国际重组蛋白药物的市场和研发趋势分析

1、国际重组蛋白药物的市场和研发趋势分析吴卫星1张毓2王小宁3詹启敏11、分子肿瘤学国家重点实验室北京1007302、北京大学医学部免疫系北京1000833、华南理工大学生物科学与工程学院广州510640摘要 从1982年美国批准第一个重组蛋白药物（重组人胰岛素Humulin）上市，至今已经整整四分之一个世纪了。重组蛋白药物虽仅占全球处方药市场的7-8%左右，但却是增长最快的一类。目前，共有82个重组蛋白药物用于临床，其中“重磅炸弹”15个，占总数的18%;2005年重组蛋白药物销售总额约410亿美元，“重磅炸弹”销售额合计约270亿美元，占总额的66%。2006年，美国和欧洲批准了第一个肺吸入型

2、胰岛素上市；欧洲批准了第一个由转基因羊生产的重组人抗凝血酶用于临床，并批准了第一个重组蛋白仿制药物上市。重组蛋白药物市场已经从蛹发育为美丽的蝴蝶，但是，这只蝴蝶能够美丽多久，还受到多种因素的制约。本文以美国和欧洲重组蛋白药物市场为主，采用市场细分的方法，从重组蛋白药物种类的销售额入手，分析了市场及研发趋势，将对我们判断市场走向、提供创新思维和制定创新战略有着实际的参考价值。关键词：重组药物市场研发趋势作者简介：吴卫星，男，博士，合作研究教授wuweixingMarkeetAAnallysiisaandtheeR&DTTrenndfforReccombbinaantProoteiinTTherr

3、apeeutiicsWWUWWei-xinng1,ZHHANGGYuu2,WANNGXXiaoo-niing33ZHHANQi-minn11、SStatteKKeyLabboraatorryoofMMoleecullarOnccoloogyBeeijiing10007300,CChinna2、DDepaartmmenttoffImmmunnoloogy,PeekinngUUnivverssityyHeealtthSScieenceeCeenteerBBeijjingg100008833、SSchooolofBioosciiencceaandBiooenggineeeriing,SoouthhC

4、hhinaaUnniveersiityofTecchnoologgyGGuanngzhhou51006400Theefiirsttoffittskkindddrrug,reecommbinnantthuumanninnsullin(Huumullin)reeceiiveddaddminnisttrattiveeappproovallinnAmmeriicain19882.Aqquarrterroffacennturryllateer,rrecoombiinanntpprotteinndrrugreppressenttsaaseectooruundeergooinggthheffasttestt

5、grrowtth,acccounntinngffor7-88%oofttodaayssmaarkeetoofppresscriiptiiondruugs.Ammonggthhe882reecommbinnanttprroteeinssthheraapeuuticcslliceenseedssoffar,188arrebblocck-bbusttersswiithttheannnuallsaaleof27billlioonddolllarssinn20005,whhichhiss666%ooftthetottalsalleoff411biilliionforrthhewwhollessectto

6、r.Yeear20006oobseerveedsseveeralllaandmmarkkevventtsinnthhisfieeld,inncluudinngttheappprovvaloftheefiirsttinnhallatiionaaliinsuulinnbyyUSSanddEUU,aandtheemaarkeetinngooftthefirrstreccombbinaantdruugpprodduceediinttrannsgeeniccaniimallsaandtheefiirsttgeenerricreccombbinaantdruugiinEEU.Whiileitisblooo

7、miing,howwloongwillltthebloossoomllastt?IIntthissarrticcle,weediisseecteedtthemarrkettofftheereecommbinnanttprroteeintheerappeutticsslaaunccheddinnUSSanndEEUbbyttheiirggrouupssalee.Innadddittionn,wwerreviieweedttheonggoinngrreseearcchaanddevveloopmeenteffforttsiintthissfieeld.Suuchinfformmatiionshoo

