晚期NSCLC的一线治疗 西妥昔单抗与化疗联合方案 vs单化疗方案 生存获益？整理pptFLEX 研究目的晚期NSCLC的一线治疗整理pptFLEX EGFR评定整理pptFLEX EGFR评定整理pptFLEX 病人基线特征整理pptFLEX 整理pptFLEX临床试验后抗肿瘤治疗整理pptFLEX整理pptFLEX 预先设定的亚组分析主

43、要亚组分析均有生存获益ECOG PS 吸烟状态组织学类型性别年龄分期整理pptFLEX 预先设定的亚组分析主要亚组分析均有生存获益整理p整理ppt整理pptFLEX 种族差异预后因素 腺癌 女性 非吸烟者 ECOG PS 0/1临床试验后治疗 EGFR TKIs中位生存 95% CI 高加索人群 亚洲人群整理pptFLEX 种族差异预后因素临床试验后治疗中位生存 高加索人FLEX 亚洲人群亚组（n=121）小样本(总人群的10%)CT组腺癌多临床试验后接受靶向治疗, 不足以在该人群中给予明确结论基线预后因素 腺癌临床试验后治疗 EGFR TKIs整理pptFLEX 亚洲人群亚组（n=121）小

44、样本(总人群的10%高加索人群整理ppt高加索人群整理ppt高加索人群整理ppt高加索人群整理pptFLEX 总结西妥昔单抗联合顺铂/长春瑞滨一线 化疗治疗NSCLC VS 单化疗,显示 了更佳的生存获益鳞癌和非鳞癌均能获益痤疮样皮疹,是西妥昔单抗的主要副 反应，可预见、同时可以控制注意入组者肿瘤组织均有EGFR表达整理pptFLEX 总结整理ppt 西妥昔单抗 + 顺铂 + 健 择西妥昔单抗 + 顺铂+长春瑞滨西妥昔单抗 + 顺铂 + 紫杉醇用于晚期NSCLC一线治疗整理ppt 西妥昔单抗 + 顺铂 + 健 择西妥昔单抗 + 顺铂+Challenges of detecting EGFR T

45、790M in gefitinib/erlotinib-resistant tumoursLung Cancer (2008) 60 (supplement 2), 53-59整理pptChallenges of detecting EGFR T晚期NSCLC应用吉非替尼及特罗凯 长期治疗后，可发生获得性耐药两个耐药机制已被确定 EGFR基因T790M(exonzo)继发突变 MET Porto-oncogen扩增第二代的TKIS可克服T790m的抵抗整理ppt晚期NSCLC应用吉非替尼及特罗凯整理ppt第二代EGFR抑制剂BIBW 2992(EGFR+Her2抑制剂)整理ppt第二代EGFR

46、抑制剂BIBW 2992(EGFR+Her2BIBW 2992 (Tovok)*A novel, potent and irreversible dual inhibitor of EGFR and HER2*This compound is an investigational agent. Its efficacy and safety have not been established整理pptBIBW 2992 (Tovok)*A novel, poDual targeting of EGFR and HER2 broadens the reach of erbB kinase rec

47、eptor family inhibition整理pptDual targeting of EGFR and HERBIBW 2992 blocks all cancer-relevantEGFR and HER2 dimers整理pptBIBW 2992 blocks all cancer-reBIBW 2992 is an irreversible dual EGFR/HER2 inhibitorDual EGFR and HER2 inhibitory activity is expected to13Maximize inhibition of signaling by erbB re

48、ceptorsResult in improved efficacy across more cancer typesIrreversible binding13Provides a sustained blockade of receptors and may improve inhibition of tumour cell proliferationProvides activity against receptors that are resistant to first-generation inhibitors (e.g. EGFRL858R/T790M mutants)1. Es

49、kens FALM et al. Br J Cancer 2008; 98:8085. 2. Solca F et al. AACR-NCI-EORTC Proceedings, AACR-NCI-EORTC International Conference on Molecular Targets and Cancer Therapeutics. 2005;118 (Abstract A244). 3. Solca F et al. AACR-NCI-EORTC Proceedings, AACR-NCI-EORTC International Conference on Molecular

