2022年医学专题-NSaid性胃肠道损害

1、非甾体类抗炎药性胃肠道损害(snhi)NSAID-related gut damage谭 庆 华四川大学华西医院新疆医科大学第一(dy)附属医院第一页，共六十七页。概 述NSAID水杨酸类乙酰苯胺(bn n)类吡唑酮类邻氨基(nj)苯甲酸类芳基乙酸(y sun)类芳基丙酸类昔康类解热作用镇痛作用消炎、抗风湿作用结构式药理特点抑制PG第二页，共六十七页。NSAID 临床(ln chun)应用领域短期(dun q)服用：缓解各种疼痛、发热、普通感冒、急性肌肉骨骼疾病等。长期服用：风湿病、骨关节炎、原发性痛经等。 心脑血管疾病、老年痴呆、结肠癌的预防。第三页，共六十七页。全世界服用NSAID：350

2、0万人/d。流行病学调查：5-50%有消化不良的表现。就诊：30%；需住院治疗：1.3%，死亡率0.11%-0.22%。NSAID的应用呈现上升趋势(qsh)；治疗进展不大。第四页，共六十七页。胃肠道(20%)肝(5%)第五页，共六十七页。胃肠道是NSAID副作用的主要发生部位。胃肠道是NSAID致命性副作用的常见(chn jin)器官。第六页，共六十七页。发病(f bng)机理NSAID增加(zngji)粘膜下血管内白细胞粘附。离子(lz)捕获H+反渗间接作用直接作用换制环氧合酶（COX）(Cyclooxygenase)吸收入血肠道接触全身作用肠肝循环局部毒性第七页，共六十七页。离子(lz)

3、捕获+脂溶性的NSAIDs低pH下的NSAID氧化磷酸化解偶联抑制(yzh)电子传递消耗ATP通透性增加(zngji)局部炎症反应细胞完整性和细胞间完整性破坏第八页，共六十七页。前列腺素E2合成(hchng)减少花生(hu shn)四烯酸COX1COX2PGG2PGH2PGE2其它(qt)产物细胞膜磷脂PGE2异构酶结构型生理性诱导型炎症、肿瘤XX第九页，共六十七页。PGE2的胃粘膜保护(boh)PGE2胃粘膜上皮细胞粘液(zhn y)、HCO3-粘膜(zhn m)下血液增加直接细胞保护作用H+和其它损伤因素X第十页，共六十七页。NSAID相关性胃肠道损害(snhi)1、胃和十二指肠(sh r

4、zhchng)3、大肠(dchng)、肛管4、食管2、小肠第十一页，共六十七页。NSAID相关性胃、十二指肠(sh rzhchng)损害第十二页，共六十七页。表 现形 态病 生愈 合发生率NSAID相关性胃、十二指肠损害(snhi)的两种类型急性(jxng)（1-2W）慢性(mn xng)（4W）胃窦、体粘膜红斑，表浅糜烂，粘膜下出血。胃窦糜烂、溃疡十二指肠溃疡、糜烂小(3-5mm)、浅大、深局部作用，pH相关全身性，PG相关快、无瘢痕慢、易发生并发症60-100%5-30%比其它人群高10-30倍。第十三页，共六十七页。胃 病 在病因作用引起的胃粘膜病变。 主要表现(bioxin)为上皮损伤

5、及上皮细胞再生。 没有局部胃粘膜炎症或炎症很轻。NSAID胃病(wi bn)第十四页，共六十七页。粘膜损害特征多发性胃、十二指肠粘膜糜烂(mln)、溃疡。粘膜活检无炎性细胞浸润。 40-60%发生在用药后的头三个月内。第十五页，共六十七页。NSAID胃病(wi bn)粘膜(zhn m)表浅病变：糜烂。NSAID溃疡(kuyng)NSAID相关性胃十二指肠损害NSAID胃病NSAID溃疡并发症粘膜表浅病变：糜烂。并发症第十六页，共六十七页。临床表现最常见的是消化不良症状(约60%)上腹部不适、隐痛、恶心、呕吐、上腹饱胀、嗳气(iq)、食欲减退等。NSAID相关性胃溃疡：10-40%；十二指肠溃疡

6、：5-15%。 第十七页，共六十七页。19% 表现为非溃疡性消化不良。严重时可有腹痛。老年病人有时(yush)仅以缺铁性贫血就诊。大多数没有症状，症状与胃镜下所见不一致。第十八页，共六十七页。并 发 症主要为上消化道出血、穿孔及梗阻，esp. 出血和穿孔。NSAID使溃疡穿孔的危险性增加5 8 倍, 使溃疡合并出血的危险性增加3 5 倍。大多数无临床症状，而无症状的NSAID溃疡更易并发(bngf)出血、穿孔。致命性胃肠并发症可能是胃肠粘膜损害的首发表现。第十九页，共六十七页。长期用药者溃疡发病率：GUDU。有出血、穿孔等并发症的溃疡50%以上为DU。并发出血原因(yunyn)：NSAID溃疡