8、ulddbeeoffheelpforrbeetteerjjudggmenntooftthemarrketttreendanddfoortthestrrateegiccpllannninggoffinnnovvatiion.Keeywwordds:reecommbinnanttprroteeinssthheraapeuuticc,mmarkket,R&Dttrennd本文文中的重重组蛋白白药物也也称rDDNA药药物，不不包括重重组疫苗苗、单克克隆抗体体药物（抗抗体药物物的市场场和研发发趋势另另有文章章详述1）、检检测用重重组蛋白白和生化化提取的的天然蛋蛋白，也也不包括括仿制药药物。重重组蛋白白药

9、物虽虽然仅占占全球处处方药市市场的77-8%左右，但但是发展展非常迅迅速，尤尤其到了了21世世纪其发发展更是是进入黄黄金时节节，19989年年的销售售额为447亿美美元，220011年为2285亿亿美元，220044年达到到3477亿美元元2，20005年年约4110亿美美元，是是19889年的的9倍。相相对小分分子药物物，重组组蛋白药药物生产产条件苛苛刻、服服用复杂杂和价格格昂贵，但但对于有有些疾病病的治疗疗是不可可替代的的。绝大大部分重重组蛋白白药物是是人体蛋蛋白或其其突变体体，以弥弥补某些些体内功功能蛋白白的缺陷陷或增加加人体内内蛋白功功能为主主要作用用机理，其其安全性性显著大大于小分分

10、子药物物，因而而具有较较高的批批准率，同同时，重重组蛋白白药物的的临床试试验期要要短于小小分子药药物，专专利保护护相对延延长，给给制药公公司更长长的独家家销售时时间33。这这些特点点成为重重组蛋白白药物研研发的重重要动力力。从重重组蛋白白药物市市场的地地理分布布角度，美美国和欧欧洲占有有全球市市场的881%4。重重组蛋白白药物研研发公司司6强（AAmgeen,BioogennIDDEC,Joohnsson&JJohnnsonn，ElliLLilyy，NoovoNorrdissk和RRochhe）全全部来自自美国或或欧洲，占占有755%市场场份额2。从从新药上上市的数数量和速速度看，美美国居首首

11、位，这这与美国国拥有较较自由的的药物价价格环境境以及医医生接受受新药的的需求和和高速度度有明显显关系。欧欧洲近几几年发展展也较快快，率先先批准上上市了转转基因动动物（羊羊）生产产的重组组人抗凝凝血酶（美美国GTTC生物物治疗公公司）5，以以及第一一个重组组蛋白药药物的仿仿制药物物（Biiosiimillar，通通用名生生物药，下下通称重重组药物物仿制药药）66，7，后者者结束了了多年来来重组蛋蛋白药物物是否能能有仿制制药的争争论。鉴鉴于美国国和欧洲洲实际上上主导着着全球市市场，分分析其市市场和研研发趋势势，也就就能准确确把握重重组蛋白白药物整整体发展展的脉搏搏。专家家们对“新新”重组组蛋白药药

12、物的定定义不尽尽相同，所所以，不不同文献献中的新新重组蛋蛋白药物物统计数数量可能能存在较较大的差差别。本本文以在在美国和和/或欧欧洲新上上市的重重组蛋白白药物注注册品名名为准（以以下通称称重组药药物），计计有822个，包包括155个“重重磅炸弹弹”，后后者20005年年销售额额即达2278亿亿美元（图图1）8-117，占占销售总总额的666%。目目前的研研发重点点在于解解决生产产能力不不足、更更加合理理的改变变重组药药物结构构和给药药途径多多样化。尽尽管重组组药物发发展面临临着种种种挑战，但但是我们们认为该该市场会会持续发发展，并并在20020年年前后到到达峰值值，那时时将可能能有新的的替代治

13、治疗大量量获准上上市。剩剩下短短短的十几几年也许许是我们们发展重重组药物物的最后后和最佳佳机会。一、上市重组药物的销售情况分析本文借用经济学“市场细分”的方法，从重组药物种类的销售入手，比分析适应症的市场规模能更直观地反映市场发展趋势。根据功能和性质，重组药物可分8类16种。促红细胞生成素Procrit最为畅销，近5年销售额近180亿美元；融合蛋白Enbrel销售增长最快，2005年的销售额是2001年的4.3倍，达36.5亿美元。（注：下文中括号：制药公司及与药物商品名对应的重组蛋白化学名称）1、多肽类激素药：（1）人胰岛素，适应症是糖尿病。1982年第一个重组人胰岛素Humulin(Eli

