培美曲塞二钠的合成工艺

1、培美曲塞二钠的合成作者：佚名科研信息来源：文献资料点击数：區392更新时间：2007-3-9关键词:培美曲塞，抗肿瘤药，非小细胞性肺癌健康网讯：培美曲塞二钠（pemetrexed disodium,l）北学名为 N-4-2-（2-氨基-4, 7-二氢 4-4- 氧-1H-吡咯2, 3- d嘧啶-5-基）乙基苯甲酰-L-谷氨酸二钠盐，是一种新型多靶位叶酸 阻滞剂，能够阻断癌细胞分裂和增生过程中所需要的多种酶，包括胸苷合成酶TS）、二氢 叶酸还原酶（DHFR）和甘氨酸核糖核苷甲酞基转移酶（GARFT）等，由美国Eli Lilly公司 开发，于2004年在美国首次上市，用于治疗恶性胸膜间皮瘤及非小细

2、胞性肺癌。有关1的合成国内未见文献报道，国外相关文献报道比较多，其主要区别在于关键中间 体4- 2-（2-氨基-4, 7-二氢4-氧-1H-毗咯并2, 3-d嘧啶-5-基）乙基苯甲酸的合成方 法不同。本研究主要参考了文献，对以对溴苯甲酸为起始原料合成1的工艺路线进行了改进。 合成的反应式见图1。由2制备4采用“一锅反应”的方法简化了操作，并将3到4制备过 程中所用的3A醇与水的混合溶剂改为水；由4制备5时，一方面通过采用“一锅反应”的 方法简化了操作，另一方面将反应所用的溶剂由二氯甲烷/水改为乙腈，使两相反应变成均 相反应。结果，该步反应的收率比文献的方法提高了 10%。在由6制备7的过程中，

3、采用丙 酮-乙醇混合溶剂精制粗产物可以直接得到足够纯度的目标产物，避免了采用柱层析纯化或 制成7的对甲苯磺酸盐（该物质在空气中不稳定）。此外，还将监测反应的HPLC法改为简 便易行的薄层层析法。实验部分熔点用YRT-3熔点仪测定，温度计经校正。红外光谱用Nicolet 330FT-IR红外光谱仪， KBr压片法。核磁共振氢谱用Bruker AV-500型核磁共振仪。对溴苯甲酸，二水乙酸锂，氯化锉，3-丁烯-1-醇，乙酸钯，三甲基氯硅烷，2, 4-二氨 基-6-羟基嘧啶，N-甲基吗啉，氯二甲氧基三嗪，L-谷氨酸二乙酯等。4-溴苯甲酸甲酯(2)的制备在1L三颈瓶中加入对溴苯甲酸(200 g, 1.

4、0 mol)、甲醇(400 mL,9.9 mol)，搅拌 下缓慢滴入浓硫酸(12 mL,0.22 mol)，加热，回流反应7h后冷却至室温，放置过夜。浓 缩反应混合液并将残留物倾入500 mL冰水中，析出大量白色固体，抽滤，用适量冰水洗涤 滤饼，尽量抽去水分。将滤饼放入5%的碳酸钠水溶液中泡洗，抽滤并用水洗涤滤饼至中性。 将滤饼干燥后用乙醇重结晶，得到白色针状结晶物208.5 g (2)，熔点：78.279.2C (文 献：7781C)，收率 97.4%。1-羟基4- (4-甲氧羰苯基)丁磺酸钠(4)在500 mL三颈瓶中加入二甲基甲酰胺(500 mL)，二水乙酸锂(15.7 g, 153.5

5、 mmol)、 氯化铿(17.7 g, 418.5 mmol)和化合物2 (30.0 g, 139. 5 mmol)，待固体全部溶解后， 通氮气使所得溶液脱气1h,加入3-丁烯-1-醇(12.-1 g, 167.-4 mmol)、乙酸钯(0.8 g,3.5 mmol)、四丁基氯化铵(20.6 g, 65.7 mmol)，于65C搅拌反应约10h，薄层(氯仿-甲醇=15:1)跟踪至原料点消失，指示反应已完成。待反应液冷至室温，加入水350 mL、 乙酸乙酯350 mL，分出有机相，水相用乙酸乙醋萃取(180mLX3)，合并有机相并用350 mL氯化钠溶液洗涤。过滤除去把，得4- (4-甲氧拨基苯

6、基)丁醛的乙酸乙酯溶液，加水150 mL，搅拌下，滴加40%亚硫酸氢钠的水溶液30 mL，滴完后继续搅拌反应约8h。将水层 分出，减压浓缩至原体积的四分之一，加入200 mL无水乙醇，析出大量固体，冷却至10C 减压过滤，用乙醇洗涤滤饼后在40C真空干燥，得到白色固体25 g (4)。以原料2为基 准计算，收率为 57%。iH-NMR (DMSO-d ) & : 1.49 (m，1H)，1.62 (m，1H)，1.76 (m，61H)，2.63(m，2H)，3.83 (s，1H)，3.87(m，1H)7.33(d，J=8.2Hz，2H)，7.8(d，J=8:2 Hz， 2H)。IR (KBr)

