抗生素治疗失败的原因分析教材课件

1、抗生素治疗失败的原因分析抗生素治疗失败的原因分析治疗失败的定义治疗过程中死亡治疗72小时后仍有持续发热治疗48小时后仍有持续菌血症治疗失败的定义影响抗生素疗效的因素致病菌宿主药物诊断影响抗生素疗效的因素致病菌宿主药物诊断原因一误将非感染性疾病判断为感染性疾病原因一误将非感染性疾病判断为感染性疾病判断是否细菌感染发热白细胞增高反应蛋白增高分泌物的性状判断是否细菌感染抗生素治疗失败的原因诊断错误非感染性疾病(CAP)肺梗塞左心功能不全肺水肿间质性肺疾病嗜酸粒细胞性肺炎肺不张支气管肺癌抗生素治疗失败的原因诊断错误非感染性疾病(CAP)肺梗塞肿瘤淋巴瘤白血病 肝癌 肾上腺肿瘤消化道肿瘤肿瘤淋巴瘤风湿性

2、疾病巨细胞动脉炎 Stills 病 红斑狼疮 系统性血管炎 颞动脉炎肉芽肿病风湿性疾病巨细胞动脉炎 药物热Antibiotics Atropine Antihistamines Aspirin 药物热Antibiotics 原因二选用的抗生素未能覆盖致病菌原因二选用的抗生素未能覆盖致病菌抗生素治疗失败的原因药物未能覆盖致病菌二重或多重感染特殊病原体感染TB不典型致病菌 肺炎支原体 嗜肺军团菌 肺炎衣原体抗生素治疗失败的原因药物未能覆盖致病菌二重或多重感染抗生素治疗失败的原因药物未能覆盖致病菌病毒真菌原虫寄生虫抗生素治疗失败的原因药物未能覆盖致病菌减少抗生素治疗失败，需要在使用抗生素前知道感染部

3、位常见致病菌的分布及药物敏感的情况。减少抗生素治疗失败，需要在使用抗生素前知道感染部位常见致病菌上呼吸道感染常见致病菌病毒鼻病毒冠状病毒副流感病毒、流感病毒腺病毒病毒呼吸道合胞病毒和柯萨奇病毒上呼吸道感染常见致病菌病毒急性中耳炎的细菌分布急性中耳炎的细菌分布急性鼻窦炎常见病原菌急性鼻窦炎常见病原菌治疗上呼吸道感染，首选判断是否已有细菌感染，选择抗生素需覆盖肺炎链球菌、流感嗜血杆菌及卡他莫拉菌治疗上呼吸道感染，首选判断是否已有细菌感染，选择抗生素需覆盖支气管炎常见病原菌支气管炎常见病原菌CAP常见致病菌肺炎链球菌 20-60%流感嗜血杆菌 3-10%口腔厌氧菌 6-10%金葡菌 3-5%其它G-

4、杆菌 3-10%呼吸道病毒 2-15%嗜肺军团菌 2-8%肺炎衣原体 5-17%卡他莫拉菌 1-3%CAP常见致病菌肺炎链球菌 20-60%呼吸道病毒第二代头孢菌素抗菌谱广对肺炎链球菌及流感嗜血杆菌佳副作用少生物利用度高组织浓度中第二代头孢菌素新大环内酯组织浓度高服用方便付作用少不典型致病菌佳年轻患者可首选用于CAP对流感嗜血杆菌差肺炎链球菌耐药率高新大环内酯组织浓度高喹诺酮类抗菌谱广组织浓度高服用方便对肺炎链球菌差付副作用多小孩孕妇禁用影响药物因素多抗菌能力较弱喹诺酮类抗菌谱广药物选择不当是抗生素治疗失败的重要原因药物选择不当是抗生素治疗失败的重要原因呼吸机相关HAP患者死亡率的相关因素变量