14、Lilly)上市，目前共有12种制剂（NovoNordisk的8个速效、中效和长效重组胰岛素突变体在此仅计为1个），包括3个“重磅炸弹”，Humulin（野生型胰岛素）、Humalog(EliLilly，胰岛素突变体)、Lantus(Anvents，胰岛素突变体)，2005年重组人胰岛素的销售额至少达75亿美元14,16,18。（2）人生长激素，适应症是生长激素缺陷、发育障碍和AIDS相关耗竭病。1985年第一个重组人生长激素Protropin(Genetech)上市,现有8个品种。重组人生长激素的主要产品Nutropin/Protropin等在2005年的销售总额约为13亿美元10，18，2

15、3。（3）卵泡刺激激素（3个）和其他激素（7个），适应症是是不育症、调节排卵、更年期骨质酥松等，尚未形成很大的市场。2、人造血因子：（1）重组人促红细胞生成素，适应症是贫血。1989年上市第一个重组人促红细胞生成素Epogen(Amgen)，现有的5个产品中4个是“重磅炸弹”，Aranesp(Amgen，Epoetin突变体)、Neorecormon(Roche，野生型Epoetin)、Procrit(Johnson&Johnson，野生型Epoetin)和Epogen(野生型Epoetin)，2005年销售合计为91.5亿美元。（2）粒细胞/单核细胞集落刺激因子GM-CSF，适应症是癌症或癌

16、症化疗引发的感染预防和治疗。仅有的3个产品2个是“重磅炸弹”，Neulasta(Amgen,PEG化的GM-CSF)和Neupogen(Amgen,GM-CSF突变体)，2005年销售总额为35亿美元。（3）其他造血相关因子（5个），适应症主要是儿童发育不良以及恶性血液病或糖尿病的并发症。3、人细胞因子：（1）干扰素，适应症为慢性病毒性肝炎和某些癌症。1986年第一个重组人干扰素Roferon(Huffman-LaRoche)上市,现有5个同类产品，其中2个（组）为“重磅炸弹”，一是Pegasys（Roche，PEG化的重组人干扰素-2a）,另一组是ScheringPlough的PEG-Int

17、ronA/IntronA，2005年销售额合计约21.6亿美元。（2）干扰素，适应症为多发性硬化症（MS）。3个产品都是重磅炸弹，Rebif(Serono，野生型干扰素1a)、Avonex(Biogen,野生型干扰素1a)和Betaferon/Betaseron(ScheringAG,干扰素1a突变体)，销售额合计40亿美元19。（3）其他细胞因子（4个），包括白细胞介素1、2和11的突变体，适应症为肿瘤化疗引起的血小板减少症、肾细胞癌和慢性肉芽肿疾病等20。4、人血浆蛋白因子：（1）重组人凝血因子VIII，适应症是血友病A。最早上市的为Recombinate(Baxter和Genetics,

18、野生型)，现有5个同类产品，最畅销的是Kogenate（Bayer，野生型）及Advate（Baxter，野生型），2005年销售分别为8亿21和6亿美元22。（2）重组人凝血因子VII，仅上市NovoSeven(NovoNordisk)，适应症是血友病和止血，2005年的销售额近10亿美元，2006年上半年销售增长19%。（3）重组人凝血因子IX，仅Renefix(Genetics)1个，适应症是血友病B。（4）组织血浆酶原激活物tPA，最早上市的为Activase(Genetech),现有4个品种，适应症是急性心肌梗死，2005年市场规模为6-8亿美元23。（5）C反应蛋白，适应症是严重败

19、血症，仅Xigris(EliLilly)1个。（6）重组人抗凝血酶（ATryn）是2006年批准的、第一个由转基因动物（羊）生产的重组药物。5、人骨形成蛋白（2个）：是最年轻的一组，第一个产品2001年批准上市。Wyeth的成骨蛋白2005年销售额达2.4亿美元17，适应症为急性胫骨骨折、脊椎愈合和促进骨愈合等。6、重组酶：适应症为先天性酶缺陷的替代治疗。1993年第一个重组酶Pulmozyme(Genetech)上市，适应症是肺纤维化，2005年的销售6亿美元23，共有8个不同重组酶产品。7、融合蛋白：是为数很少的以抑制为作用机理的重组药物，仅有3个。1998年批准的Enbrel(Amgen