7、、胃粘膜糜烂。原有的无症状溃疡、息肉、憩室。第二十页，共六十七页。第二十一页，共六十七页。NSAID相关性胃肠道损害(snhi)1、胃和十二指肠(sh rzhchng)3、大肠(dchng)、肛管4、食管2、小肠第二十二页，共六十七页。占NSAID胃肠道不良反应中的40%。服用非选择性NSAID的类风关病人中，0.9%出现严重小肠(xiochng)并发症。服选择性NSAID的病人，胃肠道不良反应可减少46%。NSAID相关性小肠(xiochng)病变第二十三页，共六十七页。小肠病变糜烂、溃疡(kuyng)、出血、肠腔狭窄和穿孔等。很难获得组织结果。小肠穿孔多由NSAID缓释片引起。第二十四页，

8、共六十七页。主要(zhyo)临床表现腹痛、黑便、便血或隐性出血。小肠狭窄或穿孔。腹泻、吸收不良、贫血、蛋白丢失性肠病等。一项流行病学资料提示(tsh)，26%的NSAID服用者大便隐血阳性。第二十五页，共六十七页。糜烂(mln)、出血小肠溃疡狭窄(xizhi)第二十六页，共六十七页。点片状红斑，红点，非特异改变(gibin)淋巴管扩张(kuzhng)的白点； 纵行糜烂， 阿扶它样溃疡第二十七页，共六十七页。 白色瘢痕； 出血(ch xi)； 膜状狭窄各种( zhn)形态及深度的溃疡第二十八页，共六十七页。常规检查：贫血(pnxu)，低蛋白血症，隐血阳性等。小肠通透性检查：内镜检查：黏膜水肿，局

9、灶性或弥漫性充血，红斑，糜烂，溃疡或阿扶他溃疡, 肠腔狭窄或出血。第二十九页，共六十七页。NSAID相关性胃肠道损害(snhi)1、胃和十二指肠(sh rzhchng)3、大肠(dchng)、肛管4、食管2、小肠第三十页，共六十七页。大肠(dchng)、肛管病变NSAID性大肠、肛管病变少见。结肠炎、直肠炎：类似炎症性肠病的表现：溃疡、出血(ch xi)、狭窄、梗阻、穿孔或憩室穿孔。第三十一页，共六十七页。直肠栓剂：其中10-30%的病人有直肠疼痛、肛门坠胀、水样泻。所有(suyu)NSAID，包括低剂量阿司匹林都可引起这些病变。 第三十二页，共六十七页。NSAID相关性胃肠道损害(snhi)

10、1、胃和十二指肠(sh rzhchng)3、大肠(dchng)、肛管4、食管2、小肠第三十三页，共六十七页。消化道其他(qt)部位损伤NSAID食管损伤少见，急性食管粘膜损伤更少。长期应用NSAID可致食管损害食管炎、食管溃疡(kuyng)。严重者可造成食管狭窄。第三十四页，共六十七页。NSAID性胃肠道损害(snhi)的相关问题第三十五页，共六十七页。NSAID使用几小时至几天, 就可致胃粘膜形成瘀点、糜烂。大约1 周或更长时间导致急性溃疡(kuyng)。停药后几天对血小板及粘膜前列腺素合成的抑制作用仍存在，而小肠损害可能持续6月-12月。1、NSAID的用药(yn yo)疗程第三十六页，共

11、六十七页。内镜资料显示(xinsh): 服用NSAID初始3 个月内, 有10% 20% 的患者发生GU , 4% 10% 发生DU。溃疡发生的危险性在NSAID用药初始1个月内最高。第三十七页，共六十七页。NSAID的使用随疗程延长危险性降低(jingd)。有证据显示, 重复应用NSAID后，约90% 的人会出现不同程度的胃粘膜适应性, 使粘膜损伤逐渐减轻。可以产生适应性的NSAID阿司匹林、依托度酸、萘普生、双氯芬酸等。且不同药物产生的胃适应能力亦不相同, 以萘普生较弱。第三十八页，共六十七页。2、NSAID的用药(yn yo)剂量与剂型NSAID的胃肠道毒性作用呈剂量依赖关系。大多数NS

12、AID在中、低剂量应用时, 其OR 在2 4 之间。 30mg/d 的阿司匹林仍可导致(dozh)胃肠出血。第三十九页，共六十七页。英国一项大宗研究显示目前所有的阿司匹林的用法都可引起溃疡。与阿司匹林的剂型无关：缓释片、肠溶片、普通剂型。缓释片、肠溶片引起的小肠损伤(snshng)多发于远端小肠。第四十页，共六十七页。3、NSAID的用药(yn yo)种类第四十一页，共六十七页。药理学上分类相同的NSAID，在胃肠道具有完全不同的相对危险程度。急性粘膜损伤在非阿司匹林类NSAID较少见, 且出现较晚。慢性(mn xng)粘膜损伤在阿司匹林及非阿司匹林类NSAID均较常见.第四十二页，共六十七页

