【医学课件之抗生素】氨基甙类与多粘菌素类抗生素

1、【医学课件之抗生素】氨基甙类与多粘菌素类抗生素第三十八章 氨基甙类与多粘菌素类抗生素第一节 氨 基 甙 类氨基甙类(aminoglycosides)主要包括链霉素、新霉素、庆大霉素、卡那霉素、妥布霉素，以及半合成的阿米卡星、奈替米星等。氨基甙类抗生素的基本结构是氨基环醇环与一个或多个氨基糖通过糖甙键与之结合，形成化学性质稳定的复合物。由于结构上的共性，决定了这类抗生素具有一些共同特点。第三十八章 氨基甙类与多粘菌素类抗生素第一节 氨 一、氨基甙类的共同特点【体内过程】 为高极性阳离子，水溶性好，性状稳定。药物解离度大，脂溶性小，在胃肠道极少吸收。口服可用于胃肠道消毒，碱性环境中作用强。注射后氨

2、基甙类吸收迅速完全，3090min达到峰浓度。除链霉素外，很少与血浆蛋白结合。在分泌液及组织液中的浓度均低，唯有肾皮质及内耳内、外淋巴中浓度高，为引起肾、耳毒性的主要原因。一、氨基甙类的共同特点【体内过程】 为高极性阳离子，水溶性【医学课件之抗生素】氨基甙类与多粘菌素类抗生素【医学课件之抗生素】氨基甙类与多粘菌素类抗生素【抗菌作用机制】氨基甙类为速效杀菌剂，对静止期细菌也有较强作用，杀菌作用为浓度依赖性。抗生素后效应(pstantibiotic effect,PAE)，是指细菌短暂接触抗生素后，虽然抗生素血清浓度降至最低抑菌浓度以下或已消失后，对微生物的抑制作用依然持续一定时间，为氨基甙类抗生

3、素的特征。此种效果的持续时间为浓度依赖性，这些特性或许可说明氨基甙类一天给药一次的疗法。与每天分次给药同样有效。PAE在临床给药方案设计及合理用药方面具有重要意义。【抗菌作用机制】氨基甙类为速效杀菌剂，对静止期细菌也有较强作【抗菌作用机制】氨基甙类通过革兰氏阴性菌外膜上的微水孔(porin蛋白形成)进入胞周隙，然后经主动转运入胞质膜(内膜)，这一过程可被2价阳离子、高渗摩尔浓度及厌氧、缺氧环境阻断或抑制。进入细胞质后，氨基甙类与细菌核糖体结合，干扰细菌蛋白合成。【抗菌作用机制】氨基甙类通过革兰氏阴性菌外膜上的微水孔(po【抗菌作用机制的具体环节】与30S亚基结合以及在mRNA起始密码子上，通过

4、固定30S50S核糖体复合物而干扰蛋白质合成的起始阶段。由于30S50S复合物使下游程序的mRNA翻译完结和解开，异常的起动复合物(称链霉素单体)堆积，阻断信息的进一步翻译。【抗菌作用机制的具体环节】与30S亚基结合以及在mRNA起【抗菌作用机制】氨基甙类与30S亚基结合也引起mRNA错译，导致：随核糖体复合物解开，翻译过早终止，产生无意义的肽链，形成错误的氨基酸，导致无功能蛋白质的产生。这些异常蛋白可能插入细胞膜，使细胞膜发生断裂，导致通透性改变，并进一步加重细胞膜的渗漏，加速氨基甙类转运及摄入量，细胞内的钾离子、腺嘌呤、核苷酸等重要物质外漏，导致细胞迅速死亡。见图38-2【抗菌作用机制】氨

5、基甙类与30S亚基结合也引起mRNA错译，细菌蛋白质合成细菌蛋白质合成可分为三个阶段：1起始阶段 30S亚基在起动因子F3参与下与新生成的mRNA结合成复合物，在F1、F2因子参与、GTP供能下，再接上第一个甲酰蛋氨酰-tRNA，并结合于50S亚基的肽酰基结合部位(P位)，形成70S始动复合物。细菌蛋白质合成细菌蛋白质合成可分为三个阶段：细菌蛋白质合成2肽链延伸阶段 新的氨基酰-tRNA按mRNA的密码要求，在GTP、延伸因子(EF)参与下，进入核蛋白体50S亚基的氨基酰接受部位(A位)，在肽酰转移酶作用下联结成肽链。此时，P位上的tRNA被释放回到胞质内转运其它相应的氨基酸，核蛋白体30S亚