20、)是TNF受体和IgG的Fc片段的融合蛋白，含934个氨基酸，适应症为风湿性关节炎，为“重磅炸弹”，近5年的销售额约100亿美元。1999年上市的免疫毒素Ontak（Ligand）24，适应症是皮肤T细胞淋巴瘤（CTCL），是缺失细胞结合域的白喉毒素与IL-2的N端133个氨基酸的融合蛋白。2003年上市的Amevive（BiogenIdec）25是LEF-3的CD2与IgG的Fc片段的融合蛋白，适应症是牛皮癣。8、外源重组蛋白：外源蛋白能够用于人的疾病治疗，这在单克隆抗体药物发展过程中已经得到了验证。但是，至今批准上市的只有1个重组水蛭素（hirudin）20，适应症为血栓性疾病。图1：15

21、5个“重重磅炸弹弹”重组组药物220011-20005销销售情况况。注11：美元元汇率按按20005年112月331日计计算；注注2：Amggen年年报只列列出Neeulaastaa和Neeupoogenn联合销销售额，但但均为“重重磅炸弹弹”；注注3：PPEG-InttronnA、IIntrronA和利利巴韦林林组合销销售，所所以其销销售额是是经过减减去利巴巴韦林的的销售额额后的结结果，PPEG-InttronnA/InttronnA可可算1组组“重磅磅炸弹”。重组药药物最大大的一类类是重组组人促红红细胞生生成素，近近5年销销售总额额近4330亿美美元；以以后依次次是重组组胰岛素素（除“重重

22、磅炸弹弹”外，总总销售额额用NoovoNorrdissk的相相应产品品销售额额进行调调整，因因为该公公司占有有胰岛素素市场的的近500%份额额）、干扰素素、GMM-CSSF、融融合蛋白白Enbbrell以及干扰素素（图22）。由由于重组组血浆蛋蛋白中没没有单一一“重磅磅炸弹”，所所以没有有列入“重重磅炸弹弹”中进进行比较较，但其其在20005年年的总销销售额已已达到330亿美美元118，221-223。图2：20001-20005年“重重磅炸弹弹”重组组药物按按类的销销售情况况。时隔隔5年，占占市场前前3位的的重组药药物名次次没有发发生变化化，只是是由于EEnbrrel的的快速增增长导致致各自

23、的的份额有有所下降降，Ennbreel在220055年已上上升至与与GM-CSFF并列第第四名，干扰素素降至第第六位。重重组人促促红细胞胞生成素素的适应应症已经经从肾衰衰性贫血血扩大至至癌症或或癌症化化疗引起起的贫血血，并已已有大量量临床证证据说明明重组人人促红细细胞生成成素能够够促进癌癌症病人人的生活活质量26，其领领头羊位位置在未未来5年年将更加加稳固。重重组胰岛岛素占市市场份额额下降，但但今年上上市的肺肺吸入型型胰岛素素以及长长效胰岛岛素和基基础胰岛岛素等会会支持市市场不会会下滑。干扰素素治疗MMS将受受到抗体体药物和和小分子子药物的的挑战，发发展可能能会受到到抑制。GGM-CCSF在在

24、临床使使用中能能够有效效降低癌癌症化疗疗导致的的中性粒粒细胞下下降引发发的感染染，长效效GM-CSFFNeeulaastaa一个化化疗疗程程使用一一次，医医生和患患者接受受程度很很高，市市场份额额增长将将一步加加快。EEnbrrel近近5年增增长幅度度较大，但但会受到到抗体药药物的有有力挑战战。干干扰素与与利巴韦韦林联合合治疗慢慢性病毒毒性肝炎炎疗效显显著110，112，在在获得肝肝炎大国国日本批批准后，其其必会有有更大的的增长空空间。明明年，NNovooSevven可可望成为为“重磅磅炸弹”，会会带领重重组血浆浆蛋白使使整体市市场份额额格局有有较大调调整。其其他类重重组药物物近5年年内不会会

