万珂用于非移植MM患者的一线治疗培训课件

1、多发性骨髓瘤（MM）患者一线治疗策略新诊断的MM患者移植受者年龄 65 岁器官功能良好非移植受者年龄65 岁器官功能不全NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology Multiple Myeloma. V1. 2011.多发性骨髓瘤（MM）患者一线治疗策略新诊断的MM患者移植受者初治MM非移植受者描述年龄65岁身体基础情况较差，合并有多种器官功能不全既往未接受过多发性骨髓瘤的治疗初治MM非移植受者描述年龄65岁2011年NCCN指南推荐万珂为基础的治疗方案为初治MM非移植受者的一线治疗方案NCCN Clinical Practice Guideli

2、nes in Oncology Multiple Myeloma. V1. 2011.万珂 /马法兰/泼尼松（VMP） （ 1类）万珂 /地塞米松（VD）（ 2A类）不移植 年龄65岁 / 器官功能不全移植 年龄 65岁 / 器官功能良好新诊断的MM患者2011年NCCN指南推荐万珂为基础的治疗方案为初治MM非万珂为基础的诱导治疗方案疗效显著，耐受良好万珂为基础的诱导治疗方案疗效显著，耐受良好VISTA （ VMP vs MP ）研究设计682名年龄65 岁或同时存在导致不适合移植的疾病的症状性初治MM患者随机、国际多中心、III期研究随机化VMP(n=344）疗程14万珂1.3 mg/m2I

3、V: 第1,4,8,11,22,25,29,32天马法兰9 mg/m2和泼尼松60 mg/m2: 第14天疗程59万珂1.3 mg/m2IV: 1,8,22,29天马法兰9 mg/m2和泼尼松60 mg/m2: 第14天MP(n=338)疗程19 马法兰9 mg/m2和泼尼松60 mg/m2: 第14天两组皆为9 x6周疗程（共54周）主要研究终点：TTP次要研究终点：CR , ORR, 至缓解时间, DOR, 至下次治疗时间(TNT), OS, QoL Mateos MV, et al. J Clin Oncol. 2010;28(13):2259-66. San Miguel JF, et

4、 al. N Engl J Med. 2008 ;359(9):906-17. VISTA （ VMP vs MP ）研究设计682名年龄VISTA研究证明：万珂为基础的治疗方案（VMP组）显著增加缓解率，且显效更快VMP组n=337MP组n=331P值CR（%）304 0.001 CR+PR（ %）71 35 0.001 中位至缓解时间（月）1.44.20.001中位至CR时间（月）4.25.30.001San Miguel JF, et al. N Engl J Med. 2008 ;359(9):906-17. 中位随访16.3个月数据VISTA研究证明：万珂为基础的治疗方案（VMP组）

5、显著VISTA研究证明：万珂为基础的治疗方案（VMP组）显著提高患者生存率，降低死亡风险 Mateos MV, et al. J Clin Oncol. 2010;28(13):2259-66. 存活患者（%）时间（月）危险患者数对照组VMP组VMP组对照组降低了34.7%的死亡风险中位随访36.7个月数据VISTA研究证明：万珂为基础的治疗方案（VMP组）显著VISTA研究证明：万珂为基础的治疗方案（VMP组） 中位TNT和TFI显著长于MP组Mateos MV, et al. J Clin Oncol. 2010;28(13):2259-66. VMP组VMP组中位TNT为28.1个月中位

6、随访36.7个月数据MP组MP组中位TNT为19.2个月VMP组MP组VMP组中位TFI为17.6个月MP组中位TFI为8.4个月TNT：至下次治疗时间，TFI：无治疗间隔时间P0.001P0.001VISTA研究证明：万珂为基础的治疗方案（VMP组） VISTA研究证明：万珂为基础的治疗方案（VMP组） 安全性高，耐受性良好外周神经病变可控并且可逆279%的PN事件改善, 中位时间1.9个月60%的PN事件完全恢复, 中位时间5.7个月1.San Miguel JF, et al. N Engl J Med. 2008 ;359(9):906-17. 2.Mateos MV, et al.