5、 高危情况之种类 相关OR值 95%可信区间 P值潜在疾病UF/RF 8.84 3.62-22.22 0.0018急性呼吸衰竭是 11.94 4.75-30 0.0065恶化休克存在 2.83 1.41-6.78 0.016抗生素治疗不恰当 5.81 2.70-12.48 0.02ICU非心脏手术 3.36 1.70-6.71 0.06UF=最终结局为死亡的潜在疾病；RF=迅速引起死亡的潜在疾病；ARF急性呼吸衰竭Adapted from Torres A et al Am Rev Respir Dis 1990;142:523-528.一项前瞻性研究：呼吸机相关HAP患者死亡率的相关因素变量

6、 高危Independent Risk Factors for Hospital Mortality * Includes logistic regression model,where hospital mortality is the dependent outcome varible and the study population was the entire patient cohort (n = 2000).+ AOR = adjusted odds ratio. Independent Risk Factors for H不适当抗生素治疗增加ICU感染肺炎病死率P=0.03850

7、510152025适当治疗(n=284)不适当治疗(n=146)死亡率%16.224.7Adapted from Alvarez-Lerma F et al Intensive Care Med 1996;22:387-394.一项前瞻性单中心队列研究不适当抗生素治疗增加ICU感染肺炎病死率P=0.038505在免疫功能正常患者中进行的一项前瞻性研究：用广谱抗生素治疗重症CAP的疗效65.9%6.3%12.7%14.8%15.7%5.2%47.3%31.5%85%治愈68%020406080广谱抗生素*治疗 (n=47)其他*治疗 (n=19)初治的治愈率根据培养结果更改治疗方案后的治愈率 治

8、疗失败后更改治疗方案后的治愈率病死率*红霉素+妥布霉素或头孢孟多*大多数为-内酰胺类抗生素Adapted from Pachon J et al Am Rev Respir Dis 1990;142:369-373.在免疫功能正常患者中进行的一项前瞻性研究：用广谱抗生素治疗重社区获得性肺炎常不被覆盖的致病菌MRSA耐三代头孢的GNB真菌耐其他抗生素的GNB部分GPB军团菌社区获得性肺炎常不被覆盖的致病菌MRSA耐三代头孢的GNBClassification of Inadequate Antimicrobial Treatmen*Classification of Inadequate A医院

9、及ICU获得性肺炎不易被覆盖的致病菌耐三代头孢的GNB耐其他抗生素的GNBMRSA部分GPB医院及ICU获得性肺炎不易被覆盖的致病菌 OSSA=oxacillin-sensitive S aureus;GNS=coagulase-negative Staphylococci.+ Includes ceftriaxone and ceftazidime.+ Other antibiotics inluded:ampicillin-sulbactam(n=2),cefazolin (n=2),ampicillin(n=1)oxacillin(n=1),and pip/taz(n=1).Othera

10、ntibiotics:cefazolin(n=6),pipercillintaz(n=3),imipenem(n=2),mezlocillin(n=2),ciprofloxacin(n=2),cefepime (n=2),ampicillin(n=1),oxacillin(n=1),aminglycoside(n=1),trimethoprim-sulfamethoxazole(n=1) OSSA=oxacillin-sensitive S auICU感染肺炎的不能被抗生素初治方案覆盖的致病菌分离微生物名称总株数抗生素使用恰当抗生素使用不当抗生素不能 （株数） （株数） （覆盖菌株%）绿脓杆菌

11、174 110 64 36.8金黄色葡萄球菌102 72 30 29.4不动杆菌属 56 28 28 50.0克雷伯杆菌属 21 19 2 9.5肺炎链球菌 21 18 3 14.3流感嗜血杆菌 21 20 1 4.8大肠杆菌 16 12 4 25.0肠杆菌属 16 8 8 50.0奇异变形杆菌 15 11 4 26.7粘质沙雷氏菌 14 9 5 35.7Adapted from Alvarez-Lerma F et al Intersive Care Med. 1996;22:387-394.一项为期一年的前瞻性、多中心研究ICU感染肺炎的不能被抗生素初治方案覆盖的致病菌分离微生物名原因三细

