急性早幼粒细胞白血病及分化综合征培训课件

1、第一部分 初诊患者入院检查、诊断APL诊疗指南1急性早幼粒细胞白血病及分化综合征10/6/2022第一部分 初诊患者入院检查、诊断APL诊疗指南1急性早幼粒12345年龄此前有无血液病史（主要指MDS、MPN等）是否为治疗相关性(包括肿瘤放疗、化疗)有无重要脏器功能不全(主要指心、肝、肾功能）有无髓外浸润(主要指中枢神经系统白血病CNSL1病史采集及重要体征2急性早幼粒细胞白血病及分化综合征10/6/202212345年龄此前有无血液病史（主要指MDS、MPN等）是否实验室检查骨髓细胞形态学(包括细胞形态学、细胞化学、组织病理学)血常规、血生化、出凝血检查免疫分型细胞遗传学t(15;17) 分

2、子学检测：PML-RAR(或少见的PLZF-RAR、NuMA-RAR、NPM-RAR、Stat5bRAR)融合基因、FLT3-ITD基因突变2实验室检查3急性早幼粒细胞白血病及分化综合征10/6/2022实验室骨髓细胞形态学(包括细胞形态学、细胞化学、组织病理学)典型M3形态学改变柴束状Auer小体4急性早幼粒细胞白血病及分化综合征10/6/2022典型M3形态学改变柴束状Auer小体4急性早幼粒细胞白血病及 具有典型的APL细胞形态学表现，细胞遗传学检查t(15;17)阳性或分子生物学检查PML-RAR阳性者为典型APL (非典型APL为少见的PLZF-RAR、NuMA-RAR、NPM-RA

3、R、Statb5RAR等分子改变 )。本治疗指南只适用于典型APL患者。3.诊 断5急性早幼粒细胞白血病及分化综合征10/6/2022 具有典型的APL细胞形态学表现，细胞遗传学检查占成人AML 10-15%85%患者白细胞明显减少凝血异常(出血常见，占74%-92%，凶险原因)T(15,17)染色体异位PML-RAR融合基因（典型）对蒽环类药物非常敏感全反式维甲酸诱导分化砷剂可诱导细胞凋亡不良预后因素：WBC10*109/L多数患者可以治愈典型APL具有与众不同的特点6急性早幼粒细胞白血病及分化综合征10/6/2022占成人AML 10-15%典型APL具有与众不同的特点6急性APL危度分级

4、低危中危高危WBC（109/L）101010PLT（109/L）40 40 -7急性早幼粒细胞白血病及分化综合征10/6/2022APL危度分级低危中危高危WBC（109/L）1010APL诊疗指南第二部分 急性早幼粒细胞白血病的治疗8急性早幼粒细胞白血病及分化综合征10/6/2022APL诊疗指南第二部分 急性早幼粒细胞白血病的治疗8急性早APL能耐受以蒽环类为基础化疗者*不能耐受以蒽环类为基础化疗者低/中危组(诱导前外周血WBC10 109/L)高危组(诱导前外周血WBC10109/L)ATRAATO 治疗a* 化疗起始时间： 低危组患者可于ATRA诱导72小时后开始，但高危组患者可考虑与

5、ATRA诱导同时进行诊断诱导治疗骨髓评价初始诱导失败患者的治疗完全缓解巩固治疗ATRAATO巩固治疗6个疗程 临床研究 Allo-HSCT诱导治疗见APL-2诱导治疗见APL-3APL-1巩固治疗具有典型的APL细胞形态学表现：细胞遗传学检查t（15；17）阳性分子生物学检查PML-RAR阳性a 药物使用剂量（根据患者具体情况适当调整）： ATRA 20mg/m2/d po至血液学完全缓解 ATO 0.16mg/kg/d ivgtt至血液学完全缓解APL的治疗9急性早幼粒细胞白血病及分化综合征10/6/2022APL能耐受以蒽环类为基础化疗者*不能耐受以蒽环类为基础化疗* 骨髓评价一般在第46

6、周、血细胞计数恢复后进行。 此时，细胞遗传学一般正常；分子学缓解一般在巩固两疗程后判断 巩固治疗的目标是获得分子生物学缓解（定性或定量PCR转阴）低/中危组(诱导前外周血WBC10 109/L)ATRA+ IDA/DNR+ ATO aATRA + IDA/DNR a初始诱导失败骨髓评价*完全缓解巩固治疗 维持治疗见APL-4 临床研究 Allo-HSCT初始诱导失败骨髓评价*完全缓解ATRAb + IDA 8-12mg/m2/d或DNR 45-90mg/m2/d3d 共2疗程维持治疗见APL-4ATO再诱导Allo-HSCTAPL-2a 诱导治疗药物使用剂量： ATRA 20mg/m2/d p