7、J Clin Oncol. 2010;28(13):2259-66. 中位随访16.3和36.7个月数据 VMP方案与传统化疗比，4级不良事件发生率无统计学差异1VISTA研究证明：万珂为基础的治疗方案（VMP组） 安Harousseau JL, et al. JCO. 2010; 28(30):4621-4629.IFM 2005-01（ VD vs VAD）研究设计随机分组，年龄 3mg/L 或 3mg/L）及是否存在13号染色体异常（ FISH检测）进行分层A1VAD VAD DCEP x 2诱导巩固A2VD DCEP x 2B1B2VD 随机化VAD：44周长春新碱0.4 mg/d，阿

8、霉素9mg/m2/d连续输注1-4天地塞米松40mg 1-4天（所有疗程），9-12天,17-20天（1-2疗程）VD：43周 万珂1.3mg/m2IV第1，4，8，11天地塞米松40mg1-4天（所有疗程） ，9-12天（1-2疗程）DCEP：24周地塞米松40mg1-4天，环磷酰胺400mg/m2 ，依托泊苷40 mg/m2，顺铂15mg/m2/d持续输注1-4天Harousseau JL, et al. JCO. 201IFM 2005-01研究证明： 万珂为基础的治疗方案（ VD组） 获得显著更高的缓解率Harousseau JL, et al. JCO. 2010; 28(30):4

9、621-4629.78.5%62.8%P0.00114.8%6.4%P=0.00437.7%15.1%P65 岁诱导治疗: 最多6个疗程（31 周）Mateos et al. Lancet Oncol. 2010;11(10):934-41. PETHEMA/GEM（VMP vs VTP ）研究设计VMPETHEMA/GEM研究证明：两种方案诱导治疗后皆获得了较高缓解率VMP (n=130)VTP (n=130) ORR80%81% CR20%28% nCR12%8% PR48%45% 中位至缓解时间（月）1.6 1.6中位至CR时间（月）4.44.9Mateos et al. Lancet

10、Oncol. 2010;11(10):934-41. PETHEMA/GEM研究证明：两种方案诱导治疗后皆获得了PETHEMA/GEM研究证明： VMP方案耐受性良好，PN发生率较低G3 不良事件VMP (n=130)VTP (n=130)P值贫血12%8%0.7中性粒细胞减少39%22%0.008血小板减少27%12%0.0001外周神经病变7%9%0.6感染7%1%0.01深静脉血栓1%2%0.5心脏毒性08%0.001治疗相关SAE15%31%0.01停止治疗由于SAE12%17%0.03死亡5%5%0.8Mateos et al. Lancet Oncol. 2010;11(10):9

11、34-41. PETHEMA/GEM研究证明： VMP方案耐受性良好，P获得CR患者的TTP、TNT和TFI比PR患者显著更长获得CR患者的TTP、TNT和TFI比PR患者显著更长VISTA研究证明：获得CR患者的TTP和TNT比PR患者显著更长TTPTNTHR=0.45 (95% CI：0.26-0.78),P =0.004HR=0.48 (95% CI： 0.34-0.68), P =0.0001Harousseau JL,et al.Blood. 2010;116(19):3743-50.TTP：至疾病进展时间, TNT：至下次治疗时间，PRCRCRPRVISTA研究证明：获得CR患者的

12、TTP和TNT比PR患者VISTA研究证明：获得CR患者的TFI比PR患者显著更长TFIHR=0.42 (95% CI： 0.30-0.60), P=0.0001Harousseau JL,et al.Blood. 2010;116(19):3743-50.PRCRTFI：无治疗间隔时间VISTA研究证明：获得CR患者的TFI比PR患者显著更长万珂足程治疗是获得最大疗效的保障万珂足程治疗是获得最大疗效的保障VISTA研究证明： 接受足程VMP治疗的患者中位CR持续时间更长Palumbo et al. Haematologica 2008: 93(s1):83. Abstract 0207.中位

13、CR持续时间（月）治疗时间VISTA研究证明： 接受足程VMP治疗的患者中位CR持续VISTA研究证明：万珂足程治疗能使更多患者获得最大疗效周数最大疗效患者数Harousseau JL,et al.Blood. 2010;116(19):3743-50.24周后仍有16%的患者获得最大疗效，其中28%获得CR84%84%的患者在24周内出现最大疗效N=682VISTA研究证明：万珂足程治疗能使更多患者获得最大疗效针对不同患者可以给予不同给药方案针对不同患者可以给予不同给药方案GIMEMA（VMPT + VT vs VMP）研究设计来自58个意大利研究中心的511例患者( 65岁)接受随机化随机

