免疫抑制剂在风湿病中应用

1、关于免疫抑制剂在风湿病中的应用第1页，共41页，2022年，5月20日，13点53分，星期四第2页，共41页，2022年，5月20日，13点53分，星期四糖皮质激素*局部用药避免使用无生物活性制剂第3页，共41页，2022年，5月20日，13点53分，星期四糖皮质激素*胎盘通过/乳汁分泌*药物相互作用：诱导肝微粒体酶药物第4页，共41页，2022年，5月20日，13点53分，星期四糖皮质激素与HPA轴每日生理分泌量1020mg清晨达峰，夜间低谷应激刺激增加合成释放对负反馈敏感长期抑制可导致肾上腺萎缩， 对应激的调节能力下降突然撤药可导致肾上腺危象：低血糖、低血压、低血钠、呕吐、腹泻、脱水、精神

2、错乱、无菌性高热等第5页，共41页，2022年，5月20日，13点53分，星期四糖皮质激素的药理作用第6页，共41页，2022年，5月20日，13点53分，星期四糖皮质激素的药理作用第7页，共41页，2022年，5月20日，13点53分，星期四糖皮质激素的不良反应骨骼：骨质疏松、骨坏死肌肉：类固醇肌病胃肠道：消化性溃疡、出血、胰腺炎免疫：感染（包括TB）心血管：高血压、早发动脉硬化代谢内分泌：糖、脂代谢紊乱、水钠储留、电解质紊乱、HPA轴抑制、性腺抑制眼：白内障、青光眼皮肤：痤疮、紫纹、皮肤变脆、瘀斑、多毛精神行为第8页，共41页，2022年，5月20日，13点53分，星期四糖皮质激素的用量用

3、法给药方式起始剂量 及疗程减量方案维持剂量口服/静脉/局部/肌注顿服/分次每日/隔日冲击大剂量中等剂量小剂量足量？每周减5%10%15mg/d7.5mg/d停药？第9页，共41页，2022年，5月20日，13点53分，星期四Disease Modifying Anti-Rheumatic Drugs DMARDs1 环磷酰胺 霉酚酸酯 环孢素A FK 5062 甲氨蝶呤 来氟米特 硫唑嘌呤 3羟氯喹柳氮磺胺吡啶沙利度胺植物药： 雷公藤多甙 白芍总甙第10页，共41页，2022年，5月20日，13点53分，星期四CyclophosphamideCTX（CYC）周期非特异性烷化剂与DNA交联，导致

4、细胞凋亡，细胞毒阻断快速分裂的S期细胞抑制T、B细胞分化和增殖抗炎作用第11页，共41页，2022年，5月20日，13点53分，星期四CyclophosphamideCTX（CYC）【临床应用】 【不良反应】 骨髓抑制 （710天谷底，14天恢复，根据最低点决定下次用量） 胃肠道反应（0.4g） 出血性膀胱炎（1g以上水化，上午给药，美司钠-结合CTX的代谢产物丙烯醛，泌尿系保护作用，0，3，6，9h） 性腺毒性（40以上影响大） 肝功能损伤、脱发、继发肿瘤【用法与用量】 口服：23mg/kg/d 100200mg/d 静脉：46g起效 68g一定有效 争取23个月达标 诱导缓解总量30g（静

5、脉量） 停3个月以上，治疗需重新积累【美国FDA孕妇分级】D级。用药期间停止哺乳增殖性肾炎肺间质病变心肌病变神经系统病变血管炎眼炎第12页，共41页，2022年，5月20日，13点53分，星期四CTX in LNHoussiau FA et al. Arthritis Rheum. 2002;46:2121-31 随机对照试验，欧洲人群III/IV/V型LN诱导治疗（n=90）LN缓解率：LD（71%） vs. HD （54%）, P=0.36HD 高剂量CYC 0.5-1g/m2，每月1次6次+每3月1次2次LD 低剂量CYC 500mg，每2周1次6次第13页，共41页，2022年，5月2

