Axin与细胞信号转导的研究进展

1、Axin与细胞信号转导的研究进展【关键词】Axin基因【关键词】Axin基因；NT信号转导通路；JNK信号转导通路；肿瘤抑制物0引言Axinaxisinhibitr基因是1997年对天然小鼠突变系基因克隆分析中发现的编码AXIN蛋白质的基因，原名FUSED，为了防止与不相干果蝇FUSED基因混淆，并推测FUSED基因在动物胚胎体轴分化中起重要作用，将其重新命名为AXIN，即轴抑制1,2.Axin可存在于许多生物体内，目前发现Axin家族有两个成员，Axin(Axin1)及其同源物Axil(Axinlike)，又称ndutin或Axin22.基因分别定位于染色体16q133,17q24处.Axi

2、n可位于胞膜、胞质及胞核中，包括一个G蛋白信号域的调控区段,端与Dishevelled蛋白N端保守序列高度同源.Axin具有多个固定构造域,至少可以和18种蛋白质互相作用，作为支架蛋白发挥多种生物学功能.Axin的几个功能构造域的磷酸化位点高度保守.1Axin与NT和JNK信号转导通路Axin在NT和JNK两条信号转导通路中起双重作用.NT和JNK信号转导通路是由一系列癌基因及抑癌基因编码的蛋白质组成，各种蛋白彼此联络，互相制约，从而构成复杂的信号传递网络.这些信号转导在组织细胞的生长、分化、成熟、个体发育过程中起重要的调节作用，它们的信号转导异常与肿瘤的发生和胚胎的异常发育有亲密关系.Axi

3、n有一系列蛋白结合位点，可与NT及JNK信号转导通路的各重要分子互相作用形成复合物，在复合物中Axin起构架蛋白的作用，与其他因子一起共同调节这两种信号转导系统.1.1Axin与NT信号转导通路1.1.1NT/链蛋白转导通路NT通路是因其启动NT蛋白而命名.研究说明，链蛋白在NTingless信号通路中扮演了重要角色.在正常组织细胞中，链蛋白与E钙黏蛋白形成复合物，从而保持胞质内链蛋白浓度处于相对较低的状态.哺乳动物NT信号通路在NT信号或其他细胞外信号刺激下，NT与细胞外表相应受体Frizzled家族结合，通过Dishevelled蛋白拮抗链蛋白降解复合物APAXIN的形成，进而阻断链蛋白磷

4、酸化、泛素化.链蛋白分子在细胞质内聚集，并与转录因子TF4/LEF结合形成转录复合物转运入核，启动下游靶基因的转录和表达，调节细胞生长.在无NT时，胞质内高程度的链蛋白可以反应刺激负性调节分子如结肠腺瘤息肉蛋白AP抑癌基因、糖原合成激酶GSK3和Axin等的表达，形成多元复合物，促使链蛋白在GSK3激酶作用下发生磷酸化，磷酸化的链蛋白结合于TRP蛋白，再与泛素共价结合，最终被TRP/SLIB蛋白水解酶降解，使链蛋白在胞内的浓度始终维持在较低程度，从而保证细胞行使正常的生理生化功能3-6.1.1.2Axin对链蛋白的负性调节作用近来研究说明，在未受刺激的细胞中，细胞内的链蛋白信号发送行为通过丝氨

5、酸/苏氨酸，被控制在很低的程度并伴随着普遍存在和快速降解NT的刺激抑制了在胞质和胞核中累积的链蛋白的磷酸化，在此过程中，Axin是一种必不可少的负性调节因子.Axin的作用就是吸收这条途径的大局部的组分，通过将酶GSK3和酪蛋白激酶I和底物链蛋白结合，Axin促进了链蛋白磷酸化的专一性和高效性，Axin同时也与肿瘤抑制蛋白AP相捆绑3.AP是链蛋白降解循环中重要的组成蛋白，Axin调节链蛋白与AP的结合.在绝大多数结肠癌组织中发现了缺乏SAP重复序列的AP突变，突变的AP不能与Axin结合，导致了NT通路的异常活化7.APAXIN复合体可调节丝氨酸/苏氨酸激酶GSK3的活性，并且GSK3催化链