14、化VMP疗程1-9万珂 1.3mg/m2IV: 第1, 8,15,22天*马法兰9mg/m2和泼尼松60mg/m2第1-4天VMPT疗程1-9万珂 1.3mg/m2IV: 第1, 8,15,22天*马法兰9mg/m2和泼尼松60mg/m2第1-4天沙利度胺50mg/d连续用药两组皆为9 x5周疗程维持治疗万珂1.3mg/m2IV: 第1，15天沙利度胺50mg/d 连续用药未维持治疗直到复发Palumbo et al. EHA 2009: Abstract 472 (Oral presentation)Bringhen et al. Blood 2010; 116: 4745-4753在200

15、7年3月，为了优化方案且降低毒性，对方案进行了修订，在两组中皆修订为万珂每周两次（n= 139 ）或每周一次（n= 372 ）输注给药，在结果中评估每周两次或每周一次对预后、安全性尤其是PN的发生率以及可逆性的影响GIMEMA（VMPT + VT vs VMP）研究设计来自GIMEMA研究证明：万珂每周一次和每周两次治疗的患者PFS无显著性差异Bringhen et al. Blood 2010; 116: 4745-4753每周一次组3年PFS为50 %每周两次组3年PFS为47 %每周两次组每周一次组每周两次组每周一次组危险患者数GIMEMA研究证明：Bringhen et al. Blo

16、GIMEMA研究证明：每周一次和每周两次患者TNT无显著性差异Bringhen et al. Blood 2010; 116: 4745-4753每周一次组3年TNT为72%每周两次组3年TNT为61%每周两次组每周一次组每周两次组每周一次组危险患者数GIMEMA研究证明：Bringhen et al. BloGIMEMA研究证明：每周一次和每周两次患者OS无显著性差异Bringhen et al. Blood 2010; 116: 4745-4753每周一次组3年OS为88%每周两次组3年OS为89%每周两次组每周一次组每周两次组每周一次组危险患者数GIMEMA研究证明：Bringhen e

17、t al. BloGIMEMA研究证明：每周一次患者耐受更良好，降低了不良事件的发生每周一次万珂(n=369)每周两次万珂(n=134)P值3/4级血小板减少19%26%0.083/4级非血液学毒性35%51%0.0033/4级 PN8%28%0.001PN相关的治疗终止5%15%0.001PN相关的药物减量17%41%0.001Bringhen et al. Blood 2010; 116: 4745-4753GIMEMA研究证明：每周一次每周两次P值3/4级血小板减少PN 的发生率和等级与年龄( 75岁vs75 岁)，性别，肌酐清除率 ( 60 mL/min vs 60 mL/min)，I

18、SS 分期，高危细胞遗传学 t(4;14) 或 t(14;16) 或 del17p，糖尿病或心脏病史无关。每周一次万珂是唯一降低PN发生率和等级的因素*GIMEMA研究证明： 每周一次万珂方案降低PN发生率和严重程度Bringhen et al. Blood 2010; 116: 4745-4753*患者接受了PN的各种干预措施，包括加巴喷丁，维生素，营养补充剂，或去甲替林，但关于这些干预对N发生或严重程度的影响没有足够的数据可供分析PN 的发生率和等级与年龄( 75岁vs75 岁)，性别 2级PN 每周一次万珂(n =77) 每周两次万珂(n= 73)P值恢复, n (%) 26 (34)

19、29 (40) 0.74改善, n (%) 23 (30) 19 (26) -中位至改善时间（月） 2.33.20.005Bringhen et al. Blood 2010; 116: 4745-4753每周一次万珂组， 64%的患者 2级PN 复原或改善在每周两次万珂组， 66%的患者复原或改善每周一次组的至改善时间显著更短GIMEMA研究证明：大部分患者PN恢复或改善，但是每周一次组改善所需时间显著更短 2级PN 每周一次每周两次P值恢复, n (%) 26 万珂为基础的维持治疗进一步提高缓解率，且耐受性良好万珂为基础的维持治疗进一步提高缓解率，且耐受性良好 万珂为基础的两种维持方案均增