6、0日，13点53分，星期四CTX in Vasculitis 75岁以上减量，Ccr30 减量2530%第14页，共41页，2022年，5月20日，13点53分，星期四Mycophenolate Mofetil MMF1896年由青霉属真菌培养基中获得1995年FDA批准用于器官移植口服吸收迅速，1h血药浓度达峰生物利用度高吸收后转变为活性成分MPA（麦考酚酸）肝脏转化，肾脏代谢第15页，共41页，2022年，5月20日，13点53分，星期四【不良反应】 感染 骨髓抑制（WBC3.0109/L减药，WBC2.0109/L停药） 胃肠道反应【注意事项】 费用昂贵 起效慢，至少3月方能判断疗效【用

7、法与用量】 口服：12g/d【美国FDA孕妇分级】C级或D级。哺乳妇女慎用。抑制活化淋巴细胞增殖抑制B细胞合成抗体抑制肾小球系膜细胞增殖抑制血管平滑肌增殖减少炎症细胞趋化和聚集阻断嘌呤核苷酸经典合成途径，耗竭鸟嘌呤核苷酸阻断DNA的合成淋巴细胞缺乏补救合成途径抑制次黄嘌呤单核苷酸脱氢酶（IMPDH）Mycophenolate Mofetil MMF【作用机制】第16页，共41页，2022年，5月20日，13点53分，星期四ALMS研究：LN诱导治疗 MMF vs. CYC Appel GB et al. J Am Soc Nephrol 2009; 20: 1103-12.多中心随机对照试验，

8、III/IV/V型LN的诱导治疗（MMF 2.5-3g/d vs. CYC 0.5-1g/m2 每月1次）疗程24周，n=370第17页，共41页，2022年，5月20日，13点53分，星期四Cyclosporin ACsA 1972年 Borel发现 1979年 用于RA的治疗第18页，共41页，2022年，5月20日，13点53分，星期四【临床应用】 【不良反应】 肾毒性（监测Cr、电解质， Cr升高30%减量，Cr持续升高停药； 不与氨基糖甙类、两性霉素等肾毒性药物合用） 高血压、后循环脑病（监测血压，顽固性HTN、NPLE不用） 肝损（胆管酶升高为主） 齿龈增生、多毛、震颤 高钾、低镁

9、、高尿酸【用法与用量】 口服：35mg/kg/d（分23次服用，监测血药浓度在 150250/100300pg/ml）【药物相互作用】三唑类抗真菌药抑制CYP3A增高CsA血药浓度【美国FDA孕妇分级】C级。用药期间不宜哺乳膜性肾炎难治性肾炎血液系统受累PM/DM 纵隔气肿难治性血管炎BD眼炎优势：没有骨髓抑制起效较快2w4wCyclosporin ACsA第19页，共41页，2022年，5月20日，13点53分，星期四后循环脑病第20页，共41页，2022年，5月20日，13点53分，星期四Tacrolimus FK506 1985年，从链霉菌发酵液中提取的大环类代谢产物1989年用于临床口

10、服吸收缓慢，血药浓度3天达稳态与脂肪同服，生物利用度下降作用机制与CsA类似对细胞毒T细胞抑制作用是CsA的30100倍第21页，共41页，2022年，5月20日，13点53分，星期四【临床应用】 肺间质病变 LN（V型为主） ITP 难治型RA 【不良反应】 高血压、Af（注意血压，ECG、Echo） 高钾血症（与Tmpco合用时注意监测血钾）、高糖（监测血糖） 肾损害（监测Cr、Urea） 凝血异常（注意出血、血栓倾向，查PT+A）【用法与用量】 口服：0.150.3mg/kg/d（24mg 每天，分23次用，监测 血药浓度在38/510pg/ml）【药物相互作用】不与CsA合用 三唑类、

11、PPI、大环内酯类、达那唑 利福平【美国FDA孕妇分级】C级。用药期间停止哺乳Tacrolimus FK506 第22页，共41页，2022年，5月20日，13点53分，星期四Tacrolimus FK506 第23页，共41页，2022年，5月20日，13点53分，星期四Disease Modifying Anti-Rheumatic Drugs DMARDs1 环磷酰胺 霉酚酸酯 环孢素A FK 5062 甲氨蝶呤 来氟米特 硫唑嘌呤 3羟氯喹柳氮磺胺吡啶沙利度胺植物药： 雷公藤多甙 白芍总甙第24页，共41页，2022年，5月20日，13点53分，星期四1940 Seeger合成用于Ca