12、菌对抗生素的耐药原因三细菌对抗生素的耐药多重耐药阳性球菌MRSA凝固酶阴性葡萄球菌（CNS） MRSE 甲氧西林耐药溶血性葡萄球菌青霉素耐药肺炎链球菌（PRSP）万古霉素耐药肠球菌（VRE）万古霉素中介金葡菌多重耐药阳性球菌MRSA多重耐药阳性球菌红霉素耐药-溶血性链球菌红霉素耐药化脓性链球菌耐大环内酯类-林可霉素类-链阳霉素B的化脓性链球菌（MLSB耐药）耐大环内酯类-林可霉素类-链阳霉素B的-溶血性链球菌多重耐药阳性球菌红霉素耐药-溶血性链球菌常见的耐药革兰阴性菌大肠杆菌和肺炎克雷伯菌-2001年，累计有150种以上的超广谱-内酰胺酶（ESBL） 绿脓杆菌-对抗生素高度多重内源性耐药机制-

13、死亡率最高肠杆菌-易发生AmpD基因突变，应用头孢菌素后，产生大量的Bush I型-内酰胺酶导致耐药常见的耐药革兰阴性菌大肠杆菌和肺炎克雷伯菌不充分初始治疗患者更改抗生素的原因MRSA=耐甲氧西林金黄色葡萄球菌Adapted from Kollef MH,Ward S Chest 1998;113(2):412-420.一项前瞻性单中心队列研究耐氨基糖甙类、环丙沙星和亚胺培南的革兰阴性杆菌1002468N=4423975耐3代头孢菌素的革兰阴性杆菌 需覆盖MRSA加用万古霉素需抗真菌/病毒治疗12141618202224患者例数不充分初始治疗患者更改抗生素的原因MRSA=耐甲氧西林金黄色第第

14、三三 代头孢菌素代头孢菌素过度使用后过度使用后的的选择作用选择作用G-G-G+G+产产 ESBLESBL 的的大肠杆菌，肺炎克雷大肠杆菌，肺炎克雷伯菌伯 等等高产高产 AMP CAMP C 酶酶的的肠杆菌属菌，枸橼肠杆菌属菌，枸橼酸菌，沙雷氏菌等酸菌，沙雷氏菌等MRSAMRSA，VREVRE，PRPPRSP对三代头孢菌素耐药耐药对第三代头孢菌素及对第三代头孢菌素及酶抑制剂复合制剂酶抑制剂复合制剂耐药耐药碳青霉烯类抗生素碳青霉烯类抗生素 碳青霉烯类抗生素，碳青霉烯类抗生素，第四代头孢菌素第四代头孢菌素 万古霉素万古霉素第第 三三 代头孢菌素代头孢菌素过度使用后过度使用后的的ESBLs的发现和流行

15、1982年英国发现一株耐头孢他啶的产酸克雷伯菌，与TEM-1相比仅有一个氨基酸的差异1983年德国发现首例 ESLBs的臭鼻克雷伯菌(SHV-2)，与SHV-1相比，仅有一个氨基酸的差异1992年法、英、葡医院分离出的KP中有14% 16%产ESBL，而在EC中的比例仅为0.1%ESBLs的发现和流行1982年英国发现一株耐头孢他啶的产酸ESBLs的发现和流行19921996，美国一医院的EC和KP的检出率分别为 1%和4%；1996年另两家医院ESBL的检出率分别是35%和42%ESBL除南极洲外均有发现。欧洲以TEM-3为主，美国以TEM-10, 12, 16为主，而SHV-2, 5似乎世

16、界内流行1997年瑞士发现SHV亚型韩国报道存在产SHV-11, 2的细菌90年代以来，已成为全球性问题ESBLs的发现和流行19921996，美国一医院的EC和ESBLs的发现和流行 香港：90年：ECO(1.6%)KL-(2.8%)EN-(24.1%) 95年：ECO(2.6%)KL-(10.8%)EN-(22.7%) 广州：95年：ECO，KPN(5%，ICU，默沙东) 96年：ECO(18%)KPN(19%)EN-(16%)98年：ECO(40%)KPN(38%)EN-(38%) 2000年后？ ESBLs的发现和流行 香港： 北京：CTX-M-3，11上海：CTX-M-3广州：CTX