7、o至血液学完全缓解ATO 0.16mg/kg/d ivgtt 至血液学完全缓解IDA 8-12mg/ m2/d iv第2, 4, 6,或第 8 天DNR 45-90mg/ m2/d iv第2, 4, 6或第 8 天b 巩固治疗每一疗程：ATRA 20mg/ m2/d 口服14天 APL的治疗诱导治疗能耐受以蒽环类为基础化疗者ATRAb + IDA 8-12mg/m2/d或DNR 45-90mg/m2/d3d 共2疗程10急性早幼粒细胞白血病及分化综合征10/6/2022* 骨髓评价一般在第46周、血细胞计数恢复后进行。 低巩固治疗高危组（诱导前外周血白细胞10109/L或FLT3-ITD阳性）

8、ATRA + ATO + IDA或DNR aATRA + IDA aATRA + DNR (Ara-C) a完全缓解骨髓评价*初始诱导失败患者的治疗ATRAb + IDA 8-12mg/ m2/d 或DNR 45-90mg/ m2/d 3d+ Ara-C 150mg/ m2/d 7d 共2疗程 ATRAb + HHT 4mg/ m2/d 3d + Ara-C 1g/ m2 q12h 3d 1疗程 无砷剂者含砷剂者 ATO再诱导 Allo-HSCT临床研究 Allo-HSCT巩固后治疗见APL-4APL-3能耐受以蒽环类为基础化疗者APL的治疗诱导治疗a 诱导治疗药物使用剂量： ATRA 20m

9、g/m2/d po 至血液学完全缓解ATO 0.16mg/kg/d ivgtt 至血液学完全缓解IDA 8-12mg/ m2/d iv 第2, 4, 6,或第 8 天DNR 45-90mg/ m2/d iv 第2, 4, 6或第 8 天Ara-c 150mg/ m2/d iv 第1-7天 b 巩固治疗每一疗程：ATRA 20mg/ m2/d 口服14天 * 骨髓评价一般在第46周、血细胞计数恢复后进行。 此时，细胞遗传学一般正常；分子学缓解一般在巩固两疗程后判断 巩固治疗的目标是获得分子生物学缓解（定性或定量PCR转阴）11急性早幼粒细胞白血病及分化综合征10/6/2022巩固治疗高危组（诱导

10、前外周血白细胞10109/L或FL为什么要按危险度分层治疗初始高白的APL患者，累积复发率高APL93研究中位随访10年发现-初始WBC5109/ L的患者：10年CIR达37.9% OS 63.1%Ades L,et al.Blood 2010;115:1690-169612急性早幼粒细胞白血病及分化综合征10/6/2022为什么要按危险度分层治疗初始高白的APL患者，累积复发率高A巩固化疗方案 LPA 96与LPA 99比较LPA96和LPA99诱导治疗均采用AIDA方案（ATRA+IDA）LPA96没有根据复发危险度进行分层巩固治疗LPA99根据患者危险度分层，中高危患者加用ATRA；并

11、加大了化疗剂量LPA 99_Blood_200813急性早幼粒细胞白血病及分化综合征10/6/2022巩固化疗方案 LPA 96与LPA 99比较LPA96和LPLPA 96、LPA 99的DFS与CIR的比较LPA99中5年累计复发率（CIR）和无病生存率（DFS）分别为11%和84%。这一结果优于LPA 96研究的结果（P 值分别为0 .017及 0.03）LPA 99_Blood_200814急性早幼粒细胞白血病及分化综合征10/6/2022LPA 96、LPA 99的DFS与CIR的比较LPA99中LPA 99中高危患者5年复发率仍高！LPA 99_Blood_2008不同危险度患者的

12、复发率。5年低、中、高危患者，累计复发率（CIR）分别为3%、8%、26%。三者间P150mg/dL，PT和APTT值接近正常每日监测DIC直至凝血功能正常 一般不推荐白细胞分离术应考虑停用ATRA，并密切关注容量负荷和肺功能状态，尽早使用地塞米松(10mg bid 大于2周)直至低氧血症解除中/低危组患者高危组患者 或复发患者 3次预防性鞘内治疗 6次预防性鞘内治疗 警惕分化综合症的发生（通常在初诊或复发时，与白细胞10109/L并持续增长相关。表 现为发热、气促、低氧血症、胸膜或心包周围渗出）治疗前：心电图评估QTc间期延长；血电解质（Ca,K,Mg）和肌酐治疗期间：维持K离子浓度4mEq