12、ncer1951年用于RA叶酸类似物口服生物利用度50100%4h后滑膜浓度血浆浓度高亲和结合并抑制DHFR（二氢叶酸还原酶）四氢叶酸生成受阻嘌呤和嘧啶合成 DNA和RNA合成抑制淋巴细胞增殖，抑制中性粒细胞聚集，减少自由基释放，诱导淋巴细胞凋亡，抑制Ig及细胞因子合成及释放影响花生四烯酸途径，抑制金属蛋白酶，起抗炎作用MethotrexateMTX第25页，共41页，2022年，5月20日，13点53分，星期四MethotrexateMTX【临床应用】 关节肌肉病变（RA、JIA、AOSD、DM/PM、脊柱关节病的外周关节炎、 MRH、SAPHO等） SLE/SS等CTD中枢受累的鞘内注射

13、【不良反应】 肺损害: 急性间质性肺炎肺间质纤维化非心源性肺水肿胸膜炎、胸水 肺结节 肝损害（监测肝功能）、骨髓抑制（监测血象） 胃肠道反应（食欲不振、恶心、呕吐等） 中枢神经系统毒性：嗜睡、抑郁、意识模糊、头痛等【用法与用量】 68周起效，6月后达峰；7.5mg/周起始1020mg/周 鞘注 10mg/次； 副作用的处理：叶酸（15mg/w，5mg）24小时后服用。 严重副作用，停药，亚叶酸解毒【药物相互作用】任何影响肾功能的因素， 延缓MTX经肾脏代谢，导致蓄积。如NSAIDs类药物。【美国FDA孕妇分级】X级。用药期间禁止哺乳。第26页，共41页，2022年，5月20日，13点53分，星

14、期四LeflunomideLEF1970s德国Hoeschst公司1985年用于动物关节炎模型1998年FDA批准用于RA近年批准用于LN口服吸收后迅速转化为A771726，在体内发挥药理作用抑制DHODH（二氢乳酸脱氢酶）阻断嘧啶的从头合成途径嘧啶合成 DNA和RNA合成（抑制作用取决于该细胞补救合成嘧啶的能力）抑制酪酸激酶活性，阻断细胞信号转导，抑制淋巴细胞活化增殖抑制NF-B的活化抑制B细胞活化，抗体形成抑制细胞粘附分子表达，阻止炎细胞趋化及游走第27页，共41页，2022年，5月20日，13点53分，星期四【临床应用】 关节肌肉病变（RA、JIA、脊柱关节炎等） SLELN GPA等血

15、管炎、其他CTD【不良反应】 胃肠道反应：腹泻、恶心、呕吐等 皮疹、脱发 肝功能损害（3倍以上停用） 白细胞下降（WBC 2.0109/L停用） 周围神经病变 高血压【用法与用量】 1020mg/d LN诱导缓解 3050mg/d【美国FDA孕妇分级】X级。用药期间禁止哺乳。 即将妊娠者 停药 消胆胺 8g tid 11天 使A771726血浆浓度B细胞抑制巨噬细胞趋化，不影响其吞噬功能抗炎作用第29页，共41页，2022年，5月20日，13点53分，星期四AZA【临床应用】 RA、JIA、SLE、SS、DM/PM、血管炎 多用于维持或联合用药【不良反应】 胃肠道反应：腹泻、恶心、呕吐等 肝功

16、能损害（3倍以上停用） 骨髓抑制（1/300 TPMT缺陷，WBC 3.0109/L停用） 皮疹、脱发、周围神经病变、血尿酸升高 感染、肿瘤、过敏等【用法与用量】 口服1.54.5mg/kg/d，50250mg/d 【药物相互作用】 肾功能不全者应根据Ccr减量（Ccr 50 ，减量1/4；Ccr40岁患者服药3年以上易永久闭经） 肝损害、胃肠道反应 皮肤变黑 骨髓抑制 心律失常【用法与用量】 口服：1020mg tid【孕妇分级】 孕妇及哺乳妇女慎用。Tripterygium Wilfordii Hook TII【药理作用及临床应用】 抗炎作用 免疫抑制关节炎、LN、肺间质病变等断肠草第38页，共41页，2022年，5月20日，13点53分，星期四白芍总甙 (Total Glucosides of Paeony