6、基上的mRNA发生移位，把带有肽链的tRNA从A位移至P位。空出的A位又接受新的氨基酰-tRNA，如此反复使肽链不断延长。细菌蛋白质合成2肽链延伸阶段 新的氨基酰-tRNA按mR细菌蛋白质合成3终止阶段 当mRNA出现终止信号时，终结释放因子进入A位，释放已形成的肽链，盘绕成为特殊构型蛋白质。70S复合物又解离为30S和50S亚基。重新参与蛋白质合成。细菌蛋白质合成3终止阶段 当mRNA出现终止信号时，终结【耐药性】由耐药菌产生的一系列钝化酶能通过磷酰化，腺苷酰化或乙酰化氨基甙类结构中的羟基或氨基而使抗生素失活。这些酶的遗传信息主要通过结合、作为质粒和耐药转移因子的转移而获得。这些质粒广泛传播

7、，已显著地降低了卡那霉素及庆大霉素和妥布霉素的临床应用。【耐药性】由耐药菌产生的一系列钝化酶能通过磷酰化，腺苷酰化或【耐药性】阿米卡星由于侧链的保护，对这类酶的灭活不敏感。亦可由于细菌细胞壁渗透性改变或细胞转运异常，使药物不能进入内而产生耐药。对链霉素的耐药，系细菌核糖体结构的改变，特异性影响链霉素与之结合，而不影响其他氨基甙类的结合。【耐药性】阿米卡星由于侧链的保护，对这类酶的灭活不敏感。亦可【不良反应】所有氨基甙类均具有可逆或不可逆的前庭、耳蜗神经和肾毒性。1耳毒性 由于药物在内耳蓄积，可使感觉毛细胞发生退行性和永久性改变。对前庭器的损害如眩晕、恶心、呕吐、眼球震颤、平衡失调，发生率依次为

8、:新霉素(已少用)卡那霉素链霉素庆大霉素妥布霉素奈替米星。对耳蜗神经的损害表现为耳鸣、听力减退，或耳聋，并可发生于停药数周之后，一旦听力丧失，即使停药也不可能恢复。【不良反应】所有氨基甙类均具有可逆或不可逆的前庭、耳蜗神经和1耳毒性应注意观察耳鸣、眩晕等早期症状，一旦发现及早停药。对年老人、肾功能不良患者、使用高剂量和(或)长疗程者，宜通过血药浓度监测调整剂量。孕妇禁用，避免与有耳毒性的高效利尿药合用。对听力损害的发生率依次为:新霉素卡那霉素阿米卡星庆大霉素妥布霉素链霉素。1耳毒性应注意观察耳鸣、眩晕等早期症状，一旦发现及早停药。2肾毒性由于氨基甙类主要经肾排泄，尿药浓度高，并在肾蓄积。可损害

9、肾小管上皮细胞，表现为蛋白尿、管形尿、严重者可致氮质血症及无尿症，因此老年人、肾功能不全者慎用，忌与肾毒性药物合用。绝大部分的肾功能损害是可逆的，但这种损害导致肾排泄药物减弱而增强了耳毒性，应引起足够重视。在常用剂量时，各药肾损害发生率依次为:新霉素卡那霉素妥布霉素链霉素奈替米星。2肾毒性由于氨基甙类主要经肾排泄，尿药浓度高，并在肾蓄积。3.神经肌肉阻断作用对神经肌肉传导阻滞，严重者可发生肌肉麻痹，甚至呼吸暂停。大多数发作与同时使用全身麻醉剂或肌肉松弛剂有关。氨基甙类能与突触前膜上的钙结合部位结合，从而阻止乙酰胆碱释放。可用钙剂或新斯的明等胆碱酯酶抑制剂治疗。3.神经肌肉阻断作用对神经肌肉传导

10、阻滞，严重者可发生肌肉麻4过敏反应氨基甙类偶尔也会引起过敏反应，如皮疹，血管神经性水肿、发热、剥脱性皮炎、胃炎，也可引起过敏性休克，尤其是链霉素，应引起警惕。一旦发生，应静注钙剂及皮下或静脉注射肾上腺素等抢救。4过敏反应氨基甙类偶尔也会引起过敏反应，如皮疹，血管神经性二、各种氨基甙类特点及应用链霉素 streptomycin目前仅用于某些不常见感染，首选用于治疗鼠疫和兔热病。通常与其他抗菌药合用，如细菌性心内膜炎(由肠球菌、D组链球菌及各类口腔链球菌引起)采用青霉素G与链霉素治疗有协同效，但现已完全由青霉素+庆大霉素取代。与其他药物联合还用于结核病早期治疗。二、各种氨基甙类特点及应用链霉素 s