17、-M-3，11杭州：CTX-M-3， 9，13，14，15，22 中国ESBL的主要基因型 北京：CTX-M-3，11 中国ESBL的主要基因型ESBL 基本概念细菌一旦产生此类酶，临床上对所有青霉素类、头孢类和单酰胺类抗生素耐药，而对碳青霉烯类和头霉烯类较为敏感对酶抑制剂敏感ESBL 基本概念细菌一旦产生此类酶，临床上对所有青霉素类、ESBLs的基本概念主要由克雷伯菌和大肠埃希菌产生；为丝氨酸蛋白酶衍生物，水解内酰胺环体外试验：对三代头孢和氨曲南抑菌环缩小，但不一定在耐药范围加入克拉维酸可使抑菌环扩大临床对内酰胺类耐药，对碳青霉烯类和头霉烯类药物敏感由质粒介导，往往由普通的内酰胺酶基因 (T

18、EM-1、TEM-2、SHV-1)突变而来，能水解氧亚氨基-b-内酰胺抗生素，目前已有两百多种，多重耐药ESBLs的基本概念主要由克雷伯菌和大肠埃希菌产生；为丝氨酸ESBLs的靶抗生素头孢泊肟(cefpodoxime)(CPD)*安曲南 (aztreonam)(ATM)头孢他啶(ceftazidime)(CAZ)头孢噻肟(cefotaxime)(CTX)头孢曲松(ceftriaxone)(CRO)ESBLs的靶抗生素头孢泊肟(cefpodoxime)(CPESBLs的代表性菌株大肠埃希菌肺炎克雷伯菌粘质沙雷菌弗劳地枸橼酸菌阴沟肠杆菌铜绿假单胞菌等ESBLs的代表性菌株大肠埃希菌广谱酶(TEM-

19、1，TEM-2，SHV-1)主要灭活青霉素和窄谱头孢菌素(一、二代头孢)，三代头孢菌素对其稳定 ESBLs能分解三代头孢(头孢噻肟、头孢他啶、头孢哌酮、头孢曲松)以及单环酰胺类的氨曲南，但大多数产ESBLs菌株对复合三代头孢(如舒普深)敏感，几乎所有产ESBLs菌株对泰能敏感产ESBLs菌株的耐药特点广谱酶(TEM-1，TEM-2，SHV-1)主要灭活青霉素和 头孢他啶可以选择出产生ESBLs的菌株产生ESBL的病人53%曾经在前一个月使用过头孢他啶在ESBL爆发流行之前头孢他啶的用量是以前的六倍头孢他啶治疗中性粒细胞减少性发热的儿科肿瘤病房发生ESBL爆发流行 Ann Intern Med

20、1993选择产生ESBLs的危险因素 头孢他啶可以选择出产生ESBLs的菌株 ESBL基因型已经发现了150多种TEM 65SHV 38OXA 15CTX-M 23其他型10 ESBL基因型已经发现了150多种TEM 65产ESBL的大肠杆菌、克雷伯菌的敏感性*抗生素大肠杆菌 克雷伯菌属ESBL(+)ESBL(-)ESBL(+)ESBL(-)菌株数7117244106泰能100100100100美唑88929486西叮70838660他啶76959097吡肟89948897氨曲南9932190噻肟191089曲松293093*数据来源于协和医院ddst method产ESBL的大肠杆菌、克雷伯

21、菌的敏感性*抗生素大肠杆菌产ESBL大肠、克雷伯的敏感性*（%）抗生素Eco. KpnESBL(+)ESBL(-)ESBL(+)ESBL(-)菌株数7117244106 阿米85948299舒普深19944295派拉035063特治星56897991特美叮7632083环丙20447586*数据来源于协和医院产ESBL大肠、克雷伯的敏感性*（%）抗生素Eco. AmpC酶水解以下抗生素：青霉素类 耐药头霉素类 耐药1,2,3代头孢菌素类 耐药 单环类 耐药加酶抑制剂复合药（克拉维酸，舒巴坦，他唑巴坦） 耐药 可分为诱导型，结构型和质粒型。 什么是AmpC酶？AmpC酶水解以下抗生素： 什么是A