25、形成很很大市场场。图3：20001和和20005年重重组药物物分布比比例的变变化（左左图为220011年）。二、研发趋势重组药物的迅速发展有着必然性，但要持续发展，有几个问题必须解决或优化，包括生产载体与产量、基因工程改造和翻译后修饰以及用药途径。1、生产载体与产量生产能力不足已经成为重组药物发展的瓶颈。以Enbrel为例，在1998年上市6个月内仅美国销售就超过对全球整年需求的预计27，生产规模缺口很大。又如，HIV蛋白微球（microbicides）在局部使用可以防止HIV传播，但至今未进入临床研究，原因也是生产量不够28。还有很多药物不仅发展中国家用不上，即便是发达国家也难以使用，估计有

26、80%的血友病患者无药可用，主要是生产能力不足。生产能力不足也导致其价格不菲。哺乳动物细胞和大肠杆菌（E.coli）是上市重组药物最主要的生产载体（见图4）。E.coli用于表达不需要翻译后修饰的重组药物，如胰岛素、生长激素、干扰素和白细胞介素等。糖蛋白重组药物除刚批准上市的ATryn以外，全部在哺乳动物细胞中表达。Activase是第一个由哺乳动物细胞表达的上市重组药物，Epogen是第一个由哺乳动物细胞表达的“重磅炸弹”药。CHO细胞是最为常用的生产载体之一，其糖基化最近似人的糖基化结构，但糖基化产物是不均一的混合物。BHK细胞是第二常用的，另外，NSO、HEK-293和人视网膜细胞表达的

27、蛋白也获得过批准。目前，哺乳动物细胞的产量亟待提高。上个世纪80年代，培养细胞密度最大达到2X106/ml，生产期7天，特异产物量为50mg/L。2004年的数据显示，细胞密度最大可达到10X106/ml，有效表达时间达到3周，表达量接近5g/L，是1980s的100倍29，现在世界上最大的细胞发酵罐达到2万升。哺乳动物细胞生产体系还需要解决的其他问题包括无血清培养基、延迟细胞凋亡和糖基化改进等30。酵母细胞虽然能够糖基化，但是与人的糖基化有很大差别，为高度木糖醇型，表达的重组药物在体内半衰期很短并有潜在的免疫反应。因此，该领域最可能取得的突破是“人源化”P.pastoris酵母31，能生产均

28、一、与人糖基化相同的糖蛋白，靶蛋白的产量可达到15g/L，是哺乳细胞的3倍，对哺乳动物细胞表达体系形成有力挑战。图4：上市市重组药药物生产产载体的的比例。另一个正在取得突破的是植物表达体系（molecularfarming），植物糖基化免疫原性低，不易诱发过敏，但有可能改变一些糖蛋白的功能。目前已用于10多个重组药物候选者的表达，其中1个已进入II期临床28。该体系尚需解决的问题有，进一步提高表达产量、通过“人源化”改造糖基化结构以及评价生产体系对环境的影响。已经有了突破的转基因动物生产方式至少在近期不会成为主流，其问题在于转基因高等哺乳动物乳液蛋白糖基化仍有别于人，可能导致抗原性的变化。欧盟

29、人用医学制品委员会（CHMP）曾对ATryn上市提出过反对意见，理由是临床例数太少。另外，美国Genzyme公司重组人酸性-葡萄糖酶（商品名Myozyme），原本在转基因兔奶中生产，最终换为CHO细胞生产并获得FDA批准上市20。转基因鸡的蛋青也可高水平表达重组药物，但目前尚无任何一个转基因鸡制备的药物被批准，主要问题仍是糖基化问题。当然，如果药物是口服和局部使用，抗原性问题将可能被忽视。2、重组药物的基因工程改造和翻译后修饰高度纯化的重组蛋白与人内源蛋白相同或高度相似，能避免出现免疫反应。但有30%左右重组药物是经过基因工程改变或经过其他手段进行翻译后修饰的（图5），也有文献指出现有上市重组