6、蛋白的作用还必须在AXIN结合位点的参与下进展8.不仅如此，AP还可以协助Axin引进链蛋白，并形成以Axin为根底的复合物3.1.2Axin与JNK信号转导通路1.2.1JNK信号转导通路JNKJunnh2TerinalKinases家族是一类丝氨酸/苏氨酸激酶，也被称为应激活化蛋白激酶StressAtieapKinases，SAPK，属于第三类APKitgenAtivatedPrTEinKinases家族.JNK蛋白可由3个基因编码:JNK1,JNK2,JNK3.其基因通过选择性剪切而产生10种JNK形式.通过选择性剪切，JNK改变了停泊位点与底物结合才能，决定了底物的特异性9.多种激刺信

7、号，如生长因子、细胞因子和环境刺激等直接或间接地激活EKK1.EKK1使EKK4发生丝/苏氨酸磷酸化而激活，活化的EKK4通过双磷酸化JNK的THR及TYR位点而激活JNK，使其磷酸化，JNK主要使JUN蛋白N末端磷酸化，并引起ATF1和EK等转录因子活化.近来研究说明，JNK与多种疾病发活力制有关，从而使JNK在临床上可作为一个潜在的分子治疗靶.1.2.2Axin与JNK信号转导通路Axin在人类胚胎肾293T细胞的过度表达能有力地激活JNK通路.在JNK通路中，Axin可通过ID位点与EKK1结合并互相作用，从而激活JNK，促使细胞发生调亡.其中EKK1黏合在GSK3或在酪氨酸激酶I的诱导

8、下通过改变构象到达高程度调节，从而与Axin黏合，发挥作用.进一步研究发现，Axin也有同EKK4的结合位点，该结合位点不同于EKK1的结合位点，所以缺乏EKK1黏连构造的Axin仍然可以激活JNK.在此途径下发现Axin可以激活小鼠胚胎细胞EKK1及一致出现的EKK2在其中发挥无效状态，而且EKK1与EKK4在其中分别扮演了不同的角色，参与不同的信号转导途径.同时，它们以竞争的状态去结合Axin，两者在黏连Axin的过程中会彼此排挤.除了EKK1和EKK4各自的黏连之外，它们同时也有一个额外的通用区域，即使用专用的X区域在它们的连接区域之外激活JNK通路.Axin在JNK通路有一个临界的区域

9、用于Axin调节JNK通路，它在EKK1和EKK4两个黏连区域之间，挪动EKK1或EKK4不会影响Axin激活JNK途径.然而，挪动任意一块环绕在aa642673附近的区域却完全破坏了Axin对JNK通路的影响10.1.3NT及JNK信号通路的关系在不同的信号通路中，其通路成分可以互相作用.如NT信号通路中的Dvl，KIaseinKinaseI和GSK3均可激活JNK通路，在JNK通路中Axin与EKK的黏连成分同样可以激活NT通路11.2Axin与其他转导通路Axin在TGFB信号转导通路中，可作为Sad3的接合器，通过TGFB受体促进该通路的活性12；在Insulin通路中，Axin与DA

10、P作用，分解糖原13.另外，在Eph/ephrin信号转导通路中Axin也有重要作用14.3Axin的多种生物学功能在NT信号转导通路中，链蛋白是一种原癌基因，Axin降解链蛋白，因此Axin可以作为一种肿瘤抑制物.它的异常表达与多种肿瘤有关，如髓母细胞瘤、卵巢内膜样腺瘤、肝细胞肝癌等.但目前还未完全清楚是Axin如何发挥作用的15.Axin在细胞骨架的排列中起重要作用.Dvl的有丝分裂纺锤体的形成与细胞骨架的重建有重要关系.Dvl和Axin均有DIX构造域，推测Axin也可以通过DIX构造域介导细胞骨架的重排16.正常情况下Axin只在神经元表达，星形胶质细胞不表达Axin,但在星形细胞瘤中

11、却检测到Axin的突变.有研究说明，Axin的异常表达可阻断胚胎癌细胞p19向神经元分化，所以Axin在神经组织的分化和间变中起到了重要作用.Axin在JNK信号转导通路中促进细胞凋亡.Axin的突变可以导致神经系统的缺失17，并与结肠直肠癌、乳腺癌等有关.另外Axin可以负性调节胚胎体轴发育18.4小结综上所述，Axin是起多种支架蛋白作用的多功能蛋白,它从糖的代谢、细胞增殖、器官发育到细胞凋亡等多方面发挥作用.近来，对其的研究已经开场集中于如何构建蛋白Axin介导AP3K以及继发JNK活性作用等方面，但仍需要大量的研究和讨论.【参考文献】1PerryLI,VasiekTJ,LeeJI，et

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