13、/dL；维持Mg浓度1.8mg/dl重新评估患者绝对QTc间期500 msAPL支持治疗支持治疗21急性早幼粒细胞白血病及分化综合征10/6/2022APL-7支持治疗 临床凝血功能障碍和明显出血输注血小板维持 注意监测蒽环类药物累积毒性，尤其是高危患者和老年患者。蒽环类化疗毒性APL-822急性早幼粒细胞白血病及分化综合征10/6/2022 蒽环类化疗毒性APL-822急性早幼粒细胞白血病及分化综维 甲 酸 综 合 征 Retinoids Acid Syndrome23急性早幼粒细胞白血病及分化综合征10/6/2022维 甲 酸 综 合 征 Retinoids Ac全反式维甲酸(Retino

14、ids Acid, RA)为人工合成的维生素A的一种衍生物由环已烯环、侧链和极基团3部分组成侧链9-14双链保持生物活性对白血病细胞具有诱导分化作用的RA全反式维甲酸()13顺式维酸(13-)9顺式维甲酸(9-)24急性早幼粒细胞白血病及分化综合征10/6/2022全反式维甲酸(Retinoids Acid, RA)为人工合维甲酸片25急性早幼粒细胞白血病及分化综合征10/6/2022维甲酸片25急性早幼粒细胞白血病及分化综合征10/2/202AML-M3遗传学特征大多数有t(15;17)染色体易位PML-RAR融合基因及其蛋白诱导缓解治疗化学疗法：柔红霉素诱导分化：RA、砷剂ATRA单药 C

15、R82.3%-95%26急性早幼粒细胞白血病及分化综合征10/6/2022AML-M3遗传学特征26急性早幼粒细胞白血病及分化综合征1APL发病机制15171517细胞周期凋亡-融合基因产物15：基因17：维甲酸受体基因第2个内含子27急性早幼粒细胞白血病及分化综合征10/6/2022APL发病机制15171517细胞周期凋亡-1RA作用机制15171517细胞周期凋亡-融合基因产物15：基因17：维甲酸受体基因第2个内含子28急性早幼粒细胞白血病及分化综合征10/6/2022RA作用机制15171517细胞周期凋亡-15如果“诱而不凋”那么29急性早幼粒细胞白血病及分化综合征10/6/202

16、2如果“诱而不凋”那么29急性早幼粒细胞白血病及分化综RA作用机制15171517细胞周期凋亡-融合基因产物15：基因17：维甲酸受体基因第2个内含子30急性早幼粒细胞白血病及分化综合征10/6/2022RA作用机制15171517细胞周期凋亡-15维甲酸综合征多见于白细胞数大于20109/者。但也可见于白细胞不增高者通常在服药12周患者突然发热呼吸迫促,肺部有散在湿罗音(呼吸窘迫综合征), 或有胸腔积液或心包积液可有心、肝、肾功能不全尸体解剖可见广泛的早幼粒细胞浸润31急性早幼粒细胞白血病及分化综合征10/6/2022维甲酸综合征多见于白细胞数大于20109/者。但也可见于RA治疗AML-M

17、31986 王振义开始用1991 法国学者Frankel发现RAS1995 中国报道RAS发生率国内仅有见少数病例报道国外报道, RAS发生率多为15%25%，95%置信区间（9 52%）发生时间2天26天,中位天数为7天32急性早幼粒细胞白血病及分化综合征10/6/2022RA治疗AML-M31986 王振义开始用32急性早幼粒细14例RAS症状分布发热12例(85%)呼吸困难12例(85%)低氧血症10例(71%)肺部浸润8例(57%)体重增加7例(50%)胸腔积液5例(36%)四肢水肿4例(29%)低血压3例(21%)心包积液2例(14%)肾功衰竭1例(7%)所有患者至少有3种原因不明的

18、上述症状33急性早幼粒细胞白血病及分化综合征10/6/202214例RAS症状分布发热12例(85%)四肢水肿4例(29%早 期 死 亡DICRAS34急性早幼粒细胞白血病及分化综合征10/6/2022早 期 死 亡DIC34急性早幼粒细胞白血病及分化综合征1与极易发生出血、,其可能的机制包括化疗时早幼粒细胞的颗粒中释放出促凝物质颗粒中的纤维蛋白酶原激活物激活纤溶酶原,使其产生纤溶酶而引起原发性纤溶溶酶体中释放的弹性酶样蛋白消耗凝血因子35急性早幼粒细胞白血病及分化综合征10/6/2022与极易发生出血、,其可能的机制包括3RA与高白综合征RA大多数合并高白，但不等于高白RA可能还有细胞因子等致病因素ATRA导致分化的APL细胞释放细胞因子白介素IL-1、IL-2、IL-6、TNF等引起发热、体重增加,体位性低血压虽无成熟WBC功能,但有移行黏附性的改变移行并黏附于肺脏、肾脏等组织36急性早幼粒细胞白血病及分化综合征10/6/20