30、蛋白药物种基因改造率达38%。改变蛋白的结构的目的是为了优化其药代动力学，但又不能弱化其生物功能及产生新的抗原性。图5：上市市重组药药物的基基因改造造或翻译译后修饰饰的比例例以重组组人胰岛岛素为例例，有多多种基因因工程改改变序列列的产品品，主要要是B228、BB29和和B300位的氨氨基酸改改变。第第一个经经基因工工程改变变的重组组人胰岛岛素为LLisppro，是是B288、B229之间间的颠换换，使产产生双聚聚体和多多聚体的的可能性性比野生生型降低低3000倍332，可可以更快快地释放放入机体体，起到到速效的的作用。缺缺失突变变体也比比较常见见，ReeFaccto（重重组凝血血因子VVIII

31、I，20005年年销售额额2.55亿美元元）就是是缺失突突变体33，对体体内出现现因子VVIIII抑制物物的血友友病患者者有较好好疗效。最最近研究究表明，AAnkyyrinn重复（出出现在eerytthroocyttes等等中，由由33个个氨基酸酸组成，有有折角角反向平平行和螺旋）有有助于加加强重组组药物靶靶标识别别、膜蛋蛋白的朝朝向性和和稳定性性344。但但是，基基因工程程改变序序列应非非常谨慎慎，一些些很小的的变化就就可能导导致蛋白白构象较较大变化化，从而而诱发免免疫反应应。翻译译后修饰饰主要包包括脂化化和PEEG化。脂脂化是指指将脂肪肪酸共价价定点连连接在蛋蛋白上，从从而增加加药物与与血

32、清白白蛋白的的亲和力力，延长长在血清清中的循循环时间间，发挥挥长效作作用。PPEG化化分为单单一PEEG化和和多点PPEG化化，通过过降低血血浆清除除率、降降低降解解和受体体介导的的摄入，也也能达到到长效的的目的，同同时屏蔽蔽抗原表表位提高高药物的的安全性性。PEEG-干干扰素（Peegassys和和PEGG-Inntroon）和和PEGG-GCCSF都都是PEEG化成成功例子子355。融融合蛋白白是指不不同蛋白白的不同同功能域域通过基基因工程程手段构构建成一一个蛋白白，希望望具有双双功能或或新的功功能。虽虽然在这这方面进进行了大大量的尝尝试，但但是，225年来来仅有33个被批批准，提提示其难

33、难度之大大。外源源蛋白更更是只有有1个成成功例子子。3、给给药途径径的变革革绝大多多数重组组药物是是注射给给药或静静脉途径径，仅有有2个是是喷雾剂剂，如PPulmmozyyme即即是一种种液体喷喷雾剂。有有些疾病病如糖尿尿病、肾肾衰性贫贫血等都都需要长长期使用用药物，注注射或静静脉途径径的方式式非常不不便利，从从而人们们在给药药途径上上进行了了大量的的尝试。220066年，终终于有了了重大突突破，PPfizzre和和Aveentss的肺吸吸入型胰胰岛素EExubberaa获得批批准在美美国和欧欧洲上市市。作为为干粉，肺肺吸入性性剂型比比液体喷喷雾剂稳稳定，剂剂量也好好掌握。当当然，EExubb

34、eraa价格格昂贵，以以至英国国有关部部门拒绝绝使用，因因为每周周每个病病人为此此要多付付出188美元。无无论怎样样，这将将改变众众多糖尿尿病患者者的治疗疗方式，减减除他们们的痛苦苦，也激激发了其其它药物物替代注注射途径径的研究究热潮。我我国有几几家科研研机构和和公司研研究透皮皮给药和和肺吸入入给药方方式已经经取得了了可喜的的进展。但但是，应应该指出出，肺吸吸入型胰胰岛素在在19999年就就已经进进入IIII期临临床研究究366，至至今才获获得批准准，难度度可想而而知。在在这方面面，最大大的技术术难点是是给药剂剂量的精精确度和和药物稳稳定性等等。三、重重组药物物面临的的问题和和挑战有有分析家家