11、treptomycin庆大霉素 gentamicin由于价廉，疗效可靠，用于治疗许多严重的革兰氏阴性杆菌感染，为氨基甙类中的首选药。然而，在一些医院中，微生物耐药性的出现如大多数革兰氏阴性需氧菌等耐药已变为一个严重问题，可能限制其未来应用。庆大霉素 gentamicin由于价廉，疗效可靠，用于治疗许庆大霉素庆大霉素、妥布霉素、阿米卡星和奈替米星可以替换使用，治疗下列大多数感染，但庆大霉素价格相对低，使用经验丰富，故多被选用。最常应用治疗的为铜绿假单孢菌、肠杆菌属、克雷伯菌(肺炎杆菌)及沙雷菌属等引起的泌尿道感染、菌血症，烧伤感染、骨髓炎、肺炎、腹膜炎及中耳炎等。庆大霉素庆大霉素、妥布霉素、阿米

12、卡星和奈替米星可以替换使用，庆大霉素对无并发症的泌尿道感染，一般不选用氨基甙类，一旦致病微生物被分离确定，应选用对其敏感的低毒抗菌药。对于各类革兰氏阴性细菌引起的肺炎，一般主张与一种-内酰胺类合用，单用氨基甙类疗效不佳。可与青霉素联用治疗肠球菌性心内膜炎。庆大霉素对无并发症的泌尿道感染，一般不选用氨基甙类，一旦致病庆大霉素对于有粒细胞减少症患者发生的铜绿假单孢菌及其他革兰氏阴性杆菌败血症，用抗铜绿假单孢菌青霉素与上述氨基甙类中任何一种联合，协同疗效好。合并用药中应注意青霉素与氨基甙类混合时有体外灭活作用，不可同时将两种药液混合注射或滴注。庆大霉素还可口服用于肠道感染、肠道术前准备及局部用于皮肽

13、感染等。庆大霉素对于有粒细胞减少症患者发生的铜绿假单孢菌及其他革兰氏妥布霉素 tobramnycin其抗菌活性、临床应用与药动学特征和庆大霉素相似，但抗铜绿假单孢菌作用较庆大霉素强24倍。通常与一种抗铜绿假单孢菌青霉素、氨曲南或头孢他啶合用，治疗铜绿假单孢菌引起的各种感染妥布霉素 tobramnycin其抗菌活性、临床应用与药动学阿米卡星 amikacin为卡那霉素的半合成衍生物，其抗菌谱为本类中最宽者，而且对灭活氨基甙类的酶有耐受性。因而广泛用于治疗医院中对庆大霉素及妥布霉素耐药的革兰氏阴性杆菌感染和大多数需氧革兰氏阴性杆菌感染。并对结核分枝杆菌有效。阿米卡星 amikacin为卡那霉素的半

14、合成衍生物，其抗菌奈替米星 netilmicin药动学特征及剂量与庆大霉素和妥布霉素相似，抗需氧革兰氏阴性杆菌谱广，像阿米卡星一样，不被大多数钝化酶失活。可用于治疗敏感的肠杆菌属和其他需氧的革兰氏的性杆菌引起的严重感染，以及除肠球菌外的某些庆大霉素耐药菌株所致感染。奈替米星 netilmicin药动学特征及剂量与庆大霉素和卡那霉素 kanamycin由于抗菌谱较窄已很少使用。一直与其他有效药合并用于治疗结核。由于耳、肾毒性危险性，仅用于治疗对第一线药物均有耐药性的多种耐药菌患者。还可口服作为肝昏迷的辅助治疗药。卡那霉素 kanamycin由于抗菌谱较窄已很少使用。一直与新霉素 neomycin

15、属广谱抗生素，局部使用。一直被广泛用于敏感细菌引起的各种皮肤和粘膜感染，如烧伤、伤口溃疡等。然而，此种治疗并不能根除损伤部位的细菌。口服很少吸收，毒性小，可用于肠道感染及肠道消毒。新霉素不能注射给药，因会引起严重的肾、耳毒性。新霉素 neomycin属广谱抗生素，局部使用。一直被广泛大观霉素 spectinomycin由链霉菌所产生的一种氨基环醇类(aminocyclitols)抗生素，主要对淋球菌有很强的抗菌活性，6.3mg/L可抑制大多数淋球菌。肌注2g，1h达血药峰浓度100mg/L，t1/2约2.5h。药物主要经尿排泄。临床唯一适应证是无并发症的淋病，并仅用于对第一线药物如青霉素、四环素等耐药的淋病，或对-内酰胺类、喹诺酮类不能耐受或过敏患者。大观霉素 spectinomycin由链霉菌所产生的一种氨第二节 多粘菌素类包括多粘菌素B(polymyxinB)及粘菌素(colistin,多粘菌素E polymyxinE)，分别从多粘杆菌及粘杆菌培养液中提得。二者