药物研制与开发 作业讲解课件

1、作 业 讲 解和课 程 设 计第一、二章作业1、药物与受体间的锁钥关系主要受那些因素的影响？ 药物与受体间的相互适应性包括两个方面的含义：一是电荷上的匹配；二是各基团和原子在空间排列和构象上的互补，包括：1、原子间距离的影响；2、立体化学因素的影响（可以写出几何异构、立体异构）2、什么是类型演化和最佳化合物设计，两者之间有何关系？ 类型演化在新药设计中有何重要性？ 最佳化合物设计或称为系列设计同系物或类似物中最佳化合物的设计和获得。-“me too”类药物的开发。 类型演化通过对多种模型化合物的结构剖析，确定显效化学结构或药效基团模型，确定模型化合物或称为先导化合物，进而获得全新结构的化合物。

2、 从类型演化可以得到全新结构的新药，而在再此基础上的系列设计，同样可以获得新药，系列设计是类型演化的继续和发展。3、药物与受体间的相互作用力有哪些？就下列化合物而言， 它与受体间的作用力有哪些？ 共价键、离子键、氢键、电荷转移、范德华力、疏水性作用； 上述所列化合物与受体间可能的相互作用力包括： 离子键作用力：NH2-、NEt2 氢键作用力：NH2-、-CONH-、 疏水性作用力：苯环 范德华力：所有基团 第三章作业1、什么是前药和前药原理？ 药物经结构修饰得到体外无生物活性的化合物，在机体内又转化为原来的药物而发挥药效时，称原来的药物为原药，结构修饰后的化合物为前药。 用化学方法将具有生物活

3、性的原药转化为体外无生物活性的衍生物，后者在体内经酶或非酶作用水解释放出原药而发挥药效。这种使药物潜伏化的道理称为前药原理。2、将药物制成前药的目的何在？ 主要是改变药物的物理化学性质。由于原药存在一定的缺点，因此通过前药即结构修饰以改善药物在体内的吸收、分布、转运与代谢等药代动力学过程，提高生物利用度。提高药物对靶位的选择性，去除或降低毒副作用，改善药物的不良反应等。3、前药原理在新药设计中的应用主要有那些？ 一、改善药物的体内动力学特性；二、降低药物的毒副作用；三、掩蔽药物的不适气味；四、结构拼合。4、利用前药原理，在进行结构拼合设计中应注意什么问题？ 用于结构拼合的两个药物必须要在临床使

4、用上能配伍，而且治疗疾病的类型应相同，但其作用机制不同的。5、靶向药物为什么能顺利地达到指定的目标组织？ 靶向药物是指对特定的病变组织具有特殊亲和力的一种前药，它利用某些分子作为载体，而这些载体对特定组织的亲和力，将药物引导进入到病变部位，从而形成靶向药物。第四章作业什么叫新药设计中的电子等排体原理？生物电子等排体在新药设计中为什么往往能得到活性与母体相似的药物？ 电子等排体的理化性质是相近的，因而在药物设计中，以一个电子等排体代替另一个电子等排体，常得到具有相近或相拮抗的生物活性。利用这一规律设计新药的道理称为新药设计中的生物电子等排体原理。 由于电子等排体的电性、疏水性、立体效应等参数等方

5、面比较接近，因此，往往能得到活性与母体相似的药物。第五章作业1、对于核苷类抗病毒药物生物利用度差的问题，可以采取哪些措施加以提高？ 1）成为酯或酰胺 2）形成磷酸酯或内酯2、什么是“鸡尾酒疗法”，这种疗法为什么在治疗爱滋病方面具有特殊的用途？ 抗病毒联合治疗又称为鸡尾酒疗法，已显示出比单一药物治疗效果好的特点，主要包括：药物的协同作用和活性提高；药物在体内分布更广；减少了耐药株的出现；具有抗病毒复制多环节的靶位作用。 此外，联合治疗的协同作用还能减少药物的剂量，减轻药物的潜在毒性，增强患者的耐受性和战胜疾病的信心。第六章作业在唑类抗真菌药物研究中，为什么要选择细胞色素P45014DM作为靶酶，

6、而不选择环氧化酶作为靶酶？ 抗真菌药物作用的靶酶主要有三个：角鲨烯环氧化酶、24-甲基转移酶和P45014DM。 角鲨烯环氧化酶在角鲨烯转化为刚性甾体环的过程中起重要作用，哺乳动物胆固醇合成中存在的类似作用导致此类酶抑制剂毒性通常较大，临床多应用于治疗浅表性真菌感染，代表药物为烯丙胺类和硫代氨基甲酸酯类。 由于哺乳动物体内没有24-甲基转移酶，因而针对此酶的作用具有良好的选择性，可能的毒副作用较少，是一个很有吸引力的靶酶。对这两种酶的抑制剂的研究主要集中在设计高能中间体或转移相类似物上。P45014DM则是唑类药物抗真菌作用的基本靶酶，而且其基本结构已清楚。其它的思考题：1、近代药物研究中发现

7、新药的手段有哪些？2、药物的亲和力与内在活力（或药效）之间的区别和相互关系，什么是激动剂和拮抗剂？3、在靶向药物设计中对载体和药物与载体之间形成的偶联物有何要求呢？4、抗HCMV病毒药物西多福韦的生物利用度仅4%，原因是其水溶性非常大，给药后，大部分药物经肾排除。从其结构从发，怎样进行修饰可提高其生物利用度？5、2-脱氧-5-氟-尿苷等是利用什么原理进行设计的？6、伐昔洛韦(或万乃洛韦）的生物利用度为60%，而阿昔洛韦仅20%，比较两者的结构，两者间有什么样的关系？7、将阿昔洛韦制成单磷酸阿昔洛韦后，虽然其抗HCMV的活性有所提高，抗HSV的生物利用度增加，但毒性增加，请解释原因？8、阿昔洛韦高效低毒的原因是什么？课程设计要求1、查阅题中化合物的所有合成路线；2、列出参考文献；（格式：作者名，文章题名，杂志或书籍，年，卷（期）：起始末尾页码）3、写出化合物CAS号，及CA化学名。1. 拉帕替尼（lapatinib）2. 伐地那非vardenafi