35、把重组组药物市市场喻为为美丽的的蝴蝶。但但是，蝴蝴蝶能飞飞多久呢呢？又会会如何演演变？换换句话，重重组药物物市场是是否进入入了成熟熟期？近近10年年再没有有出现对对市场有有较大影影响的新新产品类类别，RR&D投投入相对对稳定（生生物公司司20002-220044年连续续3年的的R&DD总额均均稳定在在1500亿美元元377）都都是市场场过于成成熟的表表现，将将使持续续发展受受到限制制，这是是来自其其自身的的挑战。客客观分析析其他治治疗技术术的发展展，我们们认为重重组药物物市场在在近期不不会遇上上真正意意义上的的挑战，但但潜在的的威胁确确实存在在。1、其其他治疗疗药物或或方法对对重组药药物市场场

36、的挑战战重组药药物的很很多适应应症是由由于单基基因或明明确的简简单原因因造成的的某个蛋蛋白的缺缺乏或功功能丧失失，如血血友病和和I型糖糖尿病，非非常适合合基因治治疗。设设想一下下，如果果能在人人体内可可调控地地表达重重组药物物的基因因，重组组药物市市场将走走向何处处？基因因治疗在在短期内内是否会会较大地地影响重重组药物物市场？事实是是，从119899年起，约约11440个基基因治疗疗产品进进入临床床研究，仅仅有少数数几个进进入临床床IIII期研究究200，而而且没有有1个在在美国和和欧洲上上市，并并有许多多因为临临床研究究出现意意外死亡亡而终止止。目前前，世界界上只有有我国220033年111

37、月批准准上市了了以人pp53基基因为基基础的基基因治疗疗“今又又生”。美美国同类类产品早早已进入入3期临临床，迟迟迟未能能上市的的原因是是美国FFDA批批准的基基础是55年存活活率的变变化，而而我国是是以肿瘤瘤变小为为批准依依据的。基基因治疗疗要在以以下关键键领域取取得突破破才可能能大批量量的进入入市场：目标基基因传送送的特异异性、稳稳定性、可可控性和和抗原性性。可以以预见，55-100年内基基因治疗疗难以对对重组药药物形成成有力挑挑战。干干细胞诱诱导生成成胰岛（样样）细胞胞的方法法也没有有得到预预期的进进展，走走向临床床的路可可能比基基因治疗疗更为遥遥远。抗抗体药物物或apptammer是是

38、以特异异靶向结结合和抑抑制被结结合物为为作用机机理的，而而绝大多多数重组组药物是是以补充充蛋白（功功能）为为作用机机理的，所所以无论论是抗体体药物还还是apptammer仅仅会对抑抑制作用用为机理理的重组组药物产产生严重重挑战，如如Enbbrell和干干扰素。2、重组药物仿制药时代对重组药物市场格局的影响目前药物市场的规则是：新药专利保护期过后，将有通用名药物上市，其价格是新药的15%左右，极大影响药物利润。如，连续5年的处方药销售亚军Zocor（小分子降血脂药）的专利保护今年到期，其通用名药将不仅影响Zocor的价格也将使降血脂药物整体价格下滑。有几种在1980s的重组药物已经丧失或即将丧失

39、专利保护，预计未来5年将有价值100亿美元以上的重组药物将失去专利，会不会涌现出一批重组药物仿制药颠覆重组药物市场？欧洲在2006年首次批准了2个重组药物仿制药上市，为人生长激素的2个不同版本，Omnitrope和Valtropin，这是否预示重组药物仿制药时代的到来？实际上，重组药物的情况远比小分子药物复杂。欧洲有生长激素、Epo、GM-CSF和胰岛素仿制药物的指导原则，但是对结构和加工较为复杂的PEG蛋白和凝血因子还没有考虑。美国如何发展重组药物仿制药还存在很大争议，美FDA还没有发布有关的指导原则。最主要的考虑是安全性，与小分子药物不同，即使是同一个基因在同种细胞中表达并使用类似的加工方

40、式，重组药物仿制药也难以保证与原创药完全相同。考虑生产成本和加工的复杂性，重组药物仿制药对现有市场的影响还不明显。但是，重组药物仿制药时代一定会到来，并会对重组药物市场格局产生重大影响。3、临床安全存在风险因素如同其他药物一样，重组药物也存在引发副作用的风险。首先，重组药物的功能并不是单一的，或者其作用程度很难精确控制，有可能导致严重的副作用。例如，有专家认为用重组促人红细胞生成素纠正癌症病人贫血的同时可能促进肿瘤的生长26。类似的，重组人生长激素会刺激肿瘤生长、增加血脂升高和糖尿病发病的风险。而应用tPA治疗“中风”会引起出血倾向，有研究提示与血清基质代谢蛋白酶9（MMP9）关系密切33。其