50、 Targets and Cancer Therapeutics. 2005;118 (Abstract A242)整理pptBIBW 2992 is an irreversible dBIBW 2992 has a good safety profileTolerabilityBIBW 2992 was well tolerated and comparable with other agents in this class in terms of dose-limiting toxicities such as rash and diarrhoea1,2No non-mechanism-r

51、elated toxicities are evident to date181. Eskens FALM et al. Br J Cancer 2008; 98:8085. 2. Plummer R et al. Eur J Cancer Suppl 2006;4(12):173174. 3. Agus DB et al. J Clin Oncol 2006:24(18S);2074. 4. Mom CH et al. J Clin Oncol 2006;24(18S):3025. 5. Shaw H et al. J Clin Oncol 2006;24(18S): 3027. 6. Es

52、kens FA et al. Proceedings, AACR-NCI-EORTC International Conference on Molecular Targets and Cancer Therapeutics. November 2005. 116 (Abstract A235). 7. Plummer R et al. Proceedings, AACR-NCI-EORTC International Conference on Molecular Targets and Cancer Therapeutics. November 2005. 8182 (Abstract A

53、105). 8. Marshall JL et al. Proceedings, AACR-NCI-EORTC International Conference on Molecular Targets and Cancer Therapeutics. November 2005. 168 (Abstract B161)整理pptBIBW 2992 has a good safety prBIBW 2992 shows in vivo efficacy in xenograft models (ovarian and gastric cancer models)Solca F et al. P

54、resented at AACR-NCI-EORTC International Conference on Molecular Targets and Cancer Therapeutics, Philadelphia, 1418 Nov 2005EGFR-driven 025050075010001250150005101520253035DaysTumour Volume mmcontrol100 mg/kg gefitinib 20 mg/kg BIBW 2992TreatmentOvarian cancerSKOV-3HER2-driven0250500750100012500102

55、03040control20 mg/kg trastuzumab 10 mg/kg trastuzumab15 mg/kg BIBW2992 TreatmentTumour Volume mmGastric cancerNCI-N87Days整理pptBIBW 2992 shows in vivo efficaBIBW 2992 induces apoptosis in vitroResults from nucleosome assays (nucleosome formation is a hallmark of apoptosis)Nucleosome assay-0.100.100.3

56、00.500.700.901.101.301.502 h5 h7 h13 h18 h24 hOD 405 nm250 nM BIBW 2992Untreated cellsBlankSolca F et al. Presented at AACR-NCI-EORTC International Conference on Molecular Targets and Cancer Therapeutics, Philadelphia, 1418 Nov 2005整理pptBIBW 2992 induces apoptosis inBIBW 2992 induces apoptosis in vi

57、voControlBIBW 299220 mg/kg 24h48h72h96hCY5.5- Annexin V imagingLowHigh025050075010001250010203040DaysTumour Volume (mm)3control20 mg/kg BIBW 2992TreatmentGastric CancerNCI-N8705010015020024487296HoursPhoton CPS (1x1E6)ControlBIBW 2992 N=5/group*P4000EGFRReversibleErlotinib110404000EGFRReversibleLapa

58、tinib534634000EGFR/HER2ReversibleCP 714,72440005614000HER2ReversibleSolca F et al. Proceedings, AACR-NCI-EORTC International Conference on Molecular Targets and Cancer Therapeutics. November 2005. 118 (Abstract A242).EC50 values for the inhibitory activities of different compounds on the proliferati

59、on of NSCLC cells with EGFR mutations整理pptBIBW 2992 maintains inhibitoryBIBW 2992 phase I efficacy studies (Dec 07)Boehringer Ingelheim Investigators Brochure, version 7 2007; Data on fileBIBW 2992 monotherapy164 patients treated; 160 patients assessed for response4 Partial Responses(PR) 64 Stable D

60、isease (SD)55 patients maintained clinical benefit for at least 12 weeks23 patients maintained clinical benefit for at least 24 weeks整理pptBIBW 2992 phase I efficacy sPatient 1 had lung adenocarcinoma and liver metastasis and received BIBW 2992 (10 mg/day)10 Nov 0414 Sep 05Plummer et al. Presented at