20、加了CR率PETHEMA/GEM研究证明：万珂联合方案维持治疗能进一步提高治疗CR率Mateos et al. Lancet Oncol. 2010;11(10):934-41. 万珂为基础的两种维持方案均增加了CR率PETHEMAVP VTP值血液学不良事件（1-2级）*贫血3%4%0.8粒细胞缺乏1%2%0.8血小板减少1%1%0.8非血液学不良事件（3级）胃肠道毒性1%4%0.6周围神经病2%7%0.6感染2%2%0.8血栓栓塞事件01%-心脏事件1%2%0.7中断治疗5%8%0.6死亡1%1%0.8PETHEMA/GEM研究证明：维持治疗的耐受性好，不良事件发生率低Mateos et

21、al. Lancet Oncol. 2010;11(10):934-41. *维持治疗期间未发生3级以上的血液学不良事件VP VTP值血液学不良事件（1-2级）*贫血3%4%0.8VMPVTPP值中位 PFS（月）34250.13-y OS（%）74650.3VTVPP值中位 PFS（月）32240.1第一次随机分组后生存情况：中位随访32个月PETHEMA/GEM研究证明：维持治疗能延缓疾病进展第二次随机分组后生存情况：中位随访22个月Mateos et al. Lancet Oncol. 2010;11(10):934-41. VMPVTPP值中位 PFS（月）34250.13-y OS万

22、珂能有效克服各种高危因素的不良预后影响万珂能有效克服各种高危因素的不良预后影响VISTA研究证明:万珂治疗（ VMP组）肾功能不全和高危细胞学异常患者与正常患者相比CR率均无显著性差异San Miguel JF, et al. N Engl J Med. 2008 ;359(9):906-17. CR（%）P值肾功能CrCl60ml/min（n=185）28NSCrCl60ml/min（n=159）32细胞遗传学高危（n=26）28NS标危（n=142）28中位随访16.3个月数据VISTA研究证明:万珂治疗（ VMP组）肾功能不全和高危FISH检测细胞遗传学情况高危组标危组诱导治疗n=44n

23、=187CR（%）2026维持治疗n=28n=128CR（%）3945Mateos et al. Lancet Oncol. 2010;11(10):934-41. PETHEMA/GEM研究证明：万珂治疗细胞遗传学高危组和标危组的缓解率相似FISH检测细胞遗传学情况高危组标危组诱导治疗n=44n=1VISTA试验证明：万珂治疗（ VMP组）肾功能不全和高危细胞学异常患者总生存与正常患者相比无显著差异Mateos MV, et al. J Clin Oncol. 2010;28(13):2259-66. 中位随访36.7个月数据CrCl60ml/minCrCl 60ml/min高危组标危组P=

24、0.238P=0.399CrCl60ml/min组（n=185）中位OS为46.2个月CrCl 60ml/min组（n=159）中位OS未达到高危组（n=26）中位OS为40.0个月标危组（n=142）中位OS未达到VISTA试验证明：Mateos MV, et al. J VMPMP肾功能受损恢复率(基线CrCl 50 改善至治疗时 60mL/min)44%34%中位至恢复时间2.1个月2.4个月VISTA研究证明： VMP组肾功能受损恢复率更高，恢复所需时间更短Dimopoulos et al. Blood 2008; 112: Abstract 1727 (Poster)VMPMP肾功能

25、受损恢复率44%34%中位至恢复时间2.1个2项GIMEMA试验的回顾性分析：基于万珂的一线治疗对高危细胞遗传学异常患者临床预后的影响Cavo et al. ASH 2010 (abstract 781)VTD (n=218)TD (n=223)vsVMP (n=181)VMPT (n=191)vs基于万珂的治疗 (n=590)移植候选者 (n=441)非移植候选者 (n=372)n=813无细胞遗传学异常 (n=261)单独del(13q)(n=175)t(4;14) +/- del(17p)(n=154)P% CR39%-44%中位PFS40.5 个月*38个月后未达到34 个月*0.740个月 OS89%*81%*77%*0.60.003复发后20个月OS76%60%0.01中位随访：27.5个月2项GIMEMA试验的回顾性分析：基于万珂的一线治疗对高t(4;14)阳性和 del(17p)阴性(n=84)del(17p)阳性和 t(4;14) 阴性(n=54)t(4;14)和del(17p) 阳性(n=16)P中位PFS40个月时未达到*33 个月*18.5 个月*0.10.000840个月 OS79%82%64%NS结论：单独del(13q)对PFS或OS均无不良影响t(4;14)和/