22、mpC酶？ 诱导型AmpC酶亚胺培南或头孢西丁头孢他啶 诱导型AmpC酶亚胺培南头孢他啶5种抗生素对 60株 耐头孢他啶的肠杆菌属和枸橼酸杆菌属的活性S%5种抗生素对 60株 耐头孢他啶的肠杆菌属和枸橼酸杆菌属的6种抗微生物药对109株肠杆菌属的活性药名 敏感 耐药 MIC50 MIC90 亚胺培南 100 0 0.32 4头孢吡肟 89 6 0.38 12头孢哌酮/舒巴坦 69 16 2 96头孢他啶 64 28 2 512 头孢曲松 55 35 2 512 哌拉西林 51 46 16 512 Yingchun Xu,Minjun Chen etal.Diagn Microbiol Infe

23、ct Dis 1999;35:135-142 6种抗微生物药对109株肠杆菌属的活性药名 敏14株阴沟肠杆菌耐药株对10种抗生素的MIC（g/ml）菌株哌拉哌唑噻肟曲松他啶曲南吡肟亚培庆大 1641632128128320.250.50.5 251264 25625612812840.1250.5 512864 128128128644232 66432 6464128640.50.1250.5 851264 2565122566440.1250.5 13512642562562566440.1250.5 1425632 1282561286420.1250.5 1825664 1281281

24、286440.250.25 1912816 64256128320.50.254 2012832 2562561283220.1251 23512128 1282562566440.2532 24 12816 128 256 128640.50.250.25 2525664 1282561286420.250.25 27512128 25651225612840.250.25 ESBL AmpC吴伟元，陈民钧等。中国临床药理学杂志，2001,70:104-10914株阴沟肠杆菌耐药株对10种抗生素的MIC（g/ml） 90的基因与阴沟肠杆菌的AmpC同源肺炎克雷伯菌质粒介导的MIR1酶传播水解

25、：头孢西丁头孢他啶头孢噻肟头孢曲松1988年美国Papanicolaou质粒型AmpC酶 90的基因与肺炎克雷伯菌质粒介导的MIR1酶传抗生素治疗失败的原因分析教材课件如何推测大肠杆菌和肺炎克雷伯菌产生质粒 AmpC 酶 ？头孢西丁或头孢美唑R三代头孢菌素R/I/S加酶抑制剂类R/I/S头孢吡肟S碳青霉烯类S如何推测大肠杆菌和肺炎克雷伯菌头孢西丁或头孢美唑RESBL与AmpC 的差别 ESBL 高产AmpC 质粒AmpC SSBL 酶膜蛋白 碳青霉烯类SS S S R头孢吡肟S/I/RS S S/I/R R酶抑制复合药sR r R R三代头孢菌素R/I/s R R/I/s R R头霉菌素SR

26、R R R主要 细菌：肺克阴沟 肺克 大肠 嗜麦芽大肠枸橼酸 大肠 肺克 鲍曼 沙雷 沙门菌 绿脓绿脓 ESBL与AmpC 的差别 肠杆菌属 沙雷菌属 枸橼酸菌属等的治疗建议产诱导型AmpC酶： 头孢吡肟, 头孢哌酮-舒巴坦，哌拉-他唑巴坦, 头孢他啶, 碳青酶烯类,氟喹诺酮类产结构型AmpC酶：头孢吡肟，碳青酶烯类，氟喹诺酮类产ESBL：碳青霉烯类，哌酮-舒巴坦,哌拉-他唑巴坦,头孢吡肟（CTX-M），氟喹诺酮产SSBL：碳青酶烯类，头孢吡肟，氟喹诺酮类 或联合阿米卡星 产诱导型AmpC酶：抗生素治疗失败的原因影响抗生素吸收的因素肠道运功能影响吸收蠕动过快腹泻 呕吐肠系膜动脉血流量减少动脉血