7、 v (cm-i)： 3 237，2 962，2 930， 2889，1726。4-2- (2-氮基-4, 7-二氢-4-氧-1H-吡咯并2, 3-d嘧啶-5-基)乙基苯甲酸甲 酯在250 mL反应瓶中加入乙腈70 mL,化合物4 (15.5 g, 50 mmol)，三甲基氯硅烷(1mL, 140 mmol)，通氮5 min后，在氮气保护下进行，升温至60C并在此温度下反应1h， 将温度冷却至5C,加入溴(2.5 mL,48.5 mmol)。撤去冷浴，在室温下搅拌反应2h，加入1 %的亚硫酸氯钠70 mL，搅拌1h,除去多余的溴。加入二氯甲烷70 mL，水35 mL，分出有 机相，水相用25

8、mL二氯甲烷提取1次，合并有机相，减压蒸除溶剂，加入2, 4-二氨基-6 -羟基嘧啶(6.3 g, 50 mmol),乙腈 75 mL,水 75 mL，乙酸钠(8. 4 g, 100 mmol)，通氮 5min后，于40C搅拌反应约3 h,薄层(甲醇-氯仿= 1:8)跟踪至原料点消失，指示反应已 完成。冷藏过夜，过滤，用乙腈-水(1:1)洗涤滤饼，干燥得浅黄色固体9 g (5)。以原 料 4 为基准计算，收率为 55% (文献：45%)0 1H-NMR (DMSO-d ) & : 2.83 (m, 2H), 2.966 (m, 2H), 6.29 (t, J=2.0 Hz, 2H), 7.31

9、 (d, J=8.2 Hz, 2H), 10.14s, 1H), 10.61 (s, 1H)o IR (KBr) v (cm-1)： 3 479, 3366, 3012, 2955, 1 716, 1655, 1541。4-2-(2-氨基-4,7-二氢-4-氧-1H-吡咯并2,3-d嘧啶-5-基)乙基苯甲酸(6)在 250 mL 反应瓶中，加入化合物 5 (31.7 g, 101.5 mmol)、300 mL 1 mol L-i 氢氧 化钠水溶液、50 mL甲醇，室温下搅拌反应20 h,然后将50 mL四氢咲喃加入反应液中，以 300 mL 1 mol L-1盐酸中和反应液，过滤，水洗滤饼，于

10、50C下真空干燥，得28.1 g目 标物(6)，收率：93%。1H-NMR (DMSO-d )6 :2.85 (m, 2H), 2.99 (m, 2H), 6.31 (t,6J=2.0 Hz, 2H), 7.31 (d, J=8.2 Hz, 2H), 10.15 (s, 1H),10.61 (s, 1H)。N-4-2- (2-氨基-4, 7-二氢.4-氧-1H-毗咯并2, 3- d卩密噪-5-基)乙基苯甲酰 基-L -谷氨酸二乙酯(7)在250 mL反应瓶中，加入化合物6 (19.3 g, 65 mmol), 135 mL二甲基甲酰胺，搅拌15 min通氮下加入N-甲基吗琳(19.4 g, 1

11、89.5 mmol),冷却至5C, 一次加入氯二甲氧基 三嗪(14.6 g, 82.2 mmol)，在此温度下继续搅拌40 min，加入L-谷氨酸二乙酯(19.9 g,82.2 mmol)，撤去冷浴，在室温下反应约3.5 h后，将反应液倾入水(360 mL)和二氯 甲烷(360 mL)的混和液中，搅拌15 min，分出有机相，减压蒸除溶剂，加入250 mL体积 比为1:1的丙酮-乙醇混合液、适量活性炭，加热回流1h,趁热过滤，将母液冷却后析出 固体，抽滤并用冷乙醇洗涤滤饼2次。滤饼在50C下真空干燥，得到产物30.6 g (6), 收率 67%O1H-NMR (DMSO-d ) 6 : 2.0

12、1(m,2H), 2.42(t,J=7.4Hz,2H),2.96(m,62H) 3.32 (s, 3H), 3.36 (s, 3H), 4.43 (m, IH), 5, 98 (s, 3H), 7.28 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.77 (d, J=8.2 Hz, 2H), &60 (d, J=7.5 Hz, 2H), 10.13 (s, 1H),10.59 (s, 1H)o6培美曲塞二钠(1)的合成在1 000 mL锥形瓶中加入化合物7 (10 g),1 molL-1氢氧化钠水溶液(60 mL),搅拌至固体溶解，用稀盐酸调节混合物的pH至7.58.5后，加热至70C并加入500 mL 3 A醇。反应液冷至室温后有固体析出，减压过滤，分别用无水乙醇和丙酮重结晶滤饼1次， 得到 6g 产品(1)，收率 73%o 1H- NMR (DMSO-d ) 6 : 2.05 (m, 2H), 2.81 (s, 2H),64.36 (m, 1H), 6.43 (s, 2H), 7.20 (d, J=7.8 Hz, 2H), 7.67 (d, J=7.8 Hz, 2H)。 IR