13、。主要与其对环氧合酶(COX) 1、2的抑制作用不同有关。倾向(qngxing)于抑制COX-1的NSAID风险更高，如阿司匹林。倾向于抑制COX-2的NSAID危险性较低，如萘丁美酮(昔康类)。不同(b tn)NSAID胃肠毒性作用不同原因：第四十三页，共六十七页。特异性抑制COX-2的NSAID安全性最大：塞来昔布、罗非昔布等。与NSAID的局部毒性作用不同有关：阿司匹林可在数分钟后引起(ynq)胃粘膜上皮细胞剥落。第四十四页，共六十七页。4、年龄(ninlng)与胃肠损害Hallas 等报告, 多变量分析(fnx)显示每增加1 岁, NSAID相关性胃肠道并发症的危险增加4%。NSAID

14、相关性胃肠损害中，60 岁以上者占40%左右。第四十五页，共六十七页。老年人服用NSAID的机率更高：英国处方药NSAID病人资料(zlio)显示，60 岁以上者占15%。上消化道出血的患者中，服用NSAID的病人年龄明显高于普通上消化道出血者。第四十六页，共六十七页。可能是老年人多存在(cnzi)血管硬化、血管弹性差，影响溃疡愈合、止血。血清蛋白、肝脏血流及肾小球滤过率降低，使NSAID在体内蓄积，增加毒性。老年人的NSAID相关性溃疡常为无痛性。第四十七页，共六十七页。5、幽门螺杆菌感染(gnrn)与NSIAD胃肠损害(1)、Hp与NSAID之间没有(mi yu)协同作用服NSAID者，H

15、P感染率(31%)低于非用药者(59%)。NSAID溃疡并出血者，HP的检出率(7%)低于非NSAID溃疡组(43%)。第四十八页，共六十七页。长期服用NSAID的类风关患者，HP的存在与粘膜损伤的严重程度无关(wgun)。根除HP并不能防止NSAID溃疡的复发, 反而可能明显延缓溃疡的愈合。第四十九页，共六十七页。(2)、Hp和NSAID之间有协同作用(zuyng)Hp可使NSAID性胃病出血危险性增加(高于非感染者2倍)反之，NSAID可加重Hp相关性胃炎, 增加PU及其并发症的发生率。第五十页，共六十七页。(3)、后期有协同(4w)Hp感染随病程处长，可加重NSAID性胃病(wi bn)

16、。在发病早期，由于Hp炎症引起的胃粘膜血流增加和NO增多，使重这种协同作用减弱。第五十一页，共六十七页。NSAID性胃肠损害(snhi)的治疗第五十二页，共六十七页。去除危险因素，停用NSAID。NSAID性胃病(wi bn)(12周)H2-R阻滞剂的经验性治疗：(e.g.,西米替丁400mg,雷尼替丁150mg ，法莫替丁20mg, bid)第五十三页，共六十七页。PPI (奥美拉唑20 mg; 兰索拉唑 30 mg; 雷蓓拉唑20 mg; 潘多拉唑 40 mg，qd)。个体化治疗(zhlio)。米索前列醇疗效并不优于PPI或H2RA 。第五十四页，共六十七页。Hp阳性 有溃疡病史者，应同时

17、根除(gnch)Hp.活动性PU，可停NSAID。2倍量H2-R阻滞剂治疗，睡前顿服。PPI(同上)。活动性溃疡，不能停NSAID。无论Hp阳性否，PPI维持治疗(同上)。第五十五页，共六十七页。5、NSAID性肠病停用NSAIDs是最根本的措施(cush)。肠腔有狭窄的可行扩张治疗。抗生素对NSAIDs溃疡的愈合是肯定的：四环素，甲硝唑，卡那霉素，新霉素，杆菌肽。第五十六页，共六十七页。牛初乳可预防和减轻吲哚美新引起的小肠粘膜通透性增加，减轻实验性小鼠的NSAID小肠损伤。益生菌：在人体不确定，甚至有实验在大鼠肠道观察到它加重了NSAIDs的损伤。柳氮磺胺吡啶对减轻肠道通透性有肯定作用。米索

18、前列醇。内镜治疗、外科治疗：发生(fshng)并发症经内科治疗无效时。第五十七页，共六十七页。NSAID胃肠损害(snhi)的预防第五十八页，共六十七页。NSAID性胃肠道损害的危险因素 1. 肯定危险因素高龄 (呈线性正相关(xinggun)， 60) 。既往有溃疡病史，肝肾功能不全者。合用糖皮质激素。第五十九页，共六十七页。合用抗凝药。大剂量NSAID或多种NSAID合用。严重全身性疾病2. 可能危险因素合并(hbng)Hp感染吸烟或饮酒第六十页，共六十七页。需长期(chngq)服NSAID者。选副作用较轻的药物如布洛芬(芬必得) 。选择性COX-2 抑制剂。单一用药或小剂量服用，缩短用药时间。与PPI或米索前列醇合用。合并使用米索前列醇(200ug， tid).第六十一页，共六十七页。合并使用PPI(单剂量)。 HP