27、压下降药物颗大小抗生素治疗失败的原因影响抗生素吸收的因素肠道运功能影响吸收抗生素治疗失败的原因影响抗生素吸收的因素理化因素与食物相互作用与其他药物相互作用如喹酮诺类二价阳离子铝、镁肌注肌肉血供血压下降抗生素治疗失败的原因影响抗生素吸收的因素理化因素施复捷口服吸收率高且不受食物影响口服吸收率(%)施复捷头孢克洛头孢呋辛酯食物对口服吸收率的影响*资料来源：实用抗菌药物学1998，第二版；头孢丙烯药物说明书； 头孢克洛药物说明书；头孢呋辛酯药物说明书。施复捷口服吸收率高且不受食物影响口服吸收率(%)施复捷头孢克施复捷血峰浓度不受食物影响食物对药物血峰浓度的影响（口服500mg）血峰浓度 mg/L施复

28、捷头孢克洛头孢呋辛酯*资料来源：实用抗菌药物学1998，第二版；头孢丙烯药物说明书； 头孢克洛药物说明书；头孢呋辛酯药物说明书。施复捷血峰浓度不受食物影响食物对药物血峰浓度的影响（口服50施复捷的药代动力学特点口服吸收率高达95，胃肠道副反应发生率低。在二代口服头孢菌素中，唯有施复捷的吸收率和血峰浓度不受食物影响。血浆半衰期1.3小时，组织穿透性佳；组织半衰期4.5小时，确保更长的体内有效药物浓度持续时间。 尿中药物浓度(口服500mg)可达到1000mg/L（头孢克洛为900mg/L），远超过常见致病菌MIC值。施复捷的药代动力学特点口服吸收率高达95，胃肠道副反应发生抗生素治疗失败的原因

29、抗生素的剂量不足时间依赖性抗生素不注意药物的半衰期给药间隔不正确浓度依赖性抗生素低剂量多次给药抗生素治疗失败的原因 抗生素的剂量不足时间依赖性抗生素TMIC 模式图时间（H）抗菌MICTMIC血药浓度（mg/L）TMIC给药间隔(h)x 100% = ?药物浓度时间曲线TMIC(h)TMIC大于给药间隔的40%，则可达到大于85%的临床疗效TMIC 模式图时间（H）抗菌MICTMIC血药浓度（m二代口服头孢菌素常用剂量给药后对肺炎链球菌的PK/PD* Current Infectious Disease Reports 2001, 3: 29248402640.25500mg bid头孢呋辛酯

30、268452820.25500mg bid头孢丙烯064016521.00500mg tid头孢克洛TMIC%MIC90TMIC%MIC90TMIC%MIC90PRSPPISPPSSP给药方案抗生素二代口服头孢菌素常用剂量给药后对肺炎链球菌的PK/PD* 抗生素治疗失败的原因 抗生素的剂量不足时间依赖性抗生素不注意药物的半衰期给药间隔不正确浓度依赖性抗生素低剂量多次给药抗生素治疗失败的原因 抗生素的剂量不足时间依赖性抗生素抗生素治疗失败的原因 出现并发症脓胸迁徙性病灶脓疡脓肿形成肺炎旁渗出抗生素治疗失败的原因 出现并发症脓胸抗生素治疗失败的原因 药物热用药后7-10天出现停药后2-3天体温可正

31、常多伴皮疹(固定性红斑、麻疹样或猩红热样皮疹、多形性红斑、脱脂性皮炎等)可伴过敏症状(如关节肿痛、淋巴结肿大、血管神经性水肿等)几乎所有的药物都可引起药物热抗生素治疗失败的原因 药物热用药后7-10天出现抗生素治疗失败的原因 宿主因素年龄基础疾病免疫功能低下抗生素治疗失败的原因 宿主因素年龄呼吸机相关HAP患者死亡率的相关因素变量 高危情况之种类 相关OR值 95%可信区间 P值潜在疾病UF/RF 8.84 3.62-22.22 0.0018急性呼吸衰竭是 11.94 4.75-30 0.0065恶化休克存在 2.83 1.41-6.78 0.016抗生素治疗不恰当 5.81 2.70-12.48 0.02ICU非心脏手术 3.36 1.70-6.71 0.06UF=最终结局