41、次，患者出现针对重组药物抗体，原因主要是糖基化差异和改构产生的新抗原表位(尤其是T细胞表位)，其临床表现类型和程度难以预料。最为常见的是造成治疗效果不好甚至无效，严重时会出现致命合并症，如抗重组促人红细胞生成素抗体导致红细胞再障（RBCA）6，原因不明。临床安全风险是影响新药审批速度的直接因素，也势必会影响市场发展。四、几点思考虽然重组药物的发展面临挑战，但近期仍将以较快的速度发展，2020年前后有可能成为重组药物发展的分水岭，具体时间取决于自身的瓶颈问题是否能解决，替代疗法是否能够出现。无论如何，我们现在面临的可能是最后的发展机遇。我国重组蛋白研究非常普遍，任何一个有规模的研究机构都有基因克

42、隆和突变的平台。许多制药企业也都有大规模细胞培养和纯化的体系，具备研发和生产重组药物的条件。但是，要抓住这次机会，必须冷静地分析形势，高起点地开展工作。1、客观选择重组药物种类作为研发起点重组人促红细胞生成素、胰岛素、干扰素、GM-CSF、干扰素、某些重组血浆蛋白等占领了重组药物绝大部分市场，近10年仅有Enbrel突破了上述蛋白种类。应该强调的是，重组药物的特征决定了这些蛋白种类是市场的主宰，是临床疗效和安全性以及市场潜力和规模的集中体现，“重磅炸药”的销售额占有重组药物市场的比重连年增大就是佐证。所以，要想得到市场的较大份额，选择上述类别的蛋白作为药物研究起点是合理的。重组人蛋白酶也有较好

43、的发展机会。融合蛋白是重组药物中少有以特异靶向结合以及抑制为作用机理的，符合癌症、免疫性疾病的治疗发展趋势，然而，25年的经验告诉我们，融合蛋白成为治疗性蛋白的难度较大。外源蛋白由于抗原性问题要等待给药途径的突破，否则机会很小。2、以基因工程或其他修饰方法改造现有重磅炸弹为突破口我们不难发现，“重磅炸弹”中一半以上是经过改造的，“重磅炸弹”存在新旧产品的转变，比如，Neupogen向Neulasta转变；PEG-IntronA正在迅速取代IntronA，而Pegasys很快地遏制了PEG-IntronA的发展势头。这提示我们，尽管在市场相对成熟及饱和的情况下，“重磅炸弹”的突变体仍然有很大的机

44、会。当然，这种机会源于我们对发病机理、蛋白质化学和生理功能的透彻理解，也必须有很好的技术平台对改变后的蛋白进行系统、准确的功能和安全评价。无疑的，改变“重磅炸弹”的给药途径，将站在重组药物市场的前沿，也会为未来的抗体药物市场提供平台。3、在生产方式和效率上取得突破参与国际竞争只有足够的生产能力才能够占领市场和使生产成本下降。但是，建一个大型哺乳动物细胞的生产基地，大约需要5年时间和2-4亿美元投资。所以，根据我国的具体条件，可以建立中等规模哺乳动物细胞培养基地，承包国际上“重磅炸弹”的生产，目前，承包加工占总生产能力的25%，也是一个大市场。同时，从酵母的糖基化改造、植物和转基因动物的表达体系

45、构建入手，快速形成我国特有的优势，在国际竞争中脱颖而出。即使2020年前后重组药物被其他来疗法所取代或部分取代，所建立的生产平台仍可用于新抗体药物和重组疫苗的生产，整体效益是显著的。参考文献1、吴卫星杨宁张毓王小宁单克隆抗体药物风雨飘摇20年。生物技术通讯2006Vol.17No.5495-4982、Pavluo,AKandReichert,JM.Recombinantproteintherapeuticssuccessrates,markettrendsandvaluesto2010.NatureBiotechnology2004Volume22Number22:1